肺癌LUNGCANCER彭小波

2012-12-3第一頁，共七十八頁。流行病學(liúxínɡbìnɡxué)肺癌發病率男性腫瘤(zhǒngliú)占第一位，女性為第二位，肺癌死亡率男女均占癌癥死亡首位。發病率和死亡率都有明顯增高趨勢2005年7月第十一屆世界肺癌大會報道：肺癌發病率占世界所有癌癥的12%,肺癌死亡約占所有癌癥死亡的1/3。第二頁，共七十八頁。*Incidenceper100,000population.Male 54.8Female 8.1Male 75.9Female 10.3Male 39.3Female 11.2Male 47.6Female 16.1Male 41.7Female 17.4Male 12.9Female 2.6Male 29.1Female 7.7Male 69.6Female 32.9Male 19.3Female 7.9Male 55.1Female 7.6EasternEuropeJapanAustraliaNewZealandChinaNorthernAfricaSouthernAfricaCentralAmericaWesternEuropeNorthAmericaTemperateSouthAmericaLUNGCANCER

Worldwideincidence*男性(nánxìng)>女性男:女3～5:1第三頁，共七十八頁。7%12%21%13%10%8%10%

20%14%EasternEuropeJapanAustraliaNewZealandChinaMiddleEast/

NorthernAfricaSub-SaharanAfricaLatinAmerica/

CaribbeanNorthwesternEuropeNorthAmericaLUNGCANCER

5-yearsurvivalrates第四頁，共七十八頁。第五頁，共七十八頁。2005EstimatedUSCancerDeaths*ONS=Othernervoussystem.Source:AmericanCancerSociety,2005.Men

295,280Women

275,000

27% Lungandbronchus 15% Breast 10% Colonandrectum 6% Ovary6% Pancreas 4% Leukemia3% Non-Hodgkin

lymphoma 3% Uterinecorpus2% Multiplemyeloma2% Brain/ONS22%AllothersitesLungandbronchus 31%Prostate 10%Colonandrectum 10%Pancreas 5%Leukemia 4%Esophagus 4%Liverandintrahepatic 3%

bileductNon-HodgkinLymphoma3%Urinarybladder 3%Kidney 3%Allothersites24%第六頁，共七十八頁。病因(bìngyīn)第七頁，共七十八頁。1、吸煙(xīyān)★吸煙是導致肺癌的首要危險因素

第八頁，共七十八頁。20世紀(shìjì)50-60年代第九頁，共七十八頁?！镂鼰熣弑炔晃鼰熣叻伟┑陌l病率高10-13倍★吸煙過程中可產生3500種不同的化學物質，其中至少有43種是致癌物質,苯并芘為主要的致癌物質★吸煙與肺癌危險度的關系與煙草的種類(zhǒnglèi)、開始吸煙的年齡、吸煙的年限、吸煙量有關

第十頁，共七十八頁?！锉粍游鼰熣叻伟┑奈ｋU性增加50%WHO定義：被動吸煙是指不吸煙者，一周中有一天以上吸入吸煙者呼出的煙霧長于(chángyú)15分鐘/天

1996年全國吸煙情況調查顯示：被動吸煙率為53.5%，其中2/3每天暴露第十一頁，共七十八頁。

每吸一支(yīzhī)香煙使吸煙者壽命縮短7分鐘第十二頁，共七十八頁。第十三頁，共七十八頁。物理化學(wùlǐhuàxué)致癌因素工業部門和礦區工人肺癌發病率高長期接觸：砷、鉻、石棉(shímián)、煤煙、煤焦油放射性物質可以誘發肺癌第十四頁，共七十八頁?？諝馕廴境鞘芯用褫^農村居民發病率高2倍與工業廢氣和煙塵(yānchén)中致癌物質污染大氣有關第十五頁，共七十八頁。其他(qítā)人體內在因素如：免疫狀態遺傳因素肺部慢性炎癥（美國癌癥學會將結核列為肺癌發病因素之一）基因異常(yìcháng)表達

第十六頁，共七十八頁。

病理(bìnglǐ)和分類

第十七頁，共七十八頁。按解剖學部位(bùwèi)分類中央(zhōngyāng)型周圍型第十八頁，共七十八頁。中央型肺癌周圍型肺癌段支氣管以上段支氣管以下肺門附近大部分在肺邊緣部分占3/4占1/4鱗癌和小細胞癌多見以腺癌多見痰陽性率高痰陽性率較低癥狀早癥狀晚，易侵犯胸膜第十九頁，共七十八頁。按組織(zǔzhī)病理學分類鱗狀細胞(xìbāo)癌Squamouscarcinoma小細胞癌Smallcellcarcinoma腺癌Adenocarcinoma大細胞癌Largecellcarcinoma其他：鱗腺癌、類癌、唾液腺腫瘤、未分類癌第二十頁，共七十八頁。

（一）鱗狀細胞癌多見于老年人（50±），男性居多,與吸煙有關系密切常見于中央型生長速度(sùdù)較緩慢，病程較長對放療化療較敏感淋巴結轉移早，血行轉移晚，手術切除率及5年生存率高第二十一頁，共七十八頁。

（二）小細胞未分化癌年齡(niánlíng)較輕，40左右，男性多于女性與吸煙有關大多為中央型惡性程度高，生長快，較早出現淋巴、血行廣泛轉移對放化療敏感預后最差第二十二頁，共七十八頁。

（三）腺癌年齡較輕，女性多見多為周圍型與吸煙(xīyān)關系不大早期一般無癥狀，多為X線發現（球型病變）生長較緩慢，可早期發生血行轉移，淋巴轉移晚放療、化療敏感性低第二十三頁，共七十八頁。（四）大細胞癌占肺癌5%是分化差的腫瘤，又稱大細胞未分化癌多為周圍型，手術切除率較高細胞大、胞漿豐富(fēngfù)，核仁明顯，核大呈泡狀包括大細胞神經內分泌癌、基底細胞樣癌、淋巴上皮樣癌、透明細胞癌治療反應及5年生存率與腺癌相近第二十四頁，共七十八頁。按臨床(línchuánɡ)治療分型小細胞肺癌（SCLC）非小細胞肺癌（NSCLC）：包括(bāokuò)鱗癌、腺癌、大細胞癌第二十五頁，共七十八頁。ＳＣＬＣＮＳＣＬＣ占２０－２５％占７５－８０％分化極差分化低～高轉移早轉移較晚手術切除率低手術切除率較高放化療敏感性高放化療敏感性低第二十六頁，共七十八頁。臨床表現第二十七頁，共七十八頁。(一)原發腫瘤(zhǒngliú)引起的癥狀咳嗽：癌腫及分泌物刺激氣管、支氣管粘膜痰血：診斷意義大于咳嗽，血痰來自腫瘤區，混有大量(dàliàng)瘤細胞，痰液檢出率高發熱：支氣管堵塞/壞死空洞引起繼發感染;癌性發熱氣短：阻塞性肺炎、肺不張消瘦第二十八頁，共七十八頁。副癌綜合癥：特指除腫瘤本身壓迫及浸潤和轉移所引起的癥狀以外的其他全身性表現，又叫伴癌綜合癥，可出現肺癌(fèiái)發現前后。發展一般與腫瘤的進程平行，即在腫瘤經手術、放療、化療后退縮或消滅時，副癌綜合征隨著好轉或消失；在腫瘤復發或轉移時出現(二)肺外表現(biǎoxiàn)(副癌綜合征)第二十九頁，共七十八頁。1、異位(yìwèi)內分泌綜合征腫瘤(zhǒngliú)細胞分泌一些具有生物活性的多肽或胺類激素，如促腎上腺皮質激素、甲狀旁素、降鈣素、抗利尿激素、5-羥色胺等，使肺癌病人表現出內分泌紊亂的臨床癥狀。第三十頁，共七十八頁。異位(yìwèi)內分泌綜合征異位ACTH綜合征:皮膚色素沉著、滿月(mǎnyuè)臉、水牛背(庫欣反應)異位PTH綜合征:多尿、煩渴、高鈣血癥、低磷血癥異位促性腺激素綜合征:男性乳房肥大異位ADH綜合征:稀釋性低鈉綜合癥、全身水腫、水中毒第三十一頁，共七十八頁。2、骨骼系統副癌綜合征杵狀指(趾)表現為手指或足趾末端增生、肥厚、呈杵狀膨大常常是肺癌早期的唯一癥狀合并肥大性肺性骨關節?。?/3）肥大性肺性骨關節病大關節受累常見，呈對稱性關節腫痛(zhǒnɡtònɡ)長骨X線檢查顯示有新骨形成及骨膜增厚核素顯像骨膜表面攝取最高第三十二頁，共七十八頁。3、神經(shénjīng)肌肉綜合癥---多見于SCLC重癥肌無力、小腦性運動失調、眼球震顫、精神改變可能(kěnéng)與腫瘤產生箭毒樣物質有關第三十三頁，共七十八頁。(三)壓迫周圍器官引起(yǐnqǐ)癥狀壓迫侵犯膈神經:同側膈肌麻痹（矛盾運動：吸氣時患側膈肌上升而健側下降

）壓迫侵犯喉返神經:聲帶麻痹--聲音嘶啞侵犯胸膜:胸腔(xiōngqiāng)積液（血性胸水）侵犯縱隔、壓迫食管:吞咽困難第三十四頁，共七十八頁。上腔靜脈綜合征：顏面水腫、潮紅、呼吸困難；頸部及胸壁靜脈回流受阻、淤血、水腫，進一步發展可導致缺氧、顱高壓Pancoast綜合征：腫瘤侵犯骨及通過(tōngguò)胸腔入口的神經叢而引起癥狀。第1、2肋骨被破壞可有局部疼痛；臂神經叢受累時，可有上肢感覺或運動障礙；交感神經鏈被累及，可引起Horner綜合征。（同側瞳孔縮小、上瞼下垂、眼球內陷、額部少汗）

第三十五頁，共七十八頁。(四)晚期(wǎnqī)癥狀腦轉移：持續性頭痛、視力模糊、惡心嘔吐骨轉移：劇烈(jùliè)骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫肝轉移腎上腺轉移

第三十六頁，共七十八頁。診斷(zhěnduàn)第三十七頁，共七十八頁。影像學檢查：胸片、CT、MRI、PET腫瘤標志物：CEA、CA199、NSE、SCC細胞學檢查：痰細胞學檢查/胸腔(xiōngqiāng)積液檢查纖維支氣管鏡檢查經皮肺穿刺活檢胸膜活檢淋巴結活檢第三十八頁，共七十八頁。分期(fēnqī)第三十九頁，共七十八頁。第四十頁，共七十八頁。第四十一頁，共七十八頁。第四十二頁，共七十八頁。第四十三頁，共七十八頁。第四十四頁，共七十八頁。第四十五頁，共七十八頁。第四十六頁，共七十八頁。第四十七頁，共七十八頁。第四十八頁，共七十八頁。小細胞肺癌(fèiái)分期美國退伍軍人(tuìwǔjūnrén)醫院肺癌研究小組制定的SCLC分期系統局限期：40%局限于一側胸腔（包括其引流的區域淋巴結，如同側肺門、縱隔或鎖骨上淋巴結）被納入一個放射治療野廣泛期：60%腫瘤超出單側胸腔或出現遠處轉移第四十九頁，共七十八頁。治療第五十頁，共七十八頁。治療(zhìliáo)原則ＮＳＣＬＣ：Ⅰ-Ⅱ期：以手術治療為主Ⅲa期：化療(huàliáo)＋手術＋放療Ⅲb期：化療＋放療Ⅳ期：姑息治療為主SCLC：以化療為主，輔助以手術和放療第五十一頁，共七十八頁。I、II期首選(shǒuxuǎn)肺癌根治性手術

術中病理切緣（+）：再次手術切除（首選）或放療高危IB期及II期患者術后需輔助化療根治性放療----心肺功能不能耐受和不愿意手術者

DT:6000-7000cGy/6-7周第五十二頁，共七十八頁。IB期高危因素(yīnsù)低分化癌（包括肺神經內分泌瘤）侵犯脈管楔形切除術腫瘤(zhǒngliú)>4cm臟層胸膜受累Nx第五十三頁，共七十八頁。IIIa期首選根治性手術+輔助化療術中病理(bìnglǐ)切緣（+）：同步化放療+輔助化療腫瘤較大或侵犯范圍較廣（如T3N2），估計手術難以切凈者，新輔助化療2-3周期第五十四頁，共七十八頁。IIIb期同步化放療+輔助(fǔzhù)化療第五十五頁，共七十八頁。術后輔助(fǔzhù)化療適應癥：高危IB、II、III期肺癌根治術后患者化療方案：鉑類聯合第三代細胞毒藥物順鉑+長春瑞濱吉西他濱多西他賽/紫衫醇培美曲塞（非鱗癌）（不能耐受(naishòu)順鉑的患者可用卡鉑替代）化療周期：4周期第五十六頁，共七十八頁。IV期

鱗癌→EGFR突變狀態(zhuàngtài)確定組織類型腺癌大細胞癌→EGFR突變狀態NSCLCNOS第五十七頁，共七十八頁。EGFR突變型一線治療首選(shǒuxuǎn)：EGFR-TKI藥物

吉非替尼厄洛替尼

第五十八頁，共七十八頁。IPASS研究背景(bèijǐng)

(IRESSA亞洲試驗)多中心、非比較的研究顯示，與其他患者群體相比，EGFR-TKI在亞洲人群、不吸煙(xīyān)/輕度吸煙(xīyān)、腺癌的患者中療效更好1-2

研究者假設在根據臨床條件選擇一個患者群體（亞裔、不吸煙/輕度吸煙、腺癌患者）中使用EGFR-TKI一線治療可能會帶來與卡鉑/紫杉醇治療一樣的療效，并且有生活質量和耐受性的獲益。1MitsudomiandYatabe2007;2Wuetal2007;

第五十九頁，共七十八頁。研究(yánjiū)設計吉非替尼(250mg/天)卡鉑

(AUC5或6)/紫杉醇

(200mg/m2)

3周#1:1隨機入組

*不吸煙：吸煙數目<100支;輕度的曽吸煙者：

戒煙15年且吸煙量10年包;#最多6個周期

吉非替尼治療(zhìliáo)進展后使用卡鉑/紫杉醇治療(zhìliáo)入組條件未經過化療年齡(niánlíng)≥18歲腺癌非吸煙或已戒煙的輕度吸煙

*生存預期

≥12周PS0-2可測量的IIIB/IV主要研究終點

無進展生存期

次要研究終點

客觀緩解率

總生存

生活質量

疾病相關癥狀

安全性與耐受性探索性研究

生物標記EGFR基因突變EGFR基因拷貝數目

EGFR蛋白表達研究終點第六十頁，共七十八頁。各治療組內不同突變狀態(zhuàngtài)患者的PFS吉非替尼,HR=0.19,

95%CI0.13,0.26,p<0.0001

事件(shìjiàn)數M+=97(73.5%)

事件數M-=88(96.7%)卡鉑/紫杉醇,HR=0.78,

95%CI0.57,1.06,p=0.1103

事件數M+=111(86.0%)

事件數M-=70(82.4%)04812162024隨機化時間(shíjiān)(月)0.00.20.40.60.81.0PFS概率吉非替尼EGFRM+(n=132)

吉非替尼EGFRM-(n=91)

卡鉑/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡鉑/紫杉醇EGFRM-(n=85)風險比<1顯示M+組較M-組進展風險更低

第六十一頁，共七十八頁。各治療組內不同突變狀態(zhuàngtài)患者客觀緩解率吉非替尼卡鉑/紫杉醇EGFRM+比值(bǐzhí)比(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-比值比(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013總緩解(huǎnjiě)率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)比值比>1顯示吉非替尼組較C/P組緩解率更高71.2%47.3%1.1%23.5%有突變無突變第六十二頁，共七十八頁。

中國的薈萃分析中肺鱗癌EGFR基因突變率為10%。日本研究中顯示有突變的鱗癌EGFR-TKI治療緩解率達到30%，疾病(jíbìng)控制率70%，中位PFS為3個月，這些數據支持鱗癌EGFR突變檢測1-2。

1.WuYL,ZhongWZ,etal,

Epidermal

growth

factor

receptor

mutationsandtheircorrelationwith

gefitinib

therapyinpatientswithnon-smallcelllungcancer:ameta-analysisbasedonupdatedindividualpatientdatafrom

six

medical

centers

inmainlandChina.JThoracOncol.2007May;2(5):430-9.2.TakehitoShukuya,etal.Efficacy

of

gefitinib

for

non-adenocarcinoma

non-small-celllung

cancer

patientsharboring

epidermalgrowthfactorreceptor

mutations:apooledanalysisofpublishedreports.CancerSci,2011May;102(5):1032-7.

第六十三頁，共七十八頁。EGFR野生型首選含鉑兩藥聯合方案第3個細胞毒藥物并沒有進一步延長生存期未接受過治療、PS評分0-1分加用：貝伐單抗(Avail)：排除(páichú)鱗癌、咯血史、PS>1、伴臨床顯著性心血管疾病或控制不佳的高血壓西妥昔單抗(Flex)：長春瑞濱+順鉑+西妥昔單抗（11.3個月vs10.1個月2B類）第六十四頁，共七十八頁。選擇順鉑或卡鉑都是可以接受的順鉑與卡鉑可分別聯合第三代化療藥物(多西他賽、吉西他濱、紫杉醇、培美曲賽和長春瑞濱)相比卡鉑，順鉑聯合第三代化療藥物的緩解率更高，能延長生存期卡鉑引起惡心、腎毒性(dúxìnɡ)和神經毒性(dúxìnɡ)的風險低于順鉑，但更容易發生血小板減少第六十五頁，共七十八頁。PS為2分或老年患者，單藥治療或含鉑的聯合治療都是合理的選擇全身(quánshēn)化療不適合PS為3、4分的患者第六十六頁，共七十八頁。一線治療(zhìliáo)持續的時間一線兩藥化療(huàliáo)直到4-6個周期后，將導致毒性累積，但沒有確切的療效優勢第六十七頁，共七十八頁。維持(wéichí)治療一線治療4-6周期，病情達到SD以上，使用一種(yīzhǒnɡ)藥物繼續治療繼續維持治療

換藥維持治療第六十八頁，共七十八頁。繼續(jìxù)維持◆在4-6周期含鉑兩藥化療聯合貝伐珠單抗治療之后可使用貝伐珠單抗繼續維持(wéichí)治療（1類Avail）◆在4-6周期順鉑+長春瑞濱聯合西妥昔單抗治療之后可使用西妥昔單抗繼續維持治療（1類Flex）◆非鱗癌患者，