炎癥性腸病常用免疫克制劑李瑾武漢大學中南醫(yī)院湖北省腸病醫(yī)學臨床研究中心新的IBD治療目的粘膜修復↓住院率↓手術率變化自然病程↑長期緩和率InpatientOutpatientTraditionalBottom-UpTherapyinIBDInductionEarlyLate5-ASAAgentsOralsteroidsInfliximabCyclosporineSurgeryIVsteroidsKornbluthA,SacharD.AmJGastroenterol.;99:1371.HanauerSB.AlimentPharmacolTher.;27(Suppl1):15.Top-DownTherapyinIBD:

InvertthePyramidEarlyLate5-ASAsOralsteroidsAZA/6-MPInfliximabDatacurrentlyavailableforCrohn’sdiseaseonlySevereModerateMildSurgeryCyclosporineSystemicCorticosteriodsOralSteroidsAminosalicylatesInfliximabInfliximabTopicalSteroidsAZA/6-MPTherapeuticPyramidforActiveUCAminosalicylatesAzaReversingtheTherapeuticPyramidSevereUlcerativecolitis有效的控制和維持良好的臨床過程減少并發(fā)癥減少藥物的副作用減少外科手術率Infliximab難治性直腸炎和遠段結(jié)腸炎靜脈應用類固醇激素，研究發(fā)現(xiàn)對于難治性直腸炎和遠段結(jié)腸炎，靜脈應用類固醇激素明顯快于且優(yōu)于口服藥物或局部藥物治療靜脈應用類固醇激素療效不佳時，可以嘗試應用CsA、tacrolimus或infliximabRefractorydistalcolitis口服激素6-8周治療后仍存在癥狀，病變部位局限在直腸或左半結(jié)腸者激素依賴型活動性UC1.首選硫唑嘌呤（2mg/kg/d）2.Infliximab和手術治療可考慮Steroid-dependentcolitis停用激素3個月內(nèi)復發(fā)者，或在維持疾病不復發(fā)的前提下，3個月內(nèi)激素用量不能減量至相稱于10mg/d強的松的水平激素(口服)抵御型UC1.應用免疫克制劑：硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤[EL1b,RGB]2.靜脈應用激素、infliximab[EL1b,RGB]或calcineurin克制劑[EL3,RGC]也可考慮使用3.手術治療也應列入考慮范圍Steroid-refractorycolitis強的松0.75mg/kg/d治療4周，疾病仍處在活動狀態(tài)，不能緩和者免疫克制劑抵御型UC1.手術治療：結(jié)腸切除術（更合適）2.Infliximab[EL1b,RGB]：沒有其禁忌癥時Immunomodulator-refractorycolitis合適劑量的免疫克制劑（硫唑嘌呤2–2.5mg/kg/d、6-巰基嘌呤0.75–1mg/kg/d）治療滿3個月，疾病仍處在活動狀態(tài)或復發(fā)者復發(fā)的治療-UC對于復發(fā)的患者，一般使用初次誘導緩和的治療方案[EL5,RGD]對于初期復發(fā)者（<3月），最佳開始應用硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤回盲部局限性活動性克羅恩病

結(jié)腸活動性克羅恩病輕度者選用5-ASA[EL1b,RGA]或全身應用皮質(zhì)激素[EL1a,RGA]中重度復發(fā)者，抗-TNF制劑和（或）免疫調(diào)整劑[EL1a,RGB]頻繁復發(fā)者，皮質(zhì)激素＋免疫調(diào)整劑的方案抗-TNF制劑或免疫調(diào)整劑治療前，部分病人可考慮手術治療[EL5,RGD]小腸廣泛性活動性克羅恩病全身應用皮質(zhì)激素加巰基嘌呤或MTX[EL5,RGD]中重度復發(fā)者，抗-TNF制劑和（或）AZA[EL5,RGD]合適的營養(yǎng)輔助支持治療[EL4,RGC]臨床體現(xiàn)提醒預后不佳者，盡早應用巰基嘌呤、MTX或抗-TNF制劑[EL5,RGD]疾病初期，可考慮手術治療食管、胃十二指腸性活動性克羅恩病PPI制劑[EL5,RGD]，必要時加用皮質(zhì)激素[EL4,RGC]、巰基嘌呤或MTX[EL4,RGC]重度或激素抵御者，抗-TNF制劑[EL4,RGD]伴梗阻癥狀者，可考慮內(nèi)鏡下擴張術或手術治療[EL4,RGC]術后復發(fā)-CD防止是關鍵[EL1,RGA]，術后2周開始，持續(xù)時間≧2年[EL1b,RGB]，所有患者術后應戒煙[EL1a,RGB]防止內(nèi)鏡下或臨床復發(fā)，巰基嘌呤優(yōu)于5-ASA和咪唑類抗生素[EL1,RGA]有初期復發(fā)危險原因者，應選用AZA或MP[EL3,RGC]回腸切除者，高劑量5-ASA治療有效[EL1b,RGB]回結(jié)腸切除者，咪唑類抗生素有效[EL1a,RGA]類克術后1月開始，高危患者（無禁忌癥）免疫克制劑應用的重要適應癥減輕或消除患者對糖皮質(zhì)激素的依賴糖皮質(zhì)激素依賴患者誘導及維持緩和氨基水楊酸和糖皮質(zhì)激素均無效或療效欠佳的患者氨基水楊酸維持緩和無效的患者合并瘺管的患者糖皮質(zhì)激素治療誘導緩和后復發(fā)的CD患者常用免疫克制劑老式6-巰嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)甲氨喋呤（Methotrexate,MTX）新型環(huán)孢素（cycloporine，CsA）他可莫司(Tacrolimus)嗎替麥考酚酯(Mycophenolatemofetil，MMF)硫代嘌呤6-巰嘌呤（6-MP）硫唑嘌呤(AZA)起效緩慢，多需2-3個月以上往往合用激素和生物制劑誘導T細胞凋亡，克制過強的T細胞免疫反應不良反應—較常見，高達28％過敏反應：最常見，常發(fā)生于治療初期（治療2-3周），體現(xiàn)為：發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛、惡心、腹瀉、肝炎等，發(fā)生率約為5%劑量有關毒性：如骨髓克制，常見，體現(xiàn)為外周血白細胞減少、貧血、血小板減少，其中白細胞減少多見。血小板下降可單獨或與白細胞下降同步發(fā)生。肝功能損害中部分屬于劑量有關性副作用，發(fā)生率低，體現(xiàn)為堿性磷酸酶升高，轉(zhuǎn)氨酶多輕度升高。亦有報道導致胰腺炎，但少見（低于5%）腫瘤：淋巴瘤的發(fā)生報道不一。某些大樣本的病例對照研究顯示應用6-MP和AZA治療的IBD患者其淋巴瘤風險并未增長。但一項大宗病例的前瞻性研究（近0例病例隨訪超過3年）顯示，接受6-MP和AZA治療的IBD患者，其淋巴瘤風險增長5倍，但其絕對風險實際上非常低（應用超過風險增長＜1%）。尚有報道增長非黑色素瘤皮膚癌的風險對妊娠的影響：能否在妊娠后繼續(xù)應用目前尚未統(tǒng)一。某些資料顯示6-MP和AZA不增長流產(chǎn)、胎兒發(fā)育異常及感染的幾率目前對于IBD的患者與否長期應用6-MP和AZA的觀點是：利不小于弊，應鼓勵應用，但應嚴密監(jiān)測防治對策6-TGN濃度檢測：低TPMT活性導致6-TGN濃度增高與白細胞減少癥的發(fā)生有關，因此在服藥期間，檢測細胞6-TGN濃度來指導IBD治療有一定的協(xié)助。但目前缺乏我國IBD患者的資料TPMT的檢測：TPMT是AZA及6-MP藥物代謝途徑中重要的代謝酶，競爭性克制6-TGNs的生成，并與AZA類藥物毒副作用及療效有著重要關系。鑒于國人中TPMT基因突變率低及低活性者很少，其檢測在國內(nèi)IBD患者中預測AZA副作用的應用也許有限外周血白細胞和血小板的檢測：外周血白細胞和血小板的變化不能反應治療效果，但可以及早發(fā)現(xiàn)骨髓克制。當白細胞計數(shù)下降<3x109/L時，應當停用此類藥物。提議開始服藥前8周內(nèi)每2-4周檢查一次，到達目的劑量或者患者可以耐受的劑量，外周血白細胞和血小板沒有異常變化后，每4-8周一次減少日曬，加強防曬：嘌呤類藥物也許增長非黑色素瘤皮膚癌的風險，提議正在接受嘌呤類藥物治療的IBD患者防止強日曬并加強防護甲氨蝶呤(MTX)二線免疫克制劑，用于對6-MP和AZA抵御或不耐受的IBD患者干擾核酸的合成與修復，導致細胞死亡導致T淋巴細胞被絲裂原激活后發(fā)生凋亡，克制淋巴細胞活化，克制細胞因子和類花生酸的合成，從而發(fā)揮體內(nèi)抗炎作用不良反應發(fā)生率達27%-49%，約10%-25%的患者因可預料的毒性而停藥初期有惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應，食欲減退常見，偶見假膜性或出血性腸炎等，可用5mg/d的葉酸防止，無效則停用。此外，尚有口腔炎、口腔潰瘍、咽喉炎等特異性過敏或超敏反應：包括皮疹和肺炎，應重視其導致的肺損害，據(jù)報道發(fā)生率約為3~11%，有時會導致死亡。其引起的肺炎特性為：咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱、低氧血癥、限制性通氣障礙、氣體互換困難及放射影像圖像顯示彌漫性間質(zhì)變化，停藥后可改善肝毒性：最值得擔憂，體現(xiàn)為黃疸，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶等增高，長期口服引起的組織學變化包括巨大囊腫脂肪變性，肝細胞壞死、脂肪肝，深入發(fā)展為纖維化甚至肝硬化骨髓克制：重要變現(xiàn)為白細胞減少和血小板減少，長期服用發(fā)生率較高。與硫唑嘌呤相比，骨髓克制的發(fā)生率相對較低對妊娠的影響：甲氨蝶呤可以導致閉經(jīng)和精子減少或缺乏并致畸，因此禁用于準備生育的女性和男性，3-6月以上才能懷孕。不提議母乳哺乳對腫瘤發(fā)生的影響：長期服用有潛在的導致繼發(fā)性腫瘤的危險防治對策給藥途徑：研究表明，低劑量口服甲氨蝶呤的生物運用度為50~90%，肌肉注射及皮下注射則顯示幾乎完全的生物運用度，因此考慮到給藥的以便性，皮下注射很好劑量調(diào)整：在頑固性IBD患者中比較每周服用甲氨蝶呤15mg或25mg，療程16周，未發(fā)現(xiàn)兩種劑量之間存在療效和毒性方面的明顯差異。一般開始治療時，患者每周一次皮下注射甲氨蝶呤15mg或25mg，一但有滿意的效果，劑量每周減為15mg外周血白細胞計數(shù)及肝功能檢查：與硫唑嘌呤相似，開始服藥時每周檢查一次，1個月后每月檢查一次肝活檢：并不推薦定期肝活檢，雖然患者已經(jīng)發(fā)生肝功能損害。每月肝功能檢查正常的患者，假如甲氨蝶呤使用到達1年，提議進行1次肝活檢服用甲氨蝶呤期間應戒酒環(huán)孢素特異性克制T淋巴細胞的活化僅用于激素無效的重癥UC的治療短期靜脈應用（7-14天）誘導緩和后即改為口服，最佳控制在6個月以內(nèi)或加用嘌呤類藥物或甲氨蝶呤維持緩和，以免發(fā)生嚴重毒副作用不良反應輕微不良反應：發(fā)生率31%~51%多毛癥和感覺異常（20%）高血壓（10%）震顫、胃腸道不適、頭痛、齒齦增生以及肝毒性亦可見頭疼、乏力、食欲減退、閉經(jīng)、皮疹等較嚴重的不良反應：發(fā)生率約0%-17%腎毒性（5-10%）：多輕微、可逆感染和神經(jīng)毒性小朋友或低膽固醇（＜3.0mmol/L）、低鎂（＜0.5mmol/L）患者可出現(xiàn)驚厥機會性感染（如曲霉菌感染）（3%-5%）他可莫司–不良反應最常見的不良反應為震顫，其發(fā)生率高于環(huán)孢素重要副作用是腎毒性，腎功能損害發(fā)生率為35%~42%肝毒性遠不不小于環(huán)孢素機會性感染率不不小于環(huán)孢素可引起糖尿病，甚至引起酮癥酸中毒，多發(fā)生在用藥后很快，合適減量也許不發(fā)生糖尿病，停藥后血糖迅速恢復正常致命性不良反應罕見，如機會性感染和惡性腫瘤防治對策監(jiān)測血藥濃度：靜脈用藥期間，需每天檢測血藥濃度，直抵到達一種穩(wěn)定的劑量，口服用藥期間，起初每周檢測2次血藥濃度，到達穩(wěn)定的劑量后，1-2周檢測一次。環(huán)孢素A可以產(chǎn)生臨床效應的藥物濃度是150-300ng/ml（高效液相法），他可莫司有效血藥濃度3-8ng/ml，需根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，維持血藥濃度<250ng/ml時較安全。目前尚缺乏我國患者合適劑量及血藥濃度的資料腎毒性的防治：嚴格注意用藥適應癥和禁忌癥，肝腎功能或腎組織病理檢查明顯小管間質(zhì)病變者慎用或禁用，嚴密監(jiān)測血壓、電解質(zhì)，出現(xiàn)高血壓者可選用硝苯地平或維拉帕米等藥物治療。中藥如冬蟲夏草對環(huán)孢素引起的急性腎毒性有保護作用其他：環(huán)孢素治療前應排除低膽固醇血癥，治療中必須每周測兩次血壓，每1-2周檢測一次血清肌酐、血鉀、血糖水平等嗎替麥考酚酯（MMF）廣泛應用于器官移植后對于難治性IBD（嘌呤類無效或不能耐受）有一定療效克制細胞毒性T細胞增殖以及B細胞抗體的合成，進而發(fā)揮免疫克制作用不良反應與硫唑嘌呤相比，最大的特點是極低的肝毒性、腎毒性和骨髓克制，亦無高血壓、糖尿病、胰腺炎及骨質(zhì)疏松等不良反應胃腸道反應：最常見，體現(xiàn)為：腹痛、腹瀉、便秘、惡心、嘔吐、消化不良，嚴重時甚至出現(xiàn)消化道出血，亦見結(jié)腸炎、肝臟酶異常，重要見于治療初期，絕大部分患者通過減少劑量，分次服藥后癥狀可消失。腹瀉是重要癥狀，少數(shù)報道可誘發(fā)潰瘍、出血，對于具有活動性出血的病人使用該藥應尤其謹慎血液系統(tǒng)的不良反應：除胃腸道不良反應外，血液系統(tǒng)不良反應也較常見，臨床重