冠心病合并糖尿病的

若干熱點問題冠心病合并糖尿病目錄一、我國糖尿病的流行和控制現狀二、糖尿病診斷的有關問題三、糖尿病與冠心病的關系四、糖尿病合并冠心病的臨床特點五、強化降糖對心血管病人是否適合？六、重視低血糖的心血管危害七、餐后高血糖及血糖波動對心血管的損害八、“優化降糖”、“綜合達標”的意義九、口服降糖藥物的作用機制及臨床分類十、如何科學選用口服降糖藥物十一、口服降糖藥物應用警示十二、胰島素的臨床分類十三、胰島素常用治療方案及評析冠心病合并糖尿病一、我國糖尿病的流行和控制現狀

我國糖尿病流行現狀

1980年，我國成人糖尿病患病率為0.67%，1996年為3.2%，根據最新的流行病學調查，我國20歲以上的成人糖尿病患病率為9.7%，其中，男性10.5%，女性是8.8%，總的糖尿病患病人口為9240萬。此外，“糖尿病前期”的患病率為15.5%，估計有1.48億人處于“糖尿病前期”（糖尿病后備軍）。目前，我國已成為全球糖尿病患病人數最多的國家，其次是印度和美國。在我國患病人群中，以2型糖尿病為主，2型糖尿病占90％以上，1型糖尿病約占5％，其它類型糖尿病僅占0.7％；城市妊娠糖尿病的患病率接近5%。糖尿病發病的年輕化趨勢越來越明顯明顯，兒童2型糖尿病迅速增加。冠心病合并糖尿病中國糖尿病快速流行且患者群巨大NationalDiabetesResearchGroup.ChinJIntMed20:678,1981PanXR,etal.Diabetes20:1664,1997;GuD,etal.Diabetologia46:1190,2003；WenyingYang,etal.NEnglJMed2010;362:1090-101.冠心病合并糖尿病我國糖尿病控制現狀只有1/3糖尿病患者被診斷被診斷的糖尿病患者只有1/3接受治療接受治療的只有1/3患者達標現狀：“三高三低”（患病率高、致殘率高、致死率高；診斷率低、治療率低、達標率低）冠心病合并糖尿病二、糖尿病診斷的有關問題糖尿病的診斷標準靜脈血漿葡萄糖水平mmol/L（mg/dL）1、具有“三多一少”糖尿病典型癥狀（包括多飲、多尿、多食和體重下降）加

空腹血糖（空腹狀態指至少8小時沒有進食熱量）≥7.0（126）

或75g葡萄糖負荷后2小時血糖≥11.1（200）

或隨機血糖（指不考慮上次用餐時間，一天中任意時間的血糖）≥11.1（200）2、無糖尿病癥狀者，需另日重復檢查明確診斷冠心病合并糖尿病糖代謝的分類糖代謝的分類WHO1999FBG2hPBG正常血糖（NGR）<6.1<7.8空腹血糖受損（IFG）*6.1-7.0<7.8糖耐量減低（IGT）*<6.17.8-11.1糖尿?。―M）≥7.0≥11.1血糖值為mmol/L,*為單純性IGT或IFGIGT和IFG是一種正常人向糖尿病轉化的中間過渡狀態，雖然病人目前還夠不上糖尿病，但是將來發生2型糖尿病的風險非常高冠心病合并糖尿病診斷注意事項：1、不能單憑自覺癥狀來診斷糖尿病；

2、尿糖不能作為糖尿病的診斷指標；

3、不能用血糖儀的檢測結果作為糖尿病的診斷依據；

4、必須排除應激情況。急性感染、創傷或其他應激情況下，患者可出現暫時性血糖增高，需在應激情況解除后重新復查血糖，最終確定有無糖尿病。

5、測餐后血糖對早期診斷糖尿病意義更大。冠心病合并糖尿病診斷糖尿病的新標準

新近，美國糖尿病學會（ADA）頒布了2010年糖尿病診斷與治療的臨床實踐指南，提出在原有診斷標準的基礎上，新增將“糖化血紅蛋白（HbA1C）”作為糖尿病的診斷依據，并規定：糖化血紅蛋白大于6.5%即可診斷為糖尿病。而將HbA1c處于5.7~6.4%之間者以及IFG和IGT個體統稱為“糖尿病風險增高人群”

（舊稱“糖尿病前期”）。慢性高血糖是糖尿病的主要特征，而HbA1c是反映“慢性”血糖水平的穩定指標，不受急性血糖波動影響，具有重復性好、精確度高、檢測便捷、受試者無須空腹等優點。在我國，由于HbA1c檢測技術尚未普及，測定儀器和測定方法尚不統一，因此，執行該標準的時機目前尚不成熟。冠心病合并糖尿病血糖控制目標及狀態分類良好一般差血糖（mmol/L）空腹4.4-6.1（3.9-7.2

）≤7.0＞7.0非空腹4.4-8.0（＜

10

）≤10.0＞10.0HbA1c(%)＜6.5（＜7）6.5-7.5＞7.5糖尿病的管理

血糖控制應重視血糖總體達標冠心病合并糖尿病三、糖尿病與冠心病的關系

糖尿病與冠心病的關系十分密切，用一句話說就是“不分你我，狼狽為奸”?！皻W洲心臟調查”和“中國心臟調查”顯示：超過2/3的心血管病人存在糖代謝異常。心腦血管疾病患者若同時伴有糖代謝異常,往往預后不良，患過心肌梗死的糖尿病患者未來再發心梗的危險超過40%。

80％的糖尿病患者最終死于心血管疾病，心肌梗死又是糖尿病患者最常見的死亡原因，占死亡原因的40%左右。冠心病合并糖尿病來自25個國家的110個研究中心（n=4961）BartnikM,etal.EuropHeartJ2004;25;1880-90歐洲心臟調查

超過2/3的冠心病患者合并高血糖71%2004年歐洲心臟學會組織了25個歐洲國家的110個糖尿病中心，對4961例冠心病患者進行糖代謝篩查，發現這些冠心病患者中70%存在糖代謝異常，這其中，只有約1/3是已知的糖尿病患者，另外2/3的糖代謝異常是通過OGTT發現的。.冠心病合并糖尿病中國心臟調查

約80％冠心病患者合并高血糖

已知的糖尿病新診斷的糖尿病(空腹血糖)正常血糖糖尿病前期新診斷的糖尿病

(OGTT)Da-YiHu.EuropeanHeartJournal(2006)27,2573–2579.77%中國7個城市52家醫院（n=3513）冠心病合并糖尿病歐洲/中國心臟調查

僅查FPG糖尿病的漏診率較高人群比例(%)正常血糖空腹血糖受損糖耐量低減2型糖尿病020406080100OGTTOGTT空腹血糖空腹血糖急診入院擇期入院漏診漏診OGTTOGTT空腹血糖空腹血糖急診入院擇期入院020406080100漏診漏診人群比例(%)歐洲心臟調查

漏診2/3中國心臟調查漏診80％

冠心病合并高血糖多以餐后高血糖為主；單純檢測空腹血糖，將使大約80%新糖尿病人和大約70%的糖尿病前期病人被漏診。.冠心病合并糖尿病高血糖－－被忽視的心血管危險因素心血管疾病危險因素家族因素肥胖

性別血脂異常高血壓年齡高血糖吸煙冠心病合并糖尿病隨著血糖的上升，心血管危險顯著增加01234正常血糖糖尿病前期2型糖尿病心血管病發生率冠心病

2-3倍

-

腦梗死

2-3倍

-周圍血管疾病

3-5倍

-空腹血糖增高，糖耐量低減代謝綜合征2/3糖尿病患者死于心血管疾病冠心病合并糖尿病2004ESC，UHSMunich已診斷糖尿病新診斷負荷后高血糖正常血糖NGRvsAGR P<0.05NGRvsDM P<0.001AGRvsDM P<0.008冠心病患者高血糖狀態持續時間越長，生存率越低冠心病合并糖尿病糖尿病視網膜病變成人失明的首要原因1,2糖尿病腎病終末期腎病的首要原因3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中率增加2－4倍5糖尿病神經病變非外傷性遠端截肢的首要原因7,880%的糖尿病患者死于心血管事件6

2型糖尿病慢性并發癥1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

6GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.冠心病合并糖尿病1999年，《新英格蘭醫學雜志》發表芬蘭East－West研究，提示在為期7年的隨訪時間里，確診為糖尿病患者的預后與有心肌梗死史的患者相當。

作為心血管?？漆t生，應重視并積極檢測和干預心血管病患者的早期糖代謝異常，對高血糖的早期干預應該提到與干預高血壓和高血脂同樣重要的地位。

糖尿病是冠心病的“等危癥”冠心病合并糖尿病中國專家共識對于提高高血糖診斷率的看法在所有的冠心病患者中凡未診斷為糖尿病者均應常規行OGTT檢測冠心病合并糖尿病哪些人群應當進行OGTT試驗？年齡超過45歲以上有妊娠糖尿病史的婦女有糖尿病家族史者合并肥胖或者超重者有分娩過體重超過8斤嬰兒歷史的婦女空腹血糖超過5.6mmol/L者高血壓、高血脂、痛風冠心病、中風等病史者冠心病合并糖尿病2007年ESC/EASD指南

——關于高血糖與心血管疾病關系的闡述

與非糖尿病人群相比，糖尿病患者的心血管危險男性增加2～3倍，女性增加3～5倍。Ⅰ級推薦

A級證據

與空腹血糖相比，餐后血糖對未來心血管病危險性的預測價值更大。

高血糖與心血管疾病之間的關系應視為一個整體Ⅰ級推薦

A級證據Ⅰ級推薦

A級證據冠心病合并糖尿病2007年ESC/EASD指南

——關于高血糖與心血管疾病關系的闡述

與非糖尿病人群相比，糖尿病患者的心血管危險男性增加2～3倍，女性增加3～5倍Ⅰ級推薦

A級證據

與空腹血糖相比，餐后血糖對未來心血管病危險性的預測更有價值，對空腹血糖正常者而言，餐后血糖升高還可預示未來心血管危險增加

高血糖與心血管疾病之間的關系應視為一個整體Ⅰ級推薦

A級證據Ⅰ級推薦

A級證據冠心病合并糖尿病

第64屆ADA大會Banting獎得主

Brownlee博士

如果糖尿病沒有血管并發癥，糖尿病將不再是一個重大的公共健康難題。冠心病合并糖尿病四、糖尿病合并冠心病的臨床特點

1）糖尿病合并冠心病時往往后者病情較重，死亡率較高，預后較差。這是因為糖尿病合并冠心病者常有多支冠狀動脈粥樣硬化，且狹窄程度也較重；

2）糖尿病合并心肌梗死，其梗死面積一般較大，易發生嚴重的心功能不全、心源性休克、嚴重心律失常及猝死；

3）許多糖尿病患者由于感覺神經末梢受損，痛閾升高，即使發生了嚴重的心肌缺血，疼痛也較輕微甚至沒有心絞痛癥狀，無痛性心肌梗塞的發生率較高，約為非糖尿病合并冠心病患者的2倍，容易漏診或誤診。冠心病合并糖尿病糖尿病合并冠心病有“四大怪”

第一怪：由臥到立，“壓差”驟變（容易發生“體位性低血壓”，由臥位到站立時血壓下降超過20/10毫米汞柱）

第二怪：靜息狀態，心率照快（靜息狀態心動過速或固定心律）

第三怪：發生心梗，卻無心痛

第四怪：年紀輕輕，也患“心病”（糖尿病人群心血管病的發病年齡要比非糖尿病人人群提前5~10年）冠心病合并糖尿病五、強化降糖治療對心血管病人是否適合？

1、什么是“糖尿病強化治療”“糖尿病強化治療”一般是指在密切監測血糖的前提下，采取每日多次胰島素皮下注射（MDI）或胰島素泵（CSII）治療，使糖尿病患者全天的血糖嚴格控制在基本正常的水平。從廣義地角度講，使用口服降糖藥物使血糖嚴格控制達標，也屬于“糖尿病強化治療”的一種。冠心病合并糖尿病2、“強化治療”有哪些益處？上世紀末國際上完成的幾項大型臨床研究，如DCCT（糖尿病并發癥試驗，研究對象是1型糖尿病）和UKPDS（英國糖尿病前瞻性研究，研究對象是2型糖尿?。┍砻?，“強化治療”能夠有效防止或延緩糖尿病的微血管并發癥（如糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病及神經病變）的發生與發展。新近的研究還證實，對初發的2型糖尿病患者實施早期胰島素強化治療（intensiveinsulintherapy,IIT），可以消除“糖毒性”，明顯改善和修復患者胰島B細胞的功能，部分患者甚至可以停用一切降糖藥物，僅靠飲食控制和運動治療便可將血糖控制在正常范圍，并維持數年之久。冠心病合并糖尿病3、“強化治療”的的局限性和潛在風險雖然“強化治療”可以顯著減少糖尿病人的微血管并發癥。然而到目前為止，對于“強化治療”能否減少糖尿病大血管并發癥（如心肌梗塞、腦卒中、下肢血管病變等）的發生率，尚缺乏足夠的證據，存在諸多爭議，目前尚未達成共識。而且，胰島素強化治療所帶來低血糖風險增加以及肥胖，對糖尿病人（尤其是老年患者）是極為不利的，因為一次人為的嚴重低血糖事件，足可以抵消其一生維持血糖正常所取得的益處。冠心病合并糖尿病4、“強化治療”并非人人皆宜“強化治療”的最終目的是為了減少糖尿病人的慢性血管并發癥。然而，本世紀初公布的ACCORD研究（控制糖尿病心血管風險研究）該研究顯示：強化降糖非但未能減少心血管事件（CVD）的發生，反而會增加糖尿病患者的病死率，這無疑給強化治療潑了一瓢冷水！然而，幾乎同時公布的ADVANCE研究（強化控糖與糖尿病血管轉歸研究），卻沒發現強化治療組的患者比對照組心血管死亡率增加。究竟孰是孰非，一時間莫衷一是。專家們隨后對這兩項結論迥異的研究分別進行了深入剖析，發現ACCORD研究入選的病例都是病程較長、病情較重的老年糖尿病患者，這些病人在入組前就是心血管高危病人或已經存在心血管并發癥，對這類病人實施強化治療，非但心血管獲益有限，相反，低血糖反而會增加這些老年高危病人的心血管病死亡率。ADVANCE研究入組的病例，多是些病程較短、心血管病危險因素較少、相對年輕的糖尿病患者，這類患者強化治療后心血管事件并沒增加。冠心病合并糖尿病

5、目前學術界對“強化治療”的態度既不全盤否定，也不盲目濫用，而是主張因人而異。

強化治療的適應癥：適用于早期的沒有明顯心血管并發癥的輕癥患者，通過嚴格控制血糖，一方面可以保護和修復患者胰島β細胞的功能，另一方面，能夠有效預防糖尿病慢性并發癥，尤其是微血管并發癥；

強化治療的禁忌癥：凡是已經存在心腦血管并發癥的患者、預期壽命不長的終末期危重病人、高齡患者以及有嚴重低血糖風險者，均不宜采取強化降糖治療。冠心病合并糖尿病強化治療需要注意的幾個細節1、強化治療的控糖目標過去強化治療的控制目標一般是：空腹血糖＜6.1mmol/L，餐后2小時血糖＜7.8mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）＜6.5％。根據新近的一些循證醫學研究成果，特別是考慮到低血糖會導致嚴重心血管事件的增加，目前，大多數學者主張將糖化血紅蛋白（HbA1c）控制在7.0％即可，而不是越低越好。此外，還要注意平穩降糖，減少血糖波動，做到血糖“安全、優質達標”，從而做到效益/風險比的最大化。冠心病合并糖尿病2、強化治療的時機對于適合強化治療的患者，強化治療宜早不宜遲。因為治療過晚，患者已經出現了心腦血管并發癥者，強化治療的獲益就遠遠不如沒出現并發癥的患者，而且，也錯過了修復和逆轉胰島功能的最佳時期。冠心病合并糖尿病3、強化治療的療程目前還沒有標準療程，短期強化治療，一般在兩周左右。另有有研究提示，胰島β細胞功能修復需要近3個月的時間，因此，也有專家提出，強化治療的療程最好在3~6月，但目前還沒有共識。冠心病合并糖尿病4、強化治療不宜急躁冒進強化控糖不等于快速降糖，降糖速度過快，很容易矯枉過正，導致低血糖，誘發嚴重血管事件，而且，內環境的急劇改變，會給病人帶來諸多不適，如視物模糊、心悸、手足麻木等等。冠心病合并糖尿病六、重視低血糖對心血管的危害

1、低血糖的診斷標準：靜脈血漿葡萄糖

3.9mmol/L；伴有或不伴有饑餓感、心悸、手抖、出冷汗及神經精神癥狀等。

注意：老年人的低血糖表現常為言行異常和甚至無臨床癥狀（無癥狀性低血糖）。

冠心病合并糖尿病

2、低血糖癥的臨床表現低血糖的表現多種多樣，由輕到重可經歷三個階段：

（1）交感神經過度興奮階段：主要表現為心慌、出汗、面色蒼白、軟弱無力、肢涼手抖、饑餓感、頭暈等。

（2）神經缺糖階段：可出現各種精神異常的表現，如注意力渙散、反應遲鈍、言語增多、思維混亂、答非所問、興奮躁動、神志恍惚、幻覺等，此時常被誤認為精神病而貽誤治療。

（3）意識喪失階段：患者完全失去知覺，發生抽搐乃至昏迷，最后變成植物人，甚至死亡。冠心病合并糖尿病3、如何區分下面幾個概念

1、低血糖：單指化驗指標的數值達到低血糖標準。

2、低血糖癥：不僅血糖值達到低血糖標準，而且有相應的癥狀。

3、低血糖反應：有低血糖癥狀，但血糖值未必達到低血糖標準。冠心病合并糖尿病

4、低血糖的危害低血糖是2型糖尿病可能發生的一個潛在的嚴重并發癥。Cryer等學者曾指出：“一次嚴重的醫源性低血糖或由此誘發的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處”（1）反復發生低血糖會導致患者病情失控。因為低血糖時，體內的升糖激素分泌增加，導致低血糖后反跳性高血糖（蘇木杰反應），造成血糖波動。（2）如果低血糖持續時間過久或反復發作，會造成中樞神經系統（即大腦）不可逆的損害，導致記憶力下降、智力減退，甚至癡呆，更嚴重者會成為“植物人”。（3）低血糖還可以刺激心血管系統，增加心腦血管意外（如心絞痛、心肌梗死、心律失常、腦卒中）的危險性。（4）如果低血糖患者搶救不及時，昏迷持續過久可能會導致死亡。

冠心病合并糖尿病5、低血糖的可能誘因和對策

用藥劑量過大：藥物需從小劑量開始，逐漸增加劑量

，謹慎的調整劑量。進食過少或未按時進食：患者應定時定量進餐。如果進餐量減少，應相應減少藥物劑量，有可能誤餐時提前做好準備。運動量過大：運動前或運動期間應應適當加餐。

空腹飲酒：尤其是空腹飲酒能直接導致低血糖，故應避免酗酒尤其是空腹飲酒。冠心病合并糖尿病結論

低血糖不僅限制了血糖的控制達標，還會直接危害機體健康，甚至導致中樞神經系統嚴重受損、心腦血管意外，以致危及生命。因此，不能只看到高血糖的危害，更要重視低血糖可能產生的嚴重后果，認識到低血糖同樣增加心血管疾病的風險。通過加強血糖監測，科學應用降糖藥，合理安排飲食及運動，便可以減少低血糖的發生，使血糖安全達標，減少并發癥，改善糖尿病患者的生活質量。冠心病合并糖尿病七、“餐后高血糖”及“血糖波動”對心血管的損害

1、餐后血糖的臨床意義

1）檢測餐后血糖可提高糖尿病的早期診斷率；

2）餐后高血糖最能反映糖代謝異常的嚴重程度；

3）餐后高血糖（而非空腹高血糖）是導致糖尿病大血管病變的獨立危險因素；

4）餐后高血糖與心血管病的死亡風險呈線性相關；

5）降低餐后血糖，可以顯著減少心血管事件。冠心病合并糖尿病Funagata研究：

空腹血糖與心血管事件不具有相關性血糖正常空腹血糖受損糖尿病患者P<0.05心血管疾病累積生存率%年

冠心病合并糖尿病Funagata研究：

餐后血糖與心血管事件具有相關性血糖正常糖耐量低減糖尿病患者心血管疾病累積生存率%P<0.05年

冠心病合并糖尿病真正預測心血管死亡風險的是餐后血糖(TheDECODEStudyGroup.DiabetesCare.2003;26:688-696.風險比2hPGFPG以已知糖尿病為參照，FPG和2hPG不同濃度區間心血管疾病死亡率危險比冠心病合并糖尿病

2、控制血糖波動的臨床意義

概念：血糖波動是指一天內從最低血糖值到最高血糖值的變化。過外進行的一項基礎研究：觀察“正常血糖和高血糖交替”對人臍靜脈內皮細胞凋亡的影響，對照組是“單純高血糖”組，結果發現，“血糖波動組”對血管內皮細胞的損傷比“單純高血糖”組更嚴重。這是因為組織細胞對于穩定的高血糖環境應經具有了一定的適應能力，而當細胞處于顯著波動的高糖環境時，由于適應能力的欠缺，加速了細胞的損傷和凋亡。隨后的臨床研究也發現：頻繁發生的低血糖及高血糖（血糖波動）能夠加速動脈硬化，增加糖尿病人心血管事件的發生率和死亡率。冠心病合并糖尿病3、糖尿病患者生存率與血糖波動相關MMuggeo,GZoppini,etal.DiabetesCare2000;23:45-50.血糖波動性對死亡率的影響大于單純高血糖血糖變異是心血管事件病死率的預測因子冠心病合并糖尿病4、控制高血糖應當“質”與“量”并重

糖尿病慢性并發癥的發生與發展不僅與整體血糖水平（“量”）的升高密切相關，而且與血糖波動性（“質”）也有密切關系?；A研究證實：血糖顯著波動，能夠增加氧化應激反應，損傷血管內皮細胞，加速動脈硬化的發生與發展，與穩定高血糖相比，大幅度血糖波動的危害更甚。不僅如此，血糖大幅度波動，還容易導致頻發低血糖，引起交感神經過度興奮，從而增加心腦血管疾病的發生率及死亡率。因此，對糖尿病人應強調“精細降糖，平穩達標”，它包含兩層含義，一是對血糖總體水平（HBA1c）的控制，二是對血糖波動性的控制。不可片面強調對血糖的嚴格控制，而忽視對血糖平穩的要求。

冠心病合并糖尿病八、口服降糖藥物的作用機制及分類藥物促胰島素分泌雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑

種類磺脲類、非磺脲類（格列奈類）二甲雙胍、苯乙雙胍

阿卡波糖、伏格列波糖羅格列酮、吡格列酮作用機理刺激胰島素分泌抑制肝糖原分解，加強外周組織（肌）對葡萄糖的攝取延緩腸道碳水化合物的吸收提高細胞對胰島素作用的敏感性，減輕胰島素抵抗服法餐前30分鐘或餐前即刻服用餐時或餐后服用餐時第一口飯嚼碎同服每日固定一個時間服用副作用主要是低血糖腹脹、厭食、腹瀉、惡心、嘔吐腹脹、排氣增加、腹痛、腹瀉。與磺脲類、胰島素合用，部分病人可出現低血糖冠心病合并糖尿病各類藥物的單藥降糖療效干預措施HbA1C下降幅度(％)磺脲類藥物1.0-2.0雙胍類藥物1.0-2.0格列酮類藥物0.5-1.4格列奈類藥物0.5-1.5α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8GLP-1類似物DPP-4抑制劑胰島素0.5-1.00.5-0.8不等NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共識OnlineinDiabetesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober2008冠心病合并糖尿病降糖新藥：“GLP-1類似物”和

“DPP-4抑制劑”活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放

餐前及餐后葡萄糖水平攝食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃腸道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitorGLP-1（胰高血糖素樣肽-1）和GIP（葡萄糖依賴性胰島素釋放肽）分別由腸道L細胞K細胞分泌，都具有葡萄糖濃度依賴性刺激胰島素分泌的作用。人體自身產生的GLP-1極易被體內的二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）降解，其血漿半衰期不足2分鐘，DPP-4抑制劑可以抑制二肽基肽酶Ⅳ，提高血中GLP-1水平，增加并延長其活性，目前，GLP-1受體激動劑和DPP-Ⅳ抑制劑已成為2型糖尿病治療的一個新的重要靶點。胰島素(GLP-1&GIP)

葡萄糖依賴性的

葡萄糖依賴性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.BetacellsAlphacells

外周組織對葡萄的攝取冠心病合并糖尿病GLP-1在人體中作用當攝取食物時。。。?刺激胰島素分泌?抑制胰高血糖素分泌?減緩胃排空?改善胰島素敏感性?減少食物攝取長期影響動物實驗證明：促進?細胞增殖和維持?細胞功能冠心病合并糖尿病活性GLP-1和GIP釋放腸促胰島激素腸道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.

全球首創的DPP-4抑制劑

西格列汀(捷諾維

)

24小時增強GLP-1數分鐘內GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖攝取↑肝臟糖輸出↓降血糖

葡萄糖依賴性

胰島素b細胞a細胞胰島

胰高血糖素葡萄糖依賴性24小時冠心病合并糖尿病DPP-4抑制劑磺脲及格列奈類只在高血糖時，促胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌無論血糖高低，抑制β細胞KATP通道開放，促胰島素釋放葡萄糖依賴性降糖藥非葡萄糖依賴性降糖藥西格列汀(捷諾維

)真正葡萄糖依賴性降糖FarretA,etal.FundamClinPharmacol.2005;19(6):647-56.冠心病合并糖尿病九、如何科學選用口服降糖藥物ESC/EASDEurHeartJ2007;28:88-136.雙胍類胰島素增敏劑胰島素抵抗雙胍類長效磺脲類長效胰島素或長效胰島素類似物空腹高血糖α糖苷酶抑制劑格列奈類短效磺脲類短效胰島素或短效胰島素類似物餐后高血糖磺脲類格列奈類胰島素胰島素缺乏代謝狀態降糖藥冠心病合并糖尿病如何科學選用口服降糖藥物（續）

（一）、根據糖尿病的不同類型選藥：1型糖尿病患者必須使用胰島素治療。2型糖尿病患者一般選用口服降糖藥治療。但在下列情況下需采用胰島素治療：1、飲食、運動及口服降糖藥效果不佳；2、出現嚴重急、慢性并發癥（如酮癥酸中毒、糖尿病視網膜病變、尿毒癥）；3、處于急性應激狀態（如嚴重感染、大型創傷及手術、急性心腦卒中等）；4、妊娠期。（二）、根據2型糖尿病的自然病程選藥：在2型糖尿病早期，胰島素抵抗伴代償性的胰島素水平升高，首先應該考慮選擇改善胰島素抵抗和/或延緩葡萄糖吸收的藥物。隨著病情進一步發展，患者胰島素分泌功能逐漸衰退，此時需再加用促進胰島素分泌的藥物。冠心病合并糖尿病

（三）、根據體型選藥：理想體重（千克）=身高（厘米）-105，如果實際體重超過理想體重10%，則認為體型偏胖，首選雙胍類或拜糖平。因為這類藥物有胃腸道反應和體重下降的副作用，對于超重或肥胖患者來說，正好化害為利；如果實際體重低于理性體重10%，則認為體型偏瘦，應該優先使用胰島素促分泌劑（包括磺脲類和格列奈類），因為該類藥物有致體重增加的副作用，對于消瘦者，正好一舉兩得。（四）、根據年齡選藥：由于老年糖尿病患者對低血糖的耐受能力差，因此，不宜選用長效、強力降糖藥物（如優降糖、消渴丸），而應選擇服用方便、降糖作用溫和的短效降糖藥物（如諾和龍、糖適平）。另外，為了避免低血糖帶來的風險，老年糖尿病的血糖控制目標適當放寬。兒童1型糖尿病主要用胰島素治療，二甲雙胍是目前唯一被美國FDA批準用于兒童2型糖尿病治療的口服降糖藥。冠心病合并糖尿病

（五）、根據有無合并癥選藥：如果糖尿病患者同時伴有肥胖、高血壓、高血脂、冠心病等疾病，首先考慮使用雙胍類、糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類，這些藥物既可降低血糖，又能改善心血管病的危險因素；如果糖尿病患者有胃腸道疾病，最好不要使用雙胍類和糖苷酶抑制劑；如果患者有慢支、肺氣腫、心衰等缺氧性疾病，禁用雙胍類藥物，以免引起乳酸酸中毒；如果患者有心衰、肝病，禁用噻唑烷二酮類；如果患者有輕度腎功能不全，最好選用主要經膽道排泄的降糖藥如糖適平、諾和龍；總之，對有嚴重慢病并發癥的患者，最好使用胰島素治療。（六）、根據糖尿病患者對服藥的依從性選藥：對于經常出差，進餐不規律的糖尿病患者，選擇每天只需服藥一次的藥物（如格列美脲）更為方便適合。患者順應性更好，對于經濟不寬裕的患者，還要將價格因素考慮在內，以確?；颊吣軌蚓S持長期治療。冠心病合并糖尿病降糖藥物的聯合治療

聯合治療的方案很多，目前常用的6大類作用機制不同的抗糖尿病藥物在2型糖尿病中均可相互聯合，應根據具體情況選擇最佳治療。

胰島素促分泌劑雙胍類α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮衍生物胰島素噻唑烷二酮衍生物中藥冠心病合并糖尿病降糖藥物的聯合治療的原則早期聯合用藥優于大劑量單一用藥。作用機制相同或相似的藥物一般不聯合使用。如：SU藥物之間；SU類藥物不與其他種類胰島素促分泌劑聯合。OAD之間可采取二聯或三聯治療，不建議采取更多種類的OAD聯合，以二聯較合理。胰島素可與一種或二種OAD進行聯合。肥胖或超重的2型糖尿病應以改善胰島素抵抗的藥物（如雙胍類或TZDs）為主，聯合胰島素促分泌劑或胰島素。冠心病合并糖尿病聯合用藥的必要性IDF2005血糖控制目標：HbA1c<6.5%餐前<6.1mmol/L餐后<8.0mmol/L由于口服降糖藥有一定的最大療效，單一藥物（SU或二甲雙胍）的療效可能隨治療時間延長而減退或T2D逐漸進展，所以隨著糖尿病病程的延長，大部分糖尿病患者需要二種或二種以上的口服藥物聯合治療，甚至加用或改用胰島素治療以達到上述控制目標。冠心病合并糖尿病降糖藥物聯合應用的原則單一藥物在常用劑量時，如不能滿意控制血糖，應盡早考慮聯合用藥不同作用機理的藥物可以聯合應用，揚長避短，避免同類藥物聯用一般可二聯，必要時可三聯全面控制多重危險因素，預防和控制糖尿病的并發癥的發生和進展。兼顧血糖、血脂、血壓、體重等多項指標聯合用藥時需要注意服藥時間和服藥方法聯合用藥過程中應重視病情監測，并根據病情進行調整冠心病合并糖尿病聯合用藥方案

雙胍類磺脲類諾和龍噻唑烷二酮

因二者都引起鈉水儲留和體重增加因此在聯合使用時需要注意在合并心功差的患者尤為重要糖苷酶抑制劑類

DPP4抑制劑胰島素冠心病合并糖尿病十、口服降糖藥物應用警示

降糖藥物就像一把雙刃劍，既能幫助患者控制高血糖，降低慢性并發癥的風險，也可能會給機體帶來某些副作用。為了趨利避害，不論是醫生還是病人，應對常用降糖藥的副作用及禁忌癥有所了解，以確保用藥安全。冠心病合并糖尿病

磺脲類降糖藥的應用警示

1、此類藥物容易導致低血糖；

2、此類藥物對1型糖尿病患者無效，因為1型糖尿病患者的胰島分泌功能已完全衰竭；

3、此類藥物有可能出現“原發性失效”（一開始服用就沒有效果）或“繼發性失效”（開始階段有效，以后藥效逐漸下降直至無效），這種情況大多與病人自身胰島功能衰竭有關；

4、孕婦及哺乳期母親禁用；

5、磺胺類抗生素會增強磺脲類藥的降糖效果，如果兩者合用，低血糖風險將會增加。冠心病合并糖尿病

雙胍類藥物的應用警示

1、雙胍類藥物對胃腸道有刺激作用，為減少其對胃腸道的副作用，建議選用腸溶片，餐中或餐后服用。雙胍類藥物最大用量是2000毫克/日。

2、單獨應用該藥一般不會出現低血糖，當與其他類藥物或胰島素聯用時，可能會導致低血糖；

3、雙胍類藥物以原形經腎臟排泄，腎功能不全者禁用；此外，肝功異常、或者有心衰、肺氣腫、肺心病者，也不建議服用，以免誘發乳酸酸中毒；

4、妊娠期、哺乳期以及計劃懷孕的婦女均應避免服用雙胍類藥物。動物實驗表明，二甲雙胍能通過乳汁分泌；

5、在X線造影檢查的前1～2天，應停用此藥。在造影檢查48小時后，應檢查腎功能，如結果正常，方可恢復服用二甲雙胍；

冠心病合并糖尿病

α-糖苷酶抑制劑的應用警示

1、α-糖苷酶抑制劑（如拜唐平）要求在進餐時隨第一口飯把該藥嚼碎一起服用，空腹服用無效。

2、α-糖苷酶抑制劑通過延緩碳水化合物（即主食）的吸收發揮降糖作用，對進食脂肪、蛋白質者不起作用。

3、α-糖苷酶抑制劑可引起腹脹、排氣增多，偶有腹瀉、腹痛，因此，有腹部手術史或腸梗阻病人、伴有明顯消化吸收障礙的慢性腸功能紊亂的病人以及肝、腎功能不全者慎用；

4、單用α-糖苷酶抑制劑一般不會產生低血糖，但在與其它降糖藥、胰島素聯合應用時，則有可能發生低血糖，此時，應立即口服或靜脈注射葡萄糖治療，而用大分子碳水化合物（如淀粉類食物等）治療無效，因為α-糖苷酶活性被抑制，寡糖及多糖的消化吸收受阻，血葡萄糖水平不能迅速升高。冠心病合并糖尿病

噻唑烷二酮類的應用警示

1、此類藥物（包括羅格列酮和吡格列酮）可引起水鈉潴留及水腫，尤其在與胰島素合用或服用劑量較大時更明顯。原則上，心衰（心功能不全3~4級）水腫患者忌用，用藥后出現心功能不全癥狀者須立即停用；

2、活動性肝病，ALT高于上限2.5倍不用；

3、妊娠和哺乳期婦女應避免服用；

4、此類藥物可以改善胰島素抵抗，使合并多囊卵巢綜合征的育齡期婦女重新排卵，故不宜或不愿受孕的糖尿病婦女須格外注意；

5、此類藥物需服用數周后才明顯見效，因此，不能因短期效果不明顯而停換藥物。同樣，一旦停用此類藥物，其藥效往往需要幾周時間才能完全消失；

6、服用本藥不受進餐的影響，既可空腹服，也可進餐時服；

7、腎功能不全者及老年人，無需調整劑量；

8、聯合用藥時，有低血糖風險，注意減量。

冠心病合并糖尿病

降糖新藥的應用警示

GLP-1（胰高血糖素樣多肽，商品名百泌達）和DPP-4（西格列汀，商品名捷諾維）是治療糖尿病的一類新藥，具有刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空速度、增加飽腹感并減輕體重、可能增加胰島B細胞數量等多重作用。單獨或與其他降糖藥聯用，具有顯著而持久的降糖作用。GLP-1的副作用主要是引起惡心等不適，但隨著用藥時間的延長，該癥狀可以減輕。

此類藥物由于剛在我國剛剛上市不久，臨床經驗尚少。

冠心病合并糖尿病合并心血管疾病的糖尿病用藥原則平穩降糖，安全達標，關注降糖效能注意心血管安全性（缺血預適應、體重增加、水鈉潴留等）減少低血糖事件發生與其他藥物的相互作用并發癥或伴發病的情況冠心病合并糖尿病十一、胰島素的臨床分類胰島素制劑起效時間峰值時間作用持續時間短效胰島素（RI）30-60min2-4h6-8h速效胰島素類似物（門冬胰島素）5-10min1-2h4-5h速效胰島素類似物（賴脯胰島素）5-10min1-2h4-5h中效胰島素（NPH）2-3h5-7h13-16h長效胰島素（PZI）3-4h8-10h長達20h長效胰島素類似物(甘精胰島素)2-3h無峰24h以上預混胰島素（30R,70/30）預混胰島素（50R）0.5h0.5h2-12h2-3h14-24h10-24h預混胰島素類似物(預混門冬胰島素30)

10-20min1-4h14-24h預混胰島素類似物(預混賴脯胰島素25R)15min1.5-3h16-24h冠心病合并糖尿病胰島素的臨床分類（續一）

1、速效胰島素：嚴格講應為“短效胰島素類似物”，如諾和銳、優泌樂、速秀霖等。速效胰島素在給藥5~10分鐘后起效，1~2小時達血藥濃度高峰，作用可持續4~5個小時，可于餐前即刻注射，這樣便能使胰島素吸收高峰與餐后血糖高峰達到同步，從而獲得最佳療效，并減少低血糖的危險。

2、短效胰島素：即普通胰島素（RI），如諾和靈R、優泌林R等。研究表明，短效胰島素一般在用藥半小時后起效，血藥濃度高峰為2～4小時，2~3小時達高峰，作用持續6~8小時，故應在餐前半小時給藥，這樣可使餐后高血糖的控制達到最佳，低血糖反應發生率降至最低。冠心病合并糖尿病胰島素的臨床分類（續二）3、中效胰島素：如諾和靈N、優泌林N等。研究表明，中效胰島素在注射后2~3個小時起效，高峰6～10小時，作用持續12～14小時。臨床一般采用白天三餐前注射短效胰島素（或者口服降糖藥），配合睡前注射中效胰島素的治療方案。之所以選擇睡前注射，是因為這樣既可有效地控制夜間直至次日清晨的空腹血糖，又可減少夜間低血糖的風險。對于全天基礎胰島素缺乏的患者，也可在早餐前和晚上睡前分別注射中效胰島素，然后在白天三餐前注射短效胰島素（或者口服降糖藥）。

4、長效胰島素：嚴格地講應為“長效胰島素類似物（甘精胰島素）”，如來得時、長秀霖、諾和平等。長效胰島素注射后血藥濃度平穩，作用時間可維持24小時，每日僅需注射1次，便可提供全天基礎胰島素的分泌，因而可以固定在一天當中的任何時間注射，十分方便、靈活。通常還需在三餐前配合使用短效胰島素（或口服降糖藥物）。冠心病合并糖尿病胰島素的臨床分類（續三）5、預混胰島素：由短效胰島素和中效胰島素按一定比例混合而成，如諾和靈30R、重和林M30、優泌林70/30等等，要求早晚兩次、餐前半小時注射。

6、預混胰島素類似物：由超短效胰島素和中效胰島素按一定比例混合而成，如諾和銳30、優泌樂25等等，要求早、晚兩次、餐前即刻注射。冠心病合并糖尿病正常胰島素分泌模式早餐午餐晚餐10860789101112123456789A.M.P.M.7550250基礎胰島素分泌基礎血糖胰島素(mu/L)血糖(mmol/L)時間餐后血糖餐時胰島素分泌持續的基礎胰島素分泌，抑制肝糖原的輸出，抑制兩餐間和夜間血糖的產生；水平幾乎保持不變；全天約占總量的50%餐時胰島素分泌，促進葡萄糖的利用和儲存，并抑制肝糖原輸出，控制餐后高血糖；1小時出現胰島素尖銳峰值；每餐劑量占全天總量的10%～20%冠心病合并糖尿病符合生理的胰島素治療方案胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素釋放“基礎胰島素”加“餐時胰島素”胰島素水平(mU/L)時間(h)餐時餐時餐時基礎胰島素需求餐時胰島素需求McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.冠心病合并糖尿病十二、胰島素常用治療方案及評析

人體的胰島素分泌可分為兩個部分，即基礎胰島素分泌和餐時胰島素分泌。

基礎胰島素分泌是小劑量、連續性分泌，其作用是維持正常的空腹血糖；

餐時胰島素分泌是由進餐誘發的、短時間大劑量分泌，其作用是控制餐后血糖的升高。最合理的胰島素治療方案應盡可能模擬生理性胰島素分泌模式。在臨床治療中，通常是用中效胰島素（或長效人胰島素類似物）補充“基礎胰島素”的不足；用短效胰島素（或超短效人胰島素類似物）補充“餐時胰島素”之不足。一般說來，基礎胰島素”的劑量通常是根據空腹血糖水平來調整；而“餐時胰島素”的劑量主要是根據餐后2小時血糖水平來調整，同時還要結合患者的飲食及運動情況，有時為了避免低血糖的發生，還要將下一餐前的血糖值也考慮在內。冠心病合并糖尿病十二、胰島素常用治療方案及評析（續）

胰島素治療的目的是補充或替代糖尿病患者體內胰島素的不足，從而使糖尿病患者的血糖恢復穩定。

“補充治療”方案：已出現胰島素分泌不足，但尚殘存部分胰島功能的糖尿病患者?！疤娲委煛狈桨福哼m用于胰島功能完全喪失的糖尿病患者。冠心病合并糖尿病補充治療”方案

“所謂“補充治療方案”，又稱