1、2022-5-24原料藥原料藥GMP檢查培檢查培訓訓 浙江昂利康制藥有限公司楊國13757535959,2022-5-24概述n原料藥是指用于制劑生產的活性物質，是加工成制劑的主要成份，一般由化學合成、DNA重組技術、發酵、酶反應或從天然物質提取而成。它有非無菌原料藥和無菌原料藥之分。質量標準中列有無菌檢查項目的原料藥稱為無菌原料藥。2022-5-24無菌原料藥和注射用原料藥n無菌原料藥常用于注射劑，通常可直接分裝成注射劑。n注射用原料藥不一定是無菌原料藥。2022-5-24原料藥的生產過程包括下面幾種類型 n化學合成大多數的原料藥是合成得到的，如磺胺嘧啶。n提取

2、如從豬腸提取的肝素，從軟骨提取的軟骨素。n發酵多數的抗生素都是來源于發酵過程，例如青霉素、鏈霉素等。n上述工藝組合如半合成抗生素、甾體激素等。2022-5-24原料藥與制劑的區別n相對于藥物制劑而言，原料藥的生產過程有其自身的特點，原料藥的生產往往包含復雜的化學變化和生物變化過程，具有較為復雜的中間控制過程，生產過程中往往會產生副產物，從而通常需要有純化過程，不同品種的生產設備與操作工藝大為不同，同一反應設備常用于不同的反應。隨著科技的發展，自動化生產設施設備和在線監測系統越來越多地應用于原料藥的生產，但由于認知的限制，有些化學反應和生物反應的機理尚沒有徹底搞清。2022-5-24n原料藥的工

3、藝復雜，多樣，一些工藝過程很長，如甾體激素，一些則比較短，如提取。一般來講，原料藥的生產工藝中都有精制這個過程，該過程的主要目的就是要除去在原料藥中的雜質。n原料藥的生產過程是基于一個個的化學單元反應，以及一個個的單元化工操作進行的。n一般來講，在制劑生產過程中，物料很少有化學結構的變化，但在原料藥生產過程中，物料的化學結構變化是經常發生的。原料藥與制劑的區別2022-5-24Process Characteristics API Vs. Drug Product 2022-5-24Process Characteristics API Vs. Drug Product 2022-5-24Ch

4、aracteristics ofAPI ProcessesnAPIs produced by chemical or enzymatic reactions, recombinant DNA, fermentation, recovery from natural materials, or a combination of these processesnUsually involves synthesis, extraction, or crystallization resulting in significant changes to starting materials/interm

5、ediatesnTypically include purification steps 2022-5-24Characteristics of Drug Product ProcessesnDrug products formulated using bulk raw materials that are usually subjected to quality control by end users nGenerally involves physical processing and manipulationsnTypically do not include purification

6、 steps2022-5-24Process water qualityEquipment cleaning and cleaning validationIn process controlsApplication of GMPsProcess validationShelf life (expiry/retest date)Uniqueness of API Processes Also Account for Differences In 2022-5-24Uniqueness Of API ProcessesnDoes not influence GMP expectations fo

7、r laboratory controls and documentationnNo significant differences between a laboratory testing dosage forms and one testing APIs 2022-5-24When Inspecting or AuditingAPI ManufacturersPlease wear yourAPI hat!APIsDOSAGEDEVICES2022-5-24原料藥質量的關鍵因素n影響原料藥質量、安全性和有效性的關鍵因素有原料藥的雜質水平（相關物質、殘留有機溶劑、無機雜質）、相關理化性質（晶

8、形、粒度等）、原料藥的穩定性和可能的污染和交叉污染。n檢查員在檢查過程中一定要基于對原料藥生產工藝的良好理解，了解影響原料藥質量的關鍵步驟和關鍵參數，學會應運風險分析的方法來客觀地評價原料藥的生產設施、設備、工藝和生產質量管理是否適于原料藥的質量控制，確保原料藥的質量、安全性和有效性。2022-5-24原料藥管理特點與檢查重點原料藥管理特點與檢查重點n原料藥的管理有其自身的特點與要求，檢查員在檢查時一定要結合這些特點，針對影響原料藥質量的關鍵環節進行重點檢查。2022-5-24機構、人員與衛生機構、人員與衛生n基本要求與制劑相同。n從事原料藥生產的人員應接受原料藥生產特定操作的有關知識培訓 ，

9、主要是指專業的化工知識和安全環保知識。n無菌原料藥生產人員應接受微生物知識和無菌知識的培訓。2022-5-24機構、人員與衛生機構、人員與衛生n檢查員應重點檢查相關人員的資質、培訓記錄和檔案。n對于無菌原料藥生產企業應特別檢查1、微生物檢驗和無菌檢驗人員的學歷、資歷和實踐經驗是否足夠；2、無菌操作人員是否理解無菌區域與潔凈級別的區別，是否進行了足夠的無菌和微生物專業知識的培訓。2022-5-24機構、人員與衛生機構、人員與衛生3、每次進入無菌區域是否有新的無菌服，無菌服是否密封，是否有標識標明有效期；4、無菌操作區關鍵設備表面微生物污染情況，人員手、工作服的衛生狀態是否每班均做動態微生物監控，

10、并應納入批檔案，作為評估產品無菌狀態的重要依據；5、無菌區域所用潔具是否規定滅菌消毒的方法和周期，清潔劑和消毒劑是否經除菌過濾；所用清潔工具是否經清潔滅菌后傳入無菌操作區，使用后是否立即傳出無菌操作區，在無菌操作區只保留干燥已滅菌的清潔工具。2022-5-24廠房與設施廠房與設施 n原料藥廠房的總體布局要求考慮環保、安全和防止交叉污染的目的。生產原料藥和中間體的廠房和設施的選址、設計和施工應該便于適合一定類型和階段生產的清潔、維護保養和操作。設施的設計應該最大程度地減少潛在的交叉污染。為了避免混淆和交叉污染，廠房和設施應該具有足夠的空間以有序布置設備和擺放物料。2022-5-24廠房與設施廠房

11、與設施n原料藥生產的廠房基本上可以分三個部分，一般化工區域，精烘包區域以及輔助區域。化工生產區一般不考慮潔凈問題，在設計上一般主要考慮的是化工生產安全問題。 原料藥精干包區域要符合一定的潔凈級別的要求。對于生產非腸道注射用非無菌原料藥的生產環境建議與制劑生產環境相一致。2022-5-24廠房與設施廠房與設施n無菌原料藥車間設計時必須劃分為無菌萬級區域及非無菌萬級區域。無菌萬級區域設計應盡可能小，各功能間可合并為一個無菌區域（一間），并且應設置無菌更衣室和相應的物品、工具等雙扉滅菌設施。非無菌萬級區域的設計要求可與非無菌原料藥車間一樣，只是潔凈級別為一萬級。2022-5-24廠房與設施廠房與設施

12、n對一些特殊品種如青霉素類、強致敏性藥物、某些甾體、生物堿、高活性、有毒、有害的藥物應分別在獨立廠房或獨立空氣處理系統的密閉區域中，使用專用設備進行生產。2022-5-24廠房與設施廠房與設施n易燃、易爆、有毒、有害物質的生產和儲存的廠房設施應符合國家的有關規定。使用有機溶劑或在生產中產生大量有害氣體的原料藥精制、干燥工序，在確保凈化的同時要考慮防爆、防毒的有效措施，這種情況下，這些區域應保持相對負壓，回風不易循環使用。原料藥精、干、包區域的廢氣、廢液的排放要有防止倒灌的措施。 2022-5-24廠房與設施廠房與設施n無菌原料藥的生產廠房要考慮設置合理的消毒滅菌設施，無菌生產工序的設施設備應能

13、盡可能地避免人員直接接觸藥品的操作。與無菌制劑生產相比，無菌原料藥的生產過程中有更多的暴露環節，無菌風險更大。特別要注意離心、干燥、打粉等設施設備的消毒滅菌效果和人工轉移產品時的防污染措施。2022-5-24廠房與設施廠房與設施n檢查員在檢查原料藥廠房設施時，應著重檢查防止污染的設施是否合適和到位。n精制、干燥、包裝工序的潔凈級別是否符合要求；n一些特殊品種是否分別在獨立廠房或獨立空氣處理系統的密閉區域中，使用專用設備進行生產；n使用有機溶劑或產生有害氣體的原料藥精制、干燥工序，在確保凈化的同時是否考慮防爆、防毒的有效措施，這種情況下，這些區域是否保持相對負壓，回風不循環使用；n原料藥精、干、

14、包區域的廢氣、廢液的排放是否有防止倒灌的措施。 2022-5-24廠房與設施廠房與設施n對于無菌原料藥還應檢查：1、無菌區域和非無菌區域是否嚴格分開；2、無菌區域和非無菌區域空調系統是否獨立；無菌區域空調系統是否設置熏蒸消毒設施；3、無菌區域和非無菌區域之間的傳遞窗是否帶層流；物料進出是否采取單向。4、純化水和注射用水貯罐及輸水管道是否易于清洗消毒；純化水管道中是否有盲管；UV消毒器是否有記錄時間;相關檢測指標是否設置警戒限和行動限;注射用水溫度控制是否符合要求；純化水和注射用水管道是否相通；5、壓縮空氣和氮氣系統是否定期檢測；終端過濾器是否定期做完整性試驗和定期更換；2022-5-24廠房與

15、設施廠房與設施6、是否有報警裝置以避免傳遞窗、滅菌柜在無菌區域和非無菌區域兩側的門同時打開；7、傳送帶是否在萬級區域之間穿過；8、產品和組分直接暴露的區域是否有100級層流保護或密閉保護；9、無菌操作區是否設置水池和地漏；10、更衣室和物料緩沖間是否設連鎖裝置或報警裝置；11、除菌過濾器是否使用2只過濾器串聯。2022-5-24設備設備n原料藥生產用的設備必須與其工藝相配套，其大多數為薄壁的設備。在這些設備中反應罐與儲罐占了很大的比例。其它設備大多是分離與輸送等輔助設備，如過濾、蒸餾、真空、壓縮氣體，加熱等。 n常用設備主要有發酵罐、反應罐、萃取及浸取設備、結晶設備、離心過濾設備和干燥設備等。

16、n由于物料性質的約束，設備的材質多種多樣，如不銹鋼、碳鋼、塑料、搪瓷、硅膠等。 2022-5-24設備設備n設備運行所需的任何物料，如潤滑劑、加熱液或冷卻劑，不得與中間產品或原料藥直接接觸，應盡可能使用食用級的潤滑劑和油類。n原料藥生產宜使用密閉設備；密閉設備、管道可以安置于室外。使用敞口設備或打開設備操作時，應有避免污染的措施。n應該按書面規程和計劃對中間體和原料藥的質量有關的控制、稱量、測量、監控和測試設備進行校驗。與中間體和原料藥的質量無關的計量器具可不校驗，但必須事先有相應的文件規定。n難以清潔的特定類型的設備可以專用于特定中間產品、原料藥的生產或儲存。 2022-5-24設備設備n設

17、備的清潔1）同一設備連續生產同一原料藥或階段性生產連續數個批次時，應間隔適當的時間定期對設備進行清潔，以防止污染物（如降解產物或達到有害程度的微生物）的出現和遺留。如有影響原料藥質量的殘留物，更換批次時，也應對設備進行徹底的清潔。2）非專用設備更換品種生產前，必須對設備進行徹底的清潔，以防止交叉污染。2022-5-24設備設備n多功能設備的清潔是防止原料藥交叉污染的關鍵，清潔的限度要求與設備所生產的原料藥中間體相關。一般原料藥精干包共用設備的清潔要求最高，不同活性物質相互產生交叉污染的風險最大，精干包相關設備（如干燥設備、粉碎設備）通常不易清潔，因此選用設備時要盡可能考慮在線清洗系統，除了進行

18、嚴格的清潔驗證外，建議在更換產品時要進行殘留物的日常監控。共用設備生產不同原料藥的中間體的清潔要求次之，但仍要進行嚴格的清潔驗證。共用設備生產同一原料藥的不同中間體的清潔要求最低，產生交叉污染的風險最小，但必要時仍要進行清潔驗證。2022-5-24設備設備n檢查員應重點檢查工藝設備能否適合工藝規程中各項工藝參數的要求，多功能設備的清潔是否能達到防止原料藥交叉污染的要求，關鍵生產設備的維護保養是否符合原料藥生產的要求。2022-5-24設備設備n對于無菌原料藥還應檢查：n無菌過濾器的完整性驗是否符合要求；n離心、干燥、打粉等設施設備的消毒滅菌效果和人工轉移產品時的防污染措施是否合適；n滅菌柜是否

19、具有自動監測記錄裝置，其能力是否與生產批量相適應；滅菌柜是否定期驗證，驗證是否包括空載熱分布、滿載熱穿透和生物挑戰性；生產時的裝載方式是否與驗證時的一樣；n凍干機是否有經過批準的裝載模式，是否有在線清洗和消毒功能，排水口是否有合適的水封。2022-5-24物料管理物料管理 n原料藥生產中用的原料從其來源上分大概有下面幾個類別：基本化工原料。這類原料占絕大多數，如生產鹽酸硫胺的起始物料是用于生產腈侖的丙烯腈，生產磺胺類藥物的起始物料是苯胺。至于用于生產中的輔助原料，如鹽酸、燒堿、硫酸就更是來自于化工行業了。來源于農業產品。這類物質多用于發酵，如玉米漿、豆餅粉、淀粉、葡萄糖等。一些就是生產中的原料

20、，如生產甾體激素用的薯蕷皂甙就是來自于薯蕷。2022-5-24物料管理物料管理n原料藥廠的物料是多種多樣的，即使同一個物料也可能由于應用崗位的不同而有不同的規格標準。在原料藥廠要特別注意其原料的規格標準可能不是一個技術指標，而是一個經濟指標。n一些時候原料的噸位很大，如生產維生素C用的山梨醇，發酵用的玉米漿，一些時候用量卻非常小，如在氯霉素生產中用于引發鋁與異丙醇反應的氯化高汞。2022-5-24物料管理物料管理n原料藥生產企業應該建立對關鍵原料供應商的評價體系。關鍵原料主要指影響原料藥質量的起始原料、重要的試劑、催化劑和精制用溶劑等。用于原料藥生產的原料主要為化工原料，不同生產工藝對原料的質

21、量要求不同，因此對關鍵原料供應商的評價應著重放在生產小試結果和以前生產情況的分析評價上。2022-5-24物料管理物料管理n每批原料的取樣應該具有代表性。應至少對每批物料進行一項鑒別試驗。如原料藥生產企業有供應商審計系統時，供應商的檢驗報告可以用來替代其它項目的測試。至少應對三批物料做全檢后，方可減少全檢的次數，但至少每年應定期進行一次全檢，并與供應商的檢驗報告比較。應定期檢查供應商檢驗報告的可靠性。工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料（如五氯化磷、疊氮化鈉等）或轉移到本公司另一部門的物料可以免檢，但必須取得供應商的檢驗報告，且檢驗報告顯示這些物料符合規定的質量標準，還應對其容器、標簽和

22、批號進行目檢，以確認這些物料。免檢應說明理由并有正式記錄。新進廠溶劑與現有的儲槽中的溶劑混合前，應有正確標識，并經檢驗測試合格后才能予以混和放行。混和后的溶劑應定期進行抽檢。 2022-5-24物料管理物料管理n為避免來自槽車所致的交叉污染，應采用專用槽車運送大宗液體物料，否則應采取有效的措施來確保槽車的徹底清潔。n大批量物料不必從待檢區域搬到合格區域，可用更換狀態標識的辦法來確保未批準的物料不被使用。每一個或每一組（如事先按托盤分組）的原輔料包裝上應該注明明確的編號、批號或接收號。在發送時應該記錄該號碼，現場應有區分每一批狀態的體系。大宗發酵用原料存貯時可不按批堆放，但應有臺帳詳細記錄相應的

23、情況。如果識別標簽保持清晰，容器在開啟和使用前能適當清潔，某些裝在適當容器中的強酸、易腐蝕和易爆物料可在室外存放。大型貯槽的檢修口、進料和出料管道應該標識清楚。必要時，應該對原輔料進行重新評價（例如，長期存放后或暴露在熱、濕條件下）。2022-5-24物料管理物料管理n檢查員應重點檢查物料的貯存條件，取樣環境，所有物料的標識，拒絕物料（不合格物料）和重新使用物料的管理，標簽和包裝材料的管理等。 2022-5-24驗證管理驗證管理n原料藥的驗證內容與制劑一樣，應包括空調系統驗證、水系統驗證、關鍵設施設備的驗證、工藝驗證、清潔驗證等，在無菌原料藥生產中還包括生產設備在線滅菌規程的驗證、無菌過濾系統

24、、干燥滅菌、蒸汽滅菌系統驗證等等。空調系統驗證、水系統驗證及無菌原料藥所用滅菌設備的驗證方法與制劑一樣。 2022-5-24驗證管理驗證管理n工藝驗證則有原料藥自身的特點。n原料藥工藝驗證前要確定原料藥生產的關鍵步驟和關鍵參數。關鍵步驟包括相變化（如分解、結晶、蒸發、蒸餾、升華、吸收等）、相分離（如過濾、離心等）、構成目標分子的各種化學反應、精制、粉碎、混和等生產步驟。關鍵的工藝參數或特性通常應在研發階段、中試階段或根據歷史的資料和數據確定，應規定重復性工藝操作的必要范圍。 2022-5-24驗證管理驗證管理n工藝驗證的方式1）原料藥生產工藝的驗證方法一般應為前驗證。因原料藥生產批數不多、原料

25、藥不經常生產，或用驗證過的工藝生產原料藥，但該生產工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復性生產獲得現成的數據時，可進行同步驗證。同步驗證完成前，驗證批次的原料藥只要進行了充分的監控并經檢驗符合質量標準，可以放行發放上市，并用于制劑生產。2022-5-24驗證管理驗證管理2）如生產工藝沒有發生因原料、設備、系統、設施或生產工藝改變而對原料藥質量有影響的重大變更時，可例外進行回顧性驗證。該驗證方法適用于下列情況：n關鍵質量屬性和關鍵工藝參數均已確定；n已設定合適的中間控制項目和合格標準；n除操作人員失誤或設備故障外，從未出現較大的工藝或產品不合格的問題。n已明確原料藥的雜質情況。2022-5-24

26、驗證管理驗證管理3）回顧性驗證的批次應當是驗證階段中所有的生產批次，包括不合格批次。應有足夠多的批次數，以證明工藝的穩定。可測試留樣以獲得數據進行生產工藝的回顧性驗證。2022-5-24驗證管理驗證管理n工藝驗證的程序1）應根據生產工藝的復雜性及工藝變更的大小決定工藝驗證的運行次數。前驗證和同步驗證通常采用三個連續的、成功的批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（例如復雜的原料藥生產工藝，或周期很長的原料藥生產工藝）。回顧性驗證一般需審查10 30個連續批次的數據，方可評估工藝的一致性。2022-5-24驗證管理驗證管理2）工藝驗證期間，應對關鍵的工藝參數進行監控。與質量無關

27、的參數，例如與節能或設備使用相關控制的參數，無需列入工藝驗證中。在驗證過程中還應考察中間體和成品的收率以考察工藝的穩定性。 2022-5-24驗證管理驗證管理3）工藝驗證應證明每種原料藥的雜質都在規定的限度內，如可能與以往數據相比，應比工藝研發階段確定的雜質限度或者關鍵的臨床和毒理研究批次的雜質數據更好。4）工藝驗證時可增加抽樣頻率和數量，并應進行產品穩定性考察。2022-5-24驗證管理驗證管理5）工藝體系和工藝過程應該進行周期性的評價以證實其仍處于已驗證的有效狀態。工藝體系或工藝過程如果沒有重大的變更并能一致性地生產出合格的產品，定期質量審核可以取代重新驗證。關鍵設備、工藝過程、主要原料、

28、溶劑及重要的工藝參數發生變更時應進行重新驗證。2022-5-24驗證管理驗證管理n應該建立一個正式的變更控制體系以評價可能影響中間體或原料藥的生產和控制的所有變更。n可能影響原料藥的質量時，應該將生產工藝規程的變更向注冊部門進行補充申請并應及時通知制劑廠家。2022-5-24驗證管理驗證管理n清潔驗證清潔驗證一般應針對污染及物料夾帶易給原料藥質量帶來最大風險的狀況及工藝步驟。因后續的純化步驟可去除殘留物，生產初始階段的設備清潔規程可不必驗證。2022-5-24驗證管理驗證管理n清潔規程的驗證應當反映設備實際的使用情況。如果多個原料藥或中間產品共用同一設備生產，且采用同一規程進行清潔的，則可選擇

29、有代表性的中間產品或原料藥作為清潔驗證的參照物。應根據溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據活性、毒性和穩定性確定。2022-5-24驗證管理驗證管理n檢查員應重點檢查驗證總計劃，HVAC系統的驗證，水系統的驗證，設備的確認，非專用設備的清洗驗證，工藝驗證和變更控制等，對于無菌原料藥，還應檢查無菌環境保證系統的驗證、滅菌系統的驗證等。 2022-5-24文件管理文件管理n企業可根據生產工藝要求、對產品質量的影響程度、物料的特性以及對供應商的質量評估情況，確定物料的質量標準。n中間體或原料藥生產中使用的某些物料，如工藝助劑、墊圈或其它物料，可能對質量有重要

30、影響時，也應當制訂相應的質量標準。2022-5-24文件管理文件管理n如果設備專用于一種中間體或原料藥的生產，且該中間產品或原料藥的批號有可追蹤的順序，則不需有單獨的設備記錄。如果使用專用設備，清潔、維護及使用記錄可以作為批記錄的一部分保存，也可單獨保存。2022-5-24文件管理文件管理n原料藥的生產工藝規程應包括：所生產的中間體或原料藥名稱和文件編號（如適用）；標有名稱和特定代碼（足以識別任何特定的質量特性）的原料和中間產品的完整清單；正常生產的批量范圍；準確陳述每種原料或中間產品的投料量或投料比，包括計量單位。如果投料量不固定，應注明每種批量或產率的計算方法。如有正當理由，還應包括數量合

31、理變動的范圍；2022-5-24文件管理文件管理n使用的生產地點及主要設備；n生產操作的詳細說明，包括：n操作順序；n所用工藝參數的范圍；n取樣方法說明、中間控制及其合格標準；n完成單個步驟或整個工藝過程的時限（如適用）；n按生產階段或時間計算的預期收率范圍及計算方法；n必要時，需遵循的特殊預防措施、注意事項或有關參照內容；n可保證中間體或原料藥適用性的貯存要求，包括標簽、包裝材料和特殊貯存條件以及時限。2022-5-24文件管理文件管理n每批原料藥放行發放前，關鍵工序的批生產和批檢驗記錄應由質量管理部門審核和批準。n在決定批次放行前，所有偏差、調查和超標的報告都應作為批記錄的一部分予以審核。

32、2022-5-24文件管理文件管理n檢查員應重點檢查生產工藝規程及其執行情況。2022-5-24生產管理生產管理n原料藥應按注冊批準的工藝生產原料藥應按注冊批準的工藝生產。n工藝路線應與注冊批準的工藝完全一致。n工藝參數的變更應有詳細的研究資料和驗證文件，并有變更批準程序。n原料藥生產廠家如購買中間體或將中間體委托其它廠家生產，應提供中間體生產工藝與注冊批準的工藝相一致的證據。原料藥生產廠家至少應從粗品的合成開始，不得采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/堿經一步成鹽、精制制備原料藥 。（注：不適用于原料藥為無機化合物的情況，以及市售游離酸/堿本身即為已批準上市原料藥的情況）

33、2022-5-24“起始原料” n是一種用于生產某原料藥的原料,中間體,或一種原料藥,其用于生產原料藥的基本結構在產品中得以保留的物料 。n原料藥的起始原料的化學性質和結構一般是確定的 。n原料藥的起始原料可以是購買品，通過合同或商業協議由一家或多家供應商提供，也可以是原料藥生產商自己生產。 n生產商應該設計并文件化原料藥生產的起始點。對合成工藝而言，該起始點通常認為是“起始原料”。2022-5-24生產管理生產管理1、生產計劃或批生產指令（包裝指令）的準備與發布：生產部按相應的SOP制定生產計劃或批生產指令（包裝指令），經質量保證部復核簽字后，下達到車間。合成區域和發酵區域可能并例安裝了相同

34、生產設備，可同時生產不同批號的產品，因此不同批號的生產計劃或批生產指令可同時下達，但應禁止同時生產不同品種的產品。精干包區域一般同時只生產一個批號的產品，生產計劃或批生產指令（包裝指令）應按批發放。2022-5-24生產管理生產管理2、物料的準備發放：根據生產計劃或批生產指令（包裝指令）車間管理人員開具“限額領料單”，由各工序負責人復核、車間主任審核、簽字后，交倉庫保管員，保管員復核后按單備送物料，領發雙方核對無誤后辦理交接手續并記錄。實際生產時可按天或按一定的生產周期領發。2022-5-24生產管理生產管理3、開工準備：生產前操作人員生產前應確認：生產現場衛生符合要求，清場合格，潔凈區有前次

35、“清場合格證”（副本）。設備清潔完好，有“已清潔”和“完好”標記。計量器具與稱量范圍相符，清潔完好，有“檢定合格證”并在檢定有效期內。所有物料、半成品均核對正確。2022-5-24生產管理生產管理4、生產操作：嚴格執行批生產（包裝）指令、工藝規程及SOP，不得隨意變更。關鍵的稱重、量取或分裝操作應有復核或有類似的控制手段。 應將生產過程中指定步驟的實際收率與預期收率比較。預期收率的范圍應根據以前的實驗室、中試或生產的數據來確定。應對關鍵工藝步驟收率的各種偏差進行調查，以確定偏差對相關批次產品質量的影響或潛在影響。 2022-5-24生產管理生產管理應遵循工藝規程中有關時限控制的規定，以保證中間

36、體和原料藥的質量。發生偏差時，應作記錄并進行評價。時限控制并不適用于加工至某一目標值（例如pH調節、氫化、干燥至預設標準）的情況，因為反應終點或加工步驟的完成是根據中間控制的取樣和檢驗來確定的。2022-5-24生產管理生產管理需進一步加工的中間體應在適宜的條件下存放，以確保其適用性。有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危險崗位要嚴格執行安全操作規程，并采取有效的防范措施。2022-5-24生產管理生產管理5、工序管理宜采取有效的措施防止混淆和差錯，防止交叉污染及微生物污染。各工序、各設備和物料均有明確的狀態標記，并進行定置管理 。如有充分的控制，同一中間體或原料藥的殘留物可以帶入后續的數個批次中

37、，例如黏附在微粉機壁上的殘留物、離心出料后殘留在離心機筒體內的潮濕結晶、將物料轉至下一工藝步驟時無法從反應器中徹底放盡的物料。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，不得對原料藥的雜質分布有不利影響。生產操作應防止中間體或原料藥被其它物料污染，投料盡量采取密閉投料的方式，直接接觸物料的進出料口和管道口平時應有保護措施。2022-5-24生產管理生產管理原料藥精干包區域每批生產結束應按規定的清場規程進行清場并做好清場記錄。包裝工序更換品種及規格或批號時，多余的標簽及包裝材料應全部處理，不得在生產現場留有上次生產遺留的標簽和包裝材料。更換品種的清場必須由清場者認真填寫“批清場記錄”，由班組長檢查清

38、場對象及記錄后簽署檢查情況并簽字，最后經QA檢查員確認并發放“清場合格證”。 2022-5-24生產管理生產管理6、中間體監控和生產過程控制應綜合考慮所生產中間體和原料藥的特性、反應類型、該工藝步驟對產品質量影響的大小等因素來確定中間體控制標準、檢測類型和范圍。前期生產的中間體控制標準可以松一些，越接近成品，中間體控制的標準越嚴（如分離和純化）。中間體的監控應由質量部門的人員負責。2022-5-24生產管理生產管理生產過程控制可由生產部門有資質的人員來承擔，過程控制的目的是為了監控和調整工藝，只要工藝調整的范圍是在質量管理部門預先規定的限度以內，對工藝的調整可不必經質量管理部門事先批準，但必須

39、有相應的記錄。2022-5-24生產管理生產管理7、批的劃分原則和原料藥或中間體的混合：連續生產的原料藥，在一定時間間隔內生產的在規定限度內的均質產品為一批。間歇生產的原料藥，可由一定數量的產品經最后混合所得的在規定限度內的均質產品為一批。中間體的批號可與最后原料藥的批號相一致，也可互相獨立。2022-5-24生產管理生產管理混合是指將符合同一質量標準的中間體或原料藥合并以得到均一的中間體或原料藥的工藝過程。將來自同一批次的各部分產品（如同一結晶批號的中間體分數次離心）中間混合，或將幾個批次的中間體合并在一起作進一步加工可作為生產工藝的組成部分論處，而不作混合。2022-5-24生產管理生產管

40、理不得將不符合質量標準的批次與其它批次相混合，以使混合后的批次符合質量標準。擬混合的每批產品均應按規定的工藝生產、單獨檢驗并符合相應質量標準后，方可混合處理。混合的批記錄應能追溯到參與混合的每個單獨批次。如混合可能對產品的穩定性產生不利影響，則應對最終混合的批次進行穩定性考察。混合批次的有效期應根據參與混合的最早批次尾料或產品的生產日期來確定。 2022-5-24生產管理生產管理8、原料藥或中間體的包裝可以重復使用的容器，應按書面規程清潔，并去除或涂毀容器上原有的標簽。需外運的中間體或原料藥的容器應采用特殊方式密封，一旦密封破損或遺失，能使收貨者警覺地意識到內容物可能已有變動。2022-5-2

41、4生產管理生產管理9、不合格中間體或原料藥的管理不合格的中間體和原料藥一般可進行返工或重新加工。不合格物料的最終處理情況應有記錄。已經產生交叉污染的中間體和原料藥必須銷毀。2022-5-24生產管理生產管理通常可以將不符合質量標準的中間體或原料藥返回工藝過程，按既定生產工藝中的步驟重結晶或進行其它化學或物理處理（如蒸餾、過濾、層析、粉碎）。但如果大多數批次都要返工，則此類返工操作應作為一個工藝步驟列入常規的生產工藝中。經中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成，從而繼續進行該步驟的操作屬正常工藝，不屬于返工。將未反應的物料返回至某一工藝步驟并重復進行化學反應的操作應屬返工，除非此步驟已列入常規的生

42、產工藝中。應對此類返工仔細加以評估，以確保中間體或原料藥的質量未因可能生成副產物和過度反應物而受到不利影響。2022-5-24生產管理生產管理特殊情況下，不合格的中間體和原料藥可通過新的工藝過程來進行重新加工。應對重新加工的批次進行評估、檢驗及穩定性考察（必要時），并有完整的文件和記錄，以表明重新加工后的產品與原工藝生產的產品質量相同。同步驗證往往是驗證重新加工規程的適當手段，可用一個方案同時確定重新加工的規程（如何進行返工）和預期結果。如果只有一批產品需重新加工，一旦被認可，即可寫一份報告，該批即可放行。 2022-5-24生產管理生產管理10、物料和溶劑的回收如有經批準的回收方法，且回收的

43、物料符合與預定用途相適應的質量標準，則可以（從母液或濾液中）回收反應物、中間體或原料藥。溶劑可以回收，并在相同或不同的工藝步驟中重新使用，應對回收過程進行控制和監測，以確保回收的溶劑在重新使用或與其它批準的溶劑混合前，符合適當的質量標準。新鮮的和回收的溶劑和試劑混合后，如果有足夠的檢驗數據表明其可適用于生產工藝，則兩者可以混合。使用回收的溶劑、母液和其它物料應有完整的記錄。 2022-5-24生產管理生產管理11、生產過程偏差處理管理偏差范圍包括物料平衡超出收率的合格范圍；生產過程時間控制超出工藝規定范圍；生產過程工藝條件發生偏移、變化，生產過程中設備突發異常，可能影響產品質量；產品質量（含量

44、、外觀等）發生偏移；標簽實用數、剩余數與領用數發生差額和生產中的其它異常情況等。2022-5-24生產管理生產管理偏差處理原則：確認經處理不能影響最終產品的質量，符合規格標準，安全、有效。確認不影響產品最終質量的情況下繼續加工。確認不影響產品質量的情況下進行返工，或采取補救措施。確認不影響產品質量的情況下采取再回收、再利用措施。確認可能影響產品質量，應報廢或銷毀。2022-5-24生產管理生產管理12、批生產記錄的審核與管理每一個中間體和原料藥都應有批生產記錄，包括每一批生產和控制相關的完整資料。空白批生產記錄在發放前應該審核，以確定是正確的版本。記錄在發放時應該用特定的批號或識別號編號，并有

45、日期和簽名。對于連續生產的產品，在最終批號確定前，可以用識別號加日期和時間作為特別的區分。批生產記錄要真實、詳細、準確、及時；管理人員要及時復核、簽字并對發生的異常和偏差作出調查、解釋和處理，詳細記錄。批生產記錄可按中間體和原料藥分開管理。2022-5-24生產管理生產管理原料藥批生產記錄的主要內容應包括：n產品品名、規格（執行的質量標準）、批號、執行工藝規程（或SOP）編號、生產日期、批產量、生產前檢查記錄（清潔衛生、設備狀況、文件、清場合格證、環境參數記錄等）、物料核對及稱量復核記錄、使用的主要設備及參數設置核對記錄、關鍵工藝參數記錄（溫度、壓力、反應時間等）、具體操作過程記錄、過程控制及

46、中間體取樣控制記錄、特定狀態或時間內的實際收率、清場及檢查記錄、偏差及異常情況記錄及調查處理（包括返工記錄）、各種化驗單及狀態標志憑證、標簽樣張、產品釋放審查單、操作人員和操作中關鍵步驟的直接檢查人或審核人的簽名、生產主管人員審核簽字和QA人員審核簽字。2022-5-24生產管理生產管理原料藥批審核的重點是原料及中間體的稱量是否有人復核，關鍵工藝參數是否與工藝規程一致，每步的收率是否在規定的限度之內，生產過程偏差處理是否經過調查與處理，中間體及生產過程控制和原料藥檢測結果是否符合質量標準要求。 2022-5-24生產管理生產管理n采用發酵工藝生產原料藥的特殊要求采用發酵工藝生產原料藥的特殊要求

47、 生產工藝的所有階段都應確立必要的控制，以保證中間產品或原料藥的質量，發酵步驟此前的步驟（如建菌種的種子庫）應在必要的工藝控制條件下進行，包括由小瓶菌種取出至生產使用的菌種培養或發酵過程。應采用適當的設備和環境控制手段將污染的風險降低到最低程度。環境控制的合格標準和監控頻率應根據生產步驟和生產條件（敞口、密閉或封閉系統）確定。 2022-5-24生產管理生產管理1、種子庫的維護和記錄的保存只有經授權的人員方能進入種子庫；種子庫的儲存條件應能保持菌種活力并防止污染；種子庫中小瓶菌種的使用和儲存條件應有記錄；應對種子庫定期監控，以確定其適用性。2022-5-24生產管理生產管理2、種子培養或發酵需

48、在無菌操作條件下添加細胞基質、培養基、緩沖液和氣體時，應采用密閉或封閉系統。如果初始容器接種、轉種或加料（培養基、緩沖液）使用敞口容器操作，應有控制措施和規程將污染的風險降低到最低程度。當微生物污染可能危及原料藥質量時，敞口容器的操作應在生物安全柜或相似的控制環境下進行。操作人員應穿著適宜的工作服，并在處理培養基時采取特殊的預防措施。 2022-5-24生產管理生產管理應對關鍵的運行參數（如溫度、pH、攪拌速度、充氣、壓力）進行監測，確保與規定的工藝一致。菌體生長、生產能力（必要時）也應當監控。種子培養設備使用后應清潔和滅菌。必要時，發酵設備應清潔和消毒或滅菌。必要時，種子培養基使用前應滅菌，

49、以保證原料藥的質量。 2022-5-24生產管理生產管理應有適當規程以檢測是否染菌并確定相應措施。該規程應包括確定污染對產品質量的影響、消除污染使設備恢復到可用于后續批次生產的條件。應對發酵工藝中檢出的外來有機體進行鑒別，并在必要時評估外來有機體對產品質量的影響。在處理所生產物料時應考慮此評估結論。染菌事件的所有記錄均應保存。更換品種生產時，共用（多產品）設備清潔后可進行額外檢測，以便將交叉污染的風險降低到最低程度。2022-5-24生產管理生產管理3、收獲、分離和純化無論是在破壞后除去菌體或菌體碎片，還是收集菌體組分，收獲步驟的操作所用的設備以及操作區的設計，應能將污染風險降低到最低程度。滅

50、活繁殖中的有機體、去除菌體碎片或培養基組分（應當注意減少降解和污染、防止質量受損）的收獲及純化規程，應足以確保所得中間產品或原料藥具有持續穩定的質量。2022-5-24生產管理生產管理所有設備使用后應適當清潔，必要時應消毒。如果中間產品和原料藥的質量能得到保證，也可采用連續多批生產不清潔的方法。如果使用敞口系統，精制操作的環境條件應能保證產品質量。如果設備用于生產多種產品，可能需要采用額外的控制手段，如使用專用的層析樹脂，或進行額外檢測。2022-5-24生產管理生產管理特殊的小規模的原料藥生產可在實驗室的玻璃瓶中進行，精制工序可在局部層流保護下或密閉系統中進行。2022-5-24生產管理生產管理檢查員應重點檢查批生產記錄，中間控制，現場物料、設備及房間的各種標識，各種偏差的記錄和調查報告等。注意核對批生產記錄的關鍵工藝參數是否與工藝規程的規定相一致，易受污染的環節是否進行了有效控制。發酵工藝生產的原料藥還應檢查菌種保管、使用貯存、復壯、篩選等管理制度及記錄。2022-5-24生產管理生產管理n對于無菌原料藥還應檢查1、已滅菌的物料、器具超過規定的期限，是否移走或重新滅菌；2、無菌生產使用的過濾器使用前后是否做完整性試驗，