1、骨髓增生異常綜合征的中中醫結合治療一、概述定義：骨髓增生異常綜合征myelodysplastic syndrome，MDS是一種源于造血干/祖細胞程度損傷而產生的克隆性疾病，常同時或先后累及紅細胞、粒細胞及巨核細胞系造血祖細胞，并伴有病態和無效造血，導致周圍血紅細胞、粒細胞及血小板減少。 主要臨床表現貧血出血感染命 名1976年由法、美、英FAB協作組命名為骨髓增生異常綜合征myelodysplastic syndrome，MDS2019年，血液病理學會和歐洲血液病學家協會結合世界衛生組織(WHO)提出新的分型規范，明確將MDS歸入髓系造血系統惡性腫瘤。 19761980年 19861990年

2、 2019年1.3/10萬 4.1/10萬 5/10萬 MDS的發病率呈上升趨勢 發病率4.9/10萬 22.8/10萬 49歲 5069歲 70歲 年齡年發病率0.22/10萬MDS在老年人群的發病率高 FAB分型1982年FAB協作組以MDS細胞形狀學的變化為根據，將MDS分為RA、RARS、RAEB、RAEB-t、CMMLWHO分型2019年WHO分類結合細胞遺傳學的分析，進一步完善了MDS的分類2019年WHO分類又進展了假設干補充和修正。分型分型病程年齡外周血細胞減少系列數 骨髓原始細胞程度細胞遺傳學異常 預后由于MDS的異質性及臨床表現多樣性，MDS患者的生存率變化大 二、病因和發

3、病機制現代醫學病因MDS的病因尚不明確接觸放射線放療、電離輻射、高壓電磁場接受烷化劑等化療藥治療、接觸工業反響劑如苯、聚氯乙烯、氯霉素、石油產品、有機溶劑、重金屬、殺蟲劑、染發劑、煙塵、吸煙和酗酒等根據分子流行病學方法，較為一定的易感人群：某些遺傳性疾病，如Fanconi貧血、型神經纖維瘤病NF-1，其家系中MDS/AML發生率明顯高于普通人群 家族性血小板病伴發白血病FPD/AML家系中易發生MDS/AML，其易感位點已被定位于21q22，累及CBFA2AML1基因 自然發生的基因多態性與MDS易感，能夠的MDS遺傳易感基因有遺傳易感基因GSTT1、GSTM1和苯醌氧化復原酶NQO1等 u病

4、理機制尚未完全查明MDS的細胞遺傳學異常MDS骨髓細胞凋亡 MDS免疫發病機制 MDS的細胞遺傳學異常染色體異常 大約40%-70%的原發性MDS患者有獲得性克隆性染色體異常以數目異常最為常見，其次為染色體長、短臂添加或缺失 。MDS異常核型可以分為兩大類：一類與AML的染色體改動類似，如1q三體、t(1;3)(p36;g21), t(1;7)(g10;p10),t(2;11)(p21;q3)、 -5,-7,-Y,+8,+11、(17q)等。一類為單純性染色體缺失，如lp,lq,5q-,7q -,ll q -,12q-,13q-,18q,20 q-等，約見于50%染色體異常的MDS病例。 多種

5、基因的異常 MDS疾病進展與基因RSA、p53和FLT3突變，特殊基因啟動子的進展性甲基化有關。 p15INK4b基因:近61%25/41的MDS患者存在p15INK4b基因的甲基化，該基因的甲基化與骨髓存在原始細胞數量明顯相關，序貫分析闡明甲基化隨著疾病向AML轉化而添加。在MDS診斷早期及疾病開展過程中均可發現p15INK4b甲基化，且與MDS的AML轉化有關。 近年來越來越多的基因被發現與MDS的發病有關。但對哪些基因改動是導致MDS發生的初始事件、MDS病情進展中又伴隨哪些基因異常等尚未明確。MDS的細胞遺傳學異常MDS骨髓細胞凋亡用單克隆抗體免疫標志三系細胞，分別測定凋亡率，結果發現

6、，無論是總的凋亡率還是紅系、粒系、巨核系的凋亡率均明顯增高。Fas/FasL系統及腫瘤壞死因子-TNF-在骨髓細胞凋亡過程中起重要作用。 MDS骨髓細胞“凋亡差別MDS免疫發病機制體液免疫和細胞免疫均受累部分患者可產生異源抗體或本身抗體患者體內存在T細胞的克隆性擴增，效應性CD8+T細胞數量增多，且T細胞受體V有顯著增多的異常V譜系u中醫病名中醫病名uMDSMDS主要有貧血、出血、發熱等臨床表現主要有貧血、出血、發熱等臨床表現u以貧血為主者以貧血為主者u以出血為主者以出血為主者u以發熱為主者以發熱為主者虛勞血證內傷發熱外感發熱積聚痰核部分患者有肝脾腫大、淋巴結腫大病因和發病機制中醫學脾腎虧虛為

7、本腎為先天之本，主骨生髓、主藏精。脾為后天之本、氣血生化之源。 瘀毒內停為標邪氣乘虛入侵，蘊而化熱，久而成毒 。熱毒耗氣傷精，氣不行血而血停，血枯不榮終致血瘀。瘀毒化熱動血，離經之血成瘀。中醫病因病機“正虛、“邪實兩端正氣虧虛正氣虧虛正虛為主正虛為主邪實為主邪實為主邪實壅盛邪實壅盛真假夾雜真假夾雜 多態性開展過程多態性開展過程 正虛邪實病性貫穿疾病正虛邪實病性貫穿疾病轉變與開展的過程轉變與開展的過程中醫對MDS的病機演化規律認識正虛邪實 正虛邪微正虛邪微 邪實正微邪實正微 初期正盛毒微，邪毒未能囂張，只暗耗精血 毒邪在骨髓緩增漸進，毒痼瘀深，正氣漸衰，疾病惡化 “虛勞征候為主虛勞征候為主 RA

8、、RAS型型 “毒瘀征候為主毒瘀征候為主 RAEB、RAEB-T型型 三、診斷規范臨床表現以貧血為主，可兼有出血和發熱。初期可無病癥；外周血一系或多系減少，有宏大紅細胞、宏大血小板、有核紅細胞等病態造血情況；骨髓為增生性骨髓象，紅系比例明顯添加，有一系或多系血細胞的病態造血；能除外葉酸或維生素B12缺乏、重金屬中毒、微小病毒B19或HIV病毒感染、運用粒細胞集落刺激因子等引起的非克隆性血細胞發育異常。以下實驗室檢查結果有助于診斷本病：骨髓切片顯示造血細胞空間定位紊亂，或ALIP+。有非隨機性5/5q-、7/7q-、+8、20q-等常見核型異常。血細胞克隆分析提示單克隆造血。姊妹染色單體分化實驗

9、延遲，或有其他造血細胞，細胞周期延伸的證據。造血細胞有ras或fms等癌基因異常。骨髓增生異常綜合征的FAB分型及主要診斷規范MDS分型血象骨髓象難治性貧血（RA）難治性貧血伴環狀鐵粒幼細胞（RARS）難治性貧血伴原始細胞增多（RAEB）難治性貧血伴原始細胞增多-轉變型（RAEB-t）慢性粒-單核細胞白血病（CMML）原始細胞1%原始細胞1%原始細胞5%原始細胞5%原始細胞1109/L原始細胞5%原始細胞15%原始細胞5%-20%原始細胞20%-30%可有Auer小體原始細胞5%-20%WHO的分類及其規范疾病類型外周血骨髓難治性血細胞減少伴單系發育異常（RCUD）RA、RN、RT難治性貧血伴

10、環狀鐵粒幼細胞（RARS）難治性血細胞減少伴多系發育異常（RCMD）難治性貧血伴原始細胞增多-1（RAEB-1）難治性貧血伴原始細胞增多-2（RAEB-2）MDS未能分類（MDS-U）MDS伴單純del（5q）（5q-綜合征）單系或兩系血細胞減少原始細胞1%貧血無原始細胞血細胞減少,原始細胞1%無Auer小體，單核細胞1109/L血細胞減少,原始細胞5%無Auer小體，單核細胞1109/L血細胞減少,原始細胞5%-19%,單核細胞1109/L有或無Auer小體血細胞減少原始細胞1%貧血，血小板計數正常或增高，原始細胞1%單系發育異常( 10%一系髓細胞)原始細胞5%環狀鐵粒幼細胞15%(幼紅細

11、胞)僅紅系發育異常，原始細胞5%，環狀鐵粒幼細胞15%髓系中2細胞系發育異常的細胞10 %,原始細胞5%,無Auer小體,環狀鐵粒幼細胞15%單系或多系發育異常原始細胞5%-9%, 無Auer小體單系或多系發育異常原始細胞10%-19%, 有或無Auer小體單系或多系髓細胞發育異常而具有遺傳學異常，原始細胞5%巨核細胞數正常或增加，伴有核分葉減少，原始細胞5%，無Auer小體，單純del（5q）MDS國際預后積分系統IPSS 積分00.5123 預后因素 原始細胞比例 核型* 血細胞減少系數# 5%好0-1 5-10%中2-3 差 11-19% 20-30%*WHO分型將此組歸入AML*核型：

12、好=正常，-Y，5q-, 20q- 差=復雜核型3種異常或7號染色體異常 中=其它異常#血細胞減少：Hb100g/L,中性粒細胞ANC1.8109/L,血小板PLT100109/L對癥支持治療免疫抑制劑造血干細胞移植誘導分化及化療治療四、中中醫治療現代醫學治療對癥支持治療嚴重貧血，HB60g/L，輸注去白紅細胞懸液以改善貧血，血小板極度低下或有明顯出血傾向者，輸注血小板懸液。合并感染，尤其中性粒細胞缺乏者，應積極進展廣譜抗生素治療，控制感染。長期輸血患者存在鐵過載，需進展祛鐵治療甲潑尼龍、環孢素A35mg/Kg/d)、抗胸腺細胞球蛋白(40 mg/kg.dx4d) ，沙利度胺雷利度胺5-氮雜胞苷和5-氮雜-2-脫氧胞苷地西他濱TNF-拮抗劑免疫抑制劑造血干細胞移植異基因造血干細胞移植(Allo-HSCT) 目前獨一能夠治愈MDS的手段。自體造血干細胞移植(Auto-HSCT) 報道尚少。 維甲酸維甲酸 1,25OH2D3 砷劑砷劑 結合化