藥品生產企業現場檢查風險評定原則 （征求意見稿）本原則規定了藥品監督管理部門對企業現場檢查中發現的缺陷項目，應根據其風險進行分類，列舉了部分缺陷項目及其分類情況，旨在統一檢查標準，規范檢查認證行為。本原則適用于藥品監督管理部門組織的藥品GMP認證檢查、跟蹤檢查、飛行檢查。一、缺陷項目的分類缺陷項目分為“嚴重缺陷項目”、“主要缺陷項目”和“一般缺陷項目”，其風險等級依次降低。（一）嚴重缺陷項目嚴重缺陷項目是指與藥品GMP要求有嚴重偏離，產品可能對使用者造成危害的缺陷項目。屬于下列情形之一的為嚴重缺陷項目：1、對使用者造成危害或存在健康風險；2、與藥品GMP要求有嚴重偏離，易造成產品不合格；3、文件、數據、記錄等不真實；4、存在多項主要缺陷，經綜合分析表明質量管理體系中某一系統不能有效運行。（二）主要缺陷項目主要缺陷項目是指與藥品GMP要求有較大偏離的缺陷項目。屬于下列情形之一的為主要缺陷項目：1、與藥品GMP要求有較大偏離；2、不能按要求放行產品，或質量受權人不能履行其放行職責；3、存在多項一般缺陷，經綜合分析表明質量管理體系中某一系統不完善。（三）一般缺陷項目一般缺陷項目是指偏離藥品GMP要求，但尚未達到嚴重缺陷和主要缺陷程度的缺陷項目。二、產品風險分類企業所生產的產品，依據風險分為高風險產品和一般風險產品。（一）高風險產品以下產品屬高風險產品：1、治療窗窄的藥品；2、高活性、高毒性、高致敏性產品（包括微量交叉污染即能引發健康風險的產品，如青霉素類、細胞毒性產品、性激素類）；3、無菌藥品；4、生物制品；5、血液制品；6、生產工藝復雜的產品（是指參數控制的微小偏差即可造成產品不均一或不符合質量標準的工藝，如：長效或緩釋產品，無菌藥品）（二）一般風險產品指高風險產品以外的其它產品。三、風險評定原則對現場檢查所發現的缺陷項目，應根據其缺陷嚴重程度以及產品風險分類，綜合判定其風險高低。風險評定應遵循以下原則：（一）所評定的風險與缺陷的性質和出現次數有關。 （二）所評定的風險與產品的類別有關。當產品為一般風險產品時，缺陷項目一般不會被評定為嚴重缺陷，除非發現極端情況，如：企業存在欺騙行為，或大范圍的交叉污染，蟲害成群或其他不衛生的情形。（三）所評定的風險與企業的整改情況有關。當企業重復出現前次檢查發現的缺陷項目，表明企業沒有整改，或沒有采取適當的預防措施防止此類缺陷項目再次發生，風險等級可根據具體情況上升一級。四、檢查結果判定檢查結果判定按關于印發藥品生產質量管理規范認證管理辦法的通知（國食藥監安2011365號）第24條有關規定處理。附件1：嚴重缺陷項目舉例本附件列舉了部分嚴重缺陷項目，但并未包含該類缺陷項目的全部，可根據需要增加其它缺陷項目。人員高風險產品生產企業的質量管理或生產管理負責人無藥學或相關專業本科學歷（或中級專業技術職稱或執業藥師資格），且對其負責的工作缺乏足夠的實踐經驗。廠房無空氣過濾系統以消除生產或包裝時容易產生的空氣污染。有大范圍交叉污染，表明通風系統普遍存在故障。生產區或檢驗區未與其它用于高風險產品的生產區有效分隔。廠區衛生狀況差，到處有生產殘留物積聚有清潔不充分導致的異物。蟲害嚴重。設備用于高風險產品的復雜生產操作用設備未經確認符合要求，且有證據表明存在故障。生產管理無書面的生產處方。生產處方或生產批記錄顯示有明顯的偏差或重大的計算錯誤。偽造或篡改生產和包裝指令。質量管理質量管理部門不是明確的獨立機構，缺乏真正的決定權，有證據表明質量管理部門的決定常被生產部門或管理層否決。原輔料檢驗偽造或篡改分析結果。成品檢驗批準放行銷售前，未按照所適用的質量標準完成對成品的檢驗。偽造或篡改檢驗結果偽造檢驗報告。記錄偽造或篡改記錄。穩定性無確定產品效期的數據。偽造或篡改穩定性考察數據偽造檢驗報告。無菌產品關鍵滅菌程序未經驗證。注射用水（WFI）系統未經驗證，有證據表明存在微生物內毒素超標的情況。未做培養基灌裝驗證以證明無菌灌裝操作的有效性。無菌灌裝產品在灌裝期間無環境控制未監控微生物。培養基灌裝驗證失敗后仍繼續進行無菌灌裝生產。未對首次無菌檢查不合格進行徹底調查，就根據復試結果批準放行產品。附件2： 主要缺陷舉例本附件列舉了部分主要缺陷項目，但并未包含該類缺陷項目的全部，可根據需要增加其它缺陷項目。人員生產企業的質量管理或生產管理負責人無藥學或相關專業本科學歷（或中級專業技術職稱或執業藥師資格），且對其負責的工作缺乏足夠的實踐經驗。委托無足夠資質的的人員履行質量管理部門或生產部門的職責。質量管理部門與生產部門人員不足，導致差錯率高。與生產、質量管理有關的人員培訓不足，導致發生相關的GMP偏差。 健康要求內容不完整。廠房存在可能導致局部或偶發交叉污染的通風系統故障。未對空氣過濾器的更換、壓差監控進行維護/定期確認。輔助系統（蒸氣、空氣、氮氣、捕塵等）未經確認符合要求。空調凈化系統和純化水系統未經確認符合要求。未根據需要控制或監測溫濕度（如未按標示的要求貯存）。與生產區或產品暴露的設備直接相鄰或位于其上方的墻面天棚有損壞（破洞、裂縫或油漆剝落）。因管道或固定設備造成有無法清潔的表面，或有灰塵直接位于產品或生產設備的上方。表面外層涂料（地面、墻面和天棚）無法進行有效清潔。有證據表明生產區域內未密封的孔洞表面存在污染（長霉、霉斑、來自以往生產的粉塵等）。生產區域空間太小，可能導致混淆。未經授權的人員可進入物理和電子分隔的待驗區域物理分隔的待驗區域無良好標志，且或未按規程使用。原輔料取樣無獨立區域沒有足夠的預防措施以防止原輔料取樣中的污染或交叉污染。廠房雖然潔凈，但缺少書面的衛生清潔規程。無微生物環境監控的標準操作規程（SOP），易受污染的非無菌產品生產區未設糾偏限度。設備設備未在規定的標準范圍內運行。用于復雜生產工藝的設備未經確認符合要求。在線清潔（CIP）設備未經驗證。液體制劑或油膏劑的生產罐未安裝卡箍式衛生接頭。未對存放的設備采取防止污染的措施。設備不適用于生產：表面多孔且無法清潔材質有顆粒物脫落。有證據表明產品已被設備上的異物（如潤滑油、機油、鐵銹和顆粒）污染。大罐、料斗或類似的生產設備沒有蓋子。設備（如烘箱或滅菌柜）存放有多個產品時（有可能交叉污染或混淆），沒有采取措施或措施不當。在共用區域內，設備安裝的位置不能防止操作中的交叉污染或可能的混淆。未維護或運行純化水（PW）系統以提供質量合格的生產用水。墊圈不密封。無自動化設備、機械設備、電子設備或測量設備的校驗計劃未保存校驗記錄。無設備使用記錄。生產設備的清潔方法（包括分析方法）未經驗證。非專用設備用于高風險產品生產時，生產設備的清潔方法未經驗證。生產管理生產處方由無資質人員編寫核對。復雜的生產工藝未經驗證。 復雜生產工藝的驗證研究報告內容不完整（缺少評估/批準）。無品種更換生產的規程，或該規程未經驗證。生產工藝規程上的主要變更未經批準無書面記錄。生產中的偏差無書面記錄，且未經質量管理部門批準。未對生產收率或物料平衡的偏差進行調查。SOP未包括生產不同產品之間的清場，且無書面記錄。未定期檢查測量器具無檢查記錄。生產操作間和中間物料缺少適當的標識，易造成混淆。不合格的物料和產品標識、貯存不當，可能引起混淆。物料接收后，到質量管理部門批準放行期間，待包裝產品、中間產品、原輔料和包裝材料未在待檢區存放。未經質量管理部門的批準，生產人員即使用待包裝產品、中間產品、原輔料和包裝材料。待包裝產品、中間產品、原輔料和包裝材料標識不當不正確。未按SOP由有資質的人員對原輔料進行配料。 生產處方不完整，或在生產操作過程中顯示出生產處方不準確。生產批量的變更未經有資質的人員準備審核。生產包裝批文件的內容不準確不完整。盡管有文件記錄，但未經質量管理部門批準即合并批號SOP未涵蓋此內容。無包裝操作的書面規程。包裝過程中出現的異常情況未經有資質人員的調查。打印批號、未打印批號的印刷包裝材料（包括儲存、發放、打印和銷毀）控制不嚴。質量控制設施、人員和檢驗儀器不完備。質量控制人員無權進入生產區域。無物料取樣、檢查和檢驗的SOP或相關SOP未經批準。產品未經質量管理部門批準即可銷售。質量管理部門未經正確核對生產與包裝的文件記錄，即批準放行產品。偏差和勉強符合要求的情況未按照SOP正常調查并做書面記錄。原輔料與包裝材料未經質量管理部門事先批準即用于生產。未經質量管理部門事先批準即進行重新加工返工操作。無投訴與退貨處理系統。可能影響產品質量的操作（如運輸、貯存等）的SOP未經質量管理部門批準未予以執行。無變更控制系統。檢驗用實驗室系統與現場控制（包括確認、操作、校驗和設備維護、標準品、各種溶液以及記錄保存）無法確保檢驗結果和所作結論是準確、精密和可靠的。無藥品召回規程，且發貨操作的方式無法實施完全召回（無發貨記錄或未保存記錄）。隔離和處理方式不當，會導致召回的產品、退貨重新發貨銷售。無自檢計劃或自檢計劃不完全自檢記錄內容不完整或未保存。原輔料檢驗未對銷售商供應商進行足夠的審計即減少檢驗計劃。生產用水的質量不符合要求。企業接收物料后未在工廠內做鑒別試驗未對每個容器中的原料藥，或經第三方處理或再包裝后的原料藥做鑒別試驗。檢驗報告顯示檢驗項目不全。質量標準內容不完整。質量標準未經質量管理部門批準。檢驗方法未經驗證。超過復驗期的原料藥未經適當復驗即使用。一次接收的物料由多個批次構成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行。運輸和貯存條件無SOP規定。對供應商的審計無文件記錄。包裝材料檢驗未對供應商進行足夠的審計即減少檢驗計劃。未對包裝材料進行檢驗。質量標準未經質量管理部門批準。包裝貼簽生產企業接收物料后，未在工廠做鑒別試驗。對供應商的審計無文件記錄。成品檢驗質量標準內容不完整不正確。成品質量標準未經質量管理部門批準。檢驗項目不全。檢驗方法未經驗證。運輸和貯存條件無SOP規定。文件記錄無生產工藝規程。供應商提供文件記錄不及時。樣品未保存成品留樣。穩定性用于確定產品有效期的批次不足穩定性考察數據不全。當穩定性考察數據顯示產品未到有效期就不符合質量標準時，未采取措施。無持續穩定性考察計劃。生產（處方）包裝材料的變更未做穩定性考察。檢驗方法未經驗證。無菌產品未經恰當評價或未經注冊批準，未對水溶性產品進行最終蒸汽滅菌。生產灌裝操作的房間潔凈度等級不正確。采用無菌工藝生產的區域對D級潔凈區域呈負壓，D級潔凈區域對非潔凈區呈負壓。房間潔凈度等級測試的采樣點不夠采樣方法不正確。采用無菌工藝灌裝的產品在無菌灌裝時，環境控制微生物監控不充分。廠房與設備的設計或維護未將污染塵粒產生降到最小的限度。純化水與注射用水系統的維護不當。純化水與注射用水系統在維護、改造和出現超標趨勢后，未進行適當的再驗證。人員培訓不當。潔凈區、無菌區的更衣方式不當。清潔與消毒計劃不正確。最大限度減少污染或防止混淆的方式預防措施不當。未對產品內包裝材料、容器和設備的清潔、滅菌、使用之間的間隔時限進行驗證。未考慮滅菌前的微生物污染水平。生產開始到滅菌或過濾之間的間隔時限未經驗證。培養基灌裝規程不正確。培養基灌裝數量不足。培養基灌裝未模擬實際的生產情況。培養基支持廣譜微生物生長的有效性未經證實。培養基灌裝的結果判定錯誤。未做安瓿檢漏試驗。無菌檢查樣品數量不足或不能代表一個完整的生產周期。未將滅菌柜每次裝載的產品視為一個單獨的批次進行無菌檢查。未使用純化水作為注射用水系統和純蒸氣發生器的源水。用于注射劑配制的注射用水未檢驗內毒素。注射劑用容器和內包裝材料，其最終淋洗的注射用水未檢驗內毒素，而這些容器和內包裝材料不再進行除熱原處理。附件3： 一般缺陷舉例本附件列舉了部分一般缺陷項目，但并未包含該類缺陷項目的全部，可根據需要增加其它缺陷項目。廠房人員可通過生產與包裝區域的門直達室外。地漏敞口無存水彎。液體和氣體的出口處無標志。不與暴露產品直接相鄰或不直接位于暴露產品上方的表面有損壞。生產區內從事與生產無關的活動。休息、更衣、洗手和盥洗設施設置不當。設備設備與墻面的間距太小而無法清潔。固定設備的基座連接處未完全密封。使用臨時性的方法和裝置進行維修。有缺陷或不用的設備未移出或未貼上適當的標識。用于非高風險產品的小型設備未經確認符合要求。清潔書面清潔規程內容不完整，但廠區處于可接受的清潔狀態。清潔或健康衛生規程未有效實施。生產管理原輔料與產品處理的SOP內容不完整。未嚴格限制未經授權人員進入生產區域。對接收物料的檢查不完全。質量管理召回規程內容不完整。原輔料檢驗用于符合性檢驗的原輔料，未經質量管理部門批準即用于生產。檢驗方法的驗證內容不完整。包裝材料檢驗運輸和儲藏規程內容不當。過期報廢包裝材料的處理不當。檢驗項目不全