GLP-1受體激動劑的血管保護作用內容1GLP-1RA對血管保護機制的探討2GLP-1RA對大血管的作用3GLP-1RA對微血管的作用GLP-1(7-36)作用于心房GLP-1R，心率增快；作用于血管(包括冠狀血管)平滑肌細胞GLP-1R，抑制平滑肌增殖，使血流增加，葡萄糖攝取增加，氧化應激降低GLP-1(9-36)及GLP-1(28-36)作用于血管(包括冠狀血管)內皮細胞線粒體，增加NO生成，血流量增加心血管系統中GLP-1R表達及作用GLP-1RGLP-1(7-36)GLP-1(7-36)GLP-1RGLP-1(9-36)GLP-1(7-36)GLP-1(7-36)GLP-1(9-36)GLP-1(28-36)DPP-4ECSMC線粒體冠脈系統ATRIA心率內皮細胞血管平滑肌細胞血流血流糖攝取氧化應激UssherJRandDruckerDJ.CircRec.2014May23;114(11):1788-803.利拉魯肽可以增加血管內皮細胞的NO的合成，且具有劑量依賴性和累積效應。GLP-1RA通過增加NO合成，保護血管內皮細胞利拉魯肽1.0μg/mlHattoriY,etal.Diabetologia.2010Oct;53(10):2256-63.利拉魯肽通過多種分子通路發揮上調氧化還原信號的作用ShirakiA,etal.Atherosclerosis.2012;221(2):375-82.GLP-1RA通過多種分子通路抑制氧化應激，保護內皮細胞5TNF-αTNF-αTNF-αNADPH氧化PKC細胞內ROSIKKIkBNFkB內皮細胞凋亡PTX3利拉魯肽的作用抗氧化酶(SOD-2,catalase,GPx)對棕櫚酸損傷的人臍靜脈細胞給予不同劑量利拉魯肽，可觀察到利拉魯肽具有劑量依賴的促血管生成作用KeJ.et.alPeptides86(2016)95–101利拉魯肽通過PI3K/Akt-Foxo1-GTPCH1通路

促進內皮血管生成6納入10例肥胖T2DM患者，使用GLP-1類似物利拉魯肽治療8周，在基線和治療結束后通過ELISA法檢測TNF-α、IL-1β、IL-6、脂肪細胞因子水平結果顯示，利拉魯肽治療與炎性細胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平降低有關，同時也與抗炎脂肪素脂肪細胞因子的增加有關研究提示，利拉魯肽治療可以顯著改善慢性炎癥及脂肪組織炎癥HoganAE,etal.Diabetologia.2014;57(4):781-4.利拉魯肽可減少T2DM患者的炎性細胞因子表達，

增加抗炎細胞因子水平7炎性細胞因子抗炎細胞因子PostTNF-α(pg/ml)p<0.055004003002001000PreIL-1β(pg/ml)p<0.0510,0009,0007,0008,0002,0001,5001,0005000PostPreIL-1β(pg/ml)p<0.055,0004,5003,5004,0002,0001,5001,0005000PostPrep<0.01Adiponectin(pg/ml)12,50010,0005,0007,5002,5000PostPre單核細胞可粘附于血管上并分化為巨噬細胞，巨噬細胞可形成炎性泡沫細胞，進而造成動脈粥樣硬化損傷研究顯示，利拉魯肽100nM可以抑制TNF-α（10ng/ml）和LPS（2ng/ml）誘導的THP-1單核細胞粘附到人類大動脈內皮細胞，發揮抗炎作用KrasnerNM,etal.PLoSOne.2014;9(5):e97554.利拉魯肽可通過抑制單核細胞粘附發揮抗炎作用8利拉魯肽-+-+TNFα--++利拉魯肽-+-+LPS--++Monocytes/Well/controlMonocytes/Well/controlp<0.001p<0.001p<0.001p<0.001注：THP-1細胞是一類人類單核細胞，常用于單核細胞內皮粘附性分析納入10例肥胖T2DM患者，使用GLP-1類似物利拉魯肽治療8周，在基線和治療結束后通過ELISA法檢測炎性巨噬細胞分子sCD163水平結果顯示，利拉魯肽治療可以降低炎性巨噬細胞活性分子sCD163水平，這一作用獨立于體重、果糖胺和HbA1c改變HoganAE,etal.Diabetologia.2014;57(4):781-4.利拉魯肽獨立降低炎性巨噬細胞分子sCD163水平

注：炎性巨噬細胞是前炎性細胞因子（如TNF-α和IL-1β）的主要來源，sCD163與胰島素抵抗關系密切，且獨立于TNF-α等炎性標志物9研究提示利拉魯肽對非特異性免疫細胞功能有直接作用sCD163(ng/ml)3002001000肥胖T2DM健康對照p<0.01300250150100200PrePostsCD163(ng/ml)p<0.001ΔHbA1c(mmol/mol)sCD163(ng/ml)50-15-25-10-5-20-100-80-60-40-200sCD163(ng/ml)Weight(kg)50-15-10-5-100-80-60-40-200Fructosamine(μmol/l)sCD163(ng/ml)1501000-5050-100-150-100-80-60-40-200Ox-LDL會誘導巨噬細胞吞噬大量脂質，造成膽固醇酯沉積，逐漸轉化為泡沫細胞，隨著病程發展成動脈粥樣硬化GLP-1(7-36)可以明顯的降低Ox-LDL誘導的膽固醇酯在巨噬細胞中沉積HiranoT,etal.Diabetologia.2011Oct;54(10):2649-59.GLP-1RA可以抑制Ox-LDL誘導的膽固醇酯在巨噬細胞中的沉積Ox-LDL：氧化型低密度脂蛋白;?p<0.0001,*p<0.00510-45%CD36在巨噬細胞中幫助攝取Ox-LDL，ACAT則是巨噬細胞中催化膽固醇酯化的酶。GLP-1(7-36)可以明顯抑制巨噬細胞內CD36和ACAT-1的水平。HiranoT,etal.Diabetologia.2011Oct;54(10):2649-59.GLP-1RA可以抑制CD36和ACAT-1的水平，從而阻止巨噬細胞轉變為泡沫細胞?p<0.005;*p<0.0511大鼠持續輸注Exendin-4超過4周后，對其股動脈內皮進行剝脫，4周后發現安慰劑組的大鼠血管內膜明顯比Ex-4組增厚。GotoH,etal.BiochemBiophysResCommun.2011Feb4;405(1):79-84.GLP-1RA可抑制內皮損傷后的血管平滑肌細胞增生12血管內膜小結：GLP-1RA血管保護機制Cardiovascular&HematologicalAgentsinMedicinalChemistry,2012,10,309-318GLP-1RA抗動脈粥樣硬化內皮細胞單核細胞/巨噬細胞血管平滑肌細胞血管擴張炎癥黏附分子炎癥泡沫細胞形成驅化作用增殖2GLP-1RA對大血管的作用內容3GLP-1RA對微血管的作用1GLP-1RA對血管保護機制的探討活性GLP-1具有抗動脈粥樣硬化作用，可預防損傷進展17周齡雄性Apoe-/-小鼠主動脈僅有輕度動脈粥樣硬化損傷(圖a,g,m)，而在21周時損傷明顯加重(圖b,h,n)活性GLP-1治療4周主動脈根部動脈粥樣硬化損傷面積明顯減輕(圖c,s)并抑制斑塊大小(圖i,t)和巨噬細胞浸潤(圖o,u)，而非活性GLP-1治療則未帶來上述改善油紅O染色抗MOMA2抗體染色:動脈粥樣硬化損傷:動脈粥樣硬化斑塊Nagashima

M,etal.Diabetologia.2011;54(10):2649-59.?????*stu*p<0.05,?p<0.005and?p<0.0001GLP-1(7-36)：GLP-1活性形式GLP-1(9-36)：GLP-1失活形式利拉魯肽抑制小鼠早期、低負荷動脈粥樣硬化病變的進展安慰劑利拉魯肽利拉魯肽+Ex-9中膜中膜內膜中膜內膜病變發展主動脈弓的蘇木精伊紅染色Gaspari

Tetal.Diab

Vasc

DisRes2013;10:353?360.*單因素方差分析中，與溶劑相比，p<0.05；數據為均值±SEM；ApoE–/–,載脂蛋白E敲除;ANOVA,方差分析;Ex-9,艾塞納肽-9（GLP-1R阻斷劑）;SEM,均值的標準誤*在主動脈進行的油紅O染色脂肪沉積N=13?16在主動脈弓進行的IMR分析內膜:中膜比值(IMR)N=6?10研究在早期、低負荷動脈粥樣硬化病變的ApoE–/–小鼠中進行，使用安慰劑，利拉魯肽或利拉魯肽+Ex-9治療4周64名無冠狀動脈疾病史的2型糖尿病患者，接受二甲雙胍聯合利拉魯肽1.2mg治療8個月，觀察頸動脈中層厚度的變化。AbateN,etal.CardiovascDiabetol.2014Feb22;13(1):49.利拉魯肽改善2型糖尿病患者的頸動脈中層厚度17利拉魯肽聯合二甲雙胍治療8個月后，明顯改善2型糖尿病

患者的頸動脈中層厚度AbateN,etal.CardiovascDiabetol.2014Feb22;13(1):49.C-IMT(mm)1.191.04*0.94*&*P<0.01vs基線；&P<0.01vs治療4個月單獨使用二甲雙胍不能改善2型糖尿病患者的頸動脈中層厚度MatsumotoK,etal.DiabetesResClinPract.2004Jun;64(3):225-8.AbateN,etal.CardiovascDiabetol.2014Feb22;13(1):49.二甲雙胍治療2年后安慰劑治療2年后0.02*0.07*p<0.05vs安慰劑組C-IMT自基線的改變（mm）3GLP-1RA對微血管的作用內容2GLP-1RA對大血管的作用1GLP-1RA對血管保護機制的探討DubeyVK,etal.JPharmacolPharmacother.2013Jan;4(1):47-52.糖尿病微血管病變21BM：基底膜PC

：足細胞MV：微血管糖尿病微血管病變時糖尿病特征性的慢性并發癥病變特點：血管基底膜增厚，常伴有微循環異常，微血管瘤形成治療12周后，腸促胰素類藥物和胰島素都能顯著降低血糖，并且12周后血糖水平組間無統計學差異；但是腸促胰素類藥物治療組的小鼠心毛細血管的完整性更為顯著，說明腸促胰素有不依賴降糖作用的心臟內皮細胞保護作用。WangD,etal.Diabetes.2013May;62(5):1697-708.腸促胰素類藥物可以改善心臟毛細血管的完整性22對照組糖尿病+安慰劑糖尿病+胰島素糖尿病+DPP-4i

糖尿病+GLP-1RA心肌微循環WangD,etal.Diabetes.2013May;62(5):1697-708.GLP-1抑制高糖引起的心肌微血管內皮細胞氧化應激*p<0.01vscon;#p<0.05;&p<0.01vsHG23心肌微循環WangD,etal.Diabetes.2013May;62(5):1697-708.GLP-1可以減少高糖引起的心肌內皮細胞凋亡24#p<0.05vscon*p<0.05vsHG+vehicleHG：高糖裂解的caspase-3蛋白：高糖致心肌內皮細胞凋亡的標志物心肌微循環GLP-1受體分布在正常靈長類動物腎入球小動脈平滑肌細胞*石蠟包埋標本雙熒光染色利用MAb3F52對GLP-1R進行免疫組化綠色：GLP-1R；紅色：平滑肌肌動蛋白腎小球*：腎小球t:腎小管；md：致密斑；va：入球小動脈arrow：血管內皮細胞Pyke

C,etal.Endocrinology.2014Apr;155(4):1280-90.腎臟微循環GLP-1能夠舒張腎血管，增加腎臟血流JensenEP,etal.AmJPhysiol

RenalPhysiol.2015Apr15;308(8):F867-77.GLP-1能夠增加腎臟血流，減少腎血管阻力GLP-1降低入球小動脈對于血壓逐步升高而引起的自我調節反應*P<0.05vs.對照;¤P<0.05vs.注射毒蜥外泌肽后的相同時間毒蜥外泌肽即GLP-1（9-36），為GLP-1受體拮抗劑12011511010510095腎臟血流%時間(分鐘)對照12345

¤******¤¤¤¤¤¤***腎臟血管阻力%時間(分鐘)對照12345

¤*****¤¤¤¤¤***110105100959085腎動脈注射GLP-1頸靜脈注射GLP-1腎動脈注射GLP-1及毒蜥外泌肽頸靜脈注射GLP-1及毒蜥外泌肽GLP-1后入球小動脈直徑um25232119171595115