B細胞靶向治療類風濕關節炎第1頁/共43頁B細胞與RA病理機制B細胞與CD20抗原利妥昔單抗(美羅華/MabThera/Rituxan)

內容第2頁/共43頁3B細胞與RA病理機制

第3頁/共43頁B細胞-RA病理生理學中的重要角色過去20年內，RA一直被認為是一種T細胞介導的疾病最近發現，B細胞在RA的病理生理學中發揮著重要作用這一新發現引發了RA治療理念的突破(D?rner&Burmester,2003)第4頁/共43頁受累關節滑膜內有大量B細胞這些淋巴細胞可形成淋巴樣結構

B細胞在RA發病機制中的3大關鍵作用抗原遞呈和T細胞活化產生自身抗體生成細胞因子(Panayi&Hainsworth,2005;Silverman&Carson,2003)B細胞-RA病理生理學中的重要角色(續)第5頁/共43頁B細胞在RA的3大發病機制:

(1)抗原遞呈引起T細胞活化B細胞是高效的抗原遞呈細胞(APCs)抗原遞呈引起T細胞活化活化的T細胞生成細胞因子,激活巨噬細胞生成促炎細胞因子

導致炎癥和關節破壞(Lanzavecchia,1990;Lundetal,2005;

O’Neilletal,2005;

Roosnek&Lanzavecchia,1991;Silverman&Carson,2003)第6頁/共43頁B細胞在RA的3大發病機制:

(2)產生自身抗體B細胞產生自身抗體,包括類風濕因子(RF)滑膜內類風濕因子(RF)

通過補體激活巨噬細胞激活生成促炎細胞因子導致炎癥和關節破壞(Abrahamsetal,2000;

Silverman&Carson,2003;Suttonetal,2000)第7頁/共43頁B細胞在RA的3大發病機制:

(3)生成細胞因子B細胞產生細胞因子,如TNF-α,白介素-6

(IL-6),淋巴毒素

,導致炎癥和關節破壞淋巴毒素促進滑膜內形成新的淋巴樣結構,

使自身免疫反應循環不止(Duddyetal,2004;Lundetal,2005)第8頁/共43頁B細胞與CD20抗原第9頁/共43頁B細胞發育(Roittetal,2002;Silverman&Weisman,2003)StemcellBoneMarrowPro-BcellPre-BcellImmatureBcellMatureBcell第10頁/共43頁CD20抗原僅在某些階段的B細胞表達(Roittetal,2002;Sell&Max,2001;Silverman&Weisman,2003)第11頁/共43頁CD20抗原-清除B細胞的理想靶抗原(Roittetal,2002;Sell&Max,2001;Silverman&Weisman,2003)僅在前B和成熟B細胞的表面表達，而干細胞和漿細胞不表達抗原無突變或變異CD20與抗體結合后抗原不會脫落,隱匿或修飾外周血中沒有游離的CD20抗原，不會發生”游離抗原”與抗體競爭結合的情況第12頁/共43頁利妥昔單抗(美羅華/MabThera/Rituxan)

第一個/唯一的B細胞靶向單抗

第13頁/共43頁鼠可變區Fab段,與CD20抗原結合利妥昔單抗(美羅華)

-人鼠嵌合的“新一代”單抗(Rybaketal,1992;Shawetal,2003;Silverman&Weisman,2003)人Kappa/IgG恒定區,介導人體效應機制第14頁/共43頁利妥昔單抗(美羅華)-耗竭B細胞的3種機制補體依賴的細胞毒(CDC)抗體依賴細胞介導的細胞毒(ADCC)誘導細胞凋亡第15頁/共43頁利妥昔單抗(美羅華)作用機制

(1)補體依賴的細胞毒(CDC)

利妥昔單抗和C1q

相互作用

(Cartronetal,2004;Reffetal,1994)激活補體系統釋放蛋白水解素細胞融解第16頁/共43頁利妥昔單抗(美羅華)作用機制

(2)抗體依賴細胞介導的細胞毒(ADCC)

(Cartronetal,2004;Clynesetal,2000)利妥昔單抗介導效應細胞如：巨噬細胞、自然殺傷（NK）細胞

效應細胞釋放穿孔素

細胞融解第17頁/共43頁利妥昔單抗(美羅華)作用機制

(3)誘導細胞凋亡

(Cartronetal,2004;Demidemetal,1995;Shanetal,1998)利妥昔單抗誘導凋亡的機制尚待明確第18頁/共43頁DANCER研究利妥昔單抗(美羅華)治療類風濕關節炎的劑量探索研究(WA17043/U2644g)IIb期

接受過DMARDs治療的活動性RA患者第19頁/共43頁所有患者均接受MTX10–25mg/周

(口服或胃腸外給藥)

A甲強龍100mgi.v.第1、第15天;b甲強龍100mgi.v.第1、第15天＋口服強的松60mg/天第2–7天+口服強的松30mg/天第8–14天所有組別患者均為間隔2周給藥24周基線DANCER研究:設計(Emeryetal,2006)安慰劑

(n=149)美羅華

1000mgx2

(n=192)美羅華

500mgx2

(n=124)+noglucocorticoids+i.v.premedicationonlya+i.v.premedicationplusoralb+noglucocorticoids+i.v.premedicationonlya+i.v.premedicationplusoralb+noglucocorticoids+i.v.premedicationonlya+i.v.premedicationplusoralb隨訪至2年主要終點:第24周時達到ACR20的患者比例(%)隨機

(n=465)第20頁/共43頁DANCER研究:入組患者主要入組條件:1–5種DMARDs(包括生物反應調節劑，除外MTX)治療失敗的RA患者篩選和基線期關節腫脹數(SJC)和關節壓痛數(TJC)8紅細胞沉降率(ESR）升高≥28mm/h或C-反應蛋白(CRP）升高≥1.5mg/dL主要終點:第24周時達到ACR20的RF陽性患者比例(%)

(Emeryetal,2006)第21頁/共43頁DANCER研究:

第1個療程結束24周時的ACR

反應Patients(%)RF陽性患者,ITT人群(n=367)(Emeryetal,2006)*p=0.029;**p0.001vsplacebo***********第22頁/共43頁DANCER研究:劑量－效應關系

24周時的優效性指標(Emeryetal,2006;Roche,dataonfile)ACR70ACRnGood

EULAR

responseDAS

remissionDASlow

diseasePatients/change(%)第23頁/共43頁DANCER研究:

糖皮質激素對長期療效無明顯作用獲得ACR20的可能性依賴于美羅華治療(p<0.001)而非糖皮質激素(Emeryetal,2006;Roche,dataonfile)參數DFWaldχ2p-value美羅華223.94<0.0001糖皮質激素23.590.166DF=degreeoffreedom

自由度第24頁/共43頁DANCER研究:

24周內生理功能的持續改善Weeks(Emeryetal,2006;Roche,dataonfile)04812162024-0.5-0.3-0.1MeanchangeinHAQ-DIMinimumclinically

importantdifference(MCID)Placebo(n=122)Rituximab500mgx2(n=123)Rituximab1000mgx2(n=122)RF陽性患者,

ITT人群(n=367)0第25頁/共43頁DANCER研究:療效總結治療后24周，美羅華（僅2次輸注；間隔2周）聯合MTX比單用MTX明顯改善RA的癥狀和體征，在優效性指標上，存在劑量－效應關系。美羅華1000mgiv.2次推薦為最佳治療劑量，美羅華500mgiv.2次同樣有效(Emeryetal,2006;Fleischmannetal,2005)第26頁/共43頁REFLEX研究利妥昔單抗(美羅華)治療類風濕關節炎長期療效研究(WA17042/IDEC102-20)III期

TNF抑制劑治療失敗的活動性RA患者第27頁/共43頁ˉ·t

美羅華:1000mg或安慰劑靜脈輸注

甲強龍:100mgi.v.美羅華輸注前

強的松:60mgp.o.第2–7天,30mgp.o.第8–14天

訪視

主要療效指標評價Screen/TNFand/orDMARDRandomizationt隨機治療期·B組:美羅華+MTXA組:常規治療Wk

24篩選ˉ安慰劑+MTX(B組)n=209挽救治療(16周)

篩選/TNF和/或DMARD停藥階段MTX

3月Wks4,8,

12,16,20Wk

2Day

1美羅華+MTX

(A組)n=308ˉREFLEX研究:設計長期隨訪24周后，SJC和TJC下降20%的患者可能繼續接受下個療程美羅華治療Wk

56·(Cohenetal,inpress)第28頁/共43頁REFLEX研究:主要入組標準TNF抑制劑治療反應不佳（IR）的RA患者SJC和TJC均8(基于66–68個關節數)急性期反應物升高C-反應蛋白（CRP）1.5mg/dL,或紅細胞沉降率（ESR）28mm/h由于RA而導致至少1個關節明顯破壞的放射影像學證據(Cohenetal,inpress)第29頁/共43頁Meanchangefrombaselinep=0.0043p=0.0007p=0.0106(Keystoneetal,2006)56周時顯著抑制放射影像學進展**患者至少接受過初始治療和1次隨訪，以進行數據線性外推第30頁/共43頁

24周內DAS28

持續改善WeeksMeanchangeinDAS28*****(Cohenetal,inpress)*p=0.0001第31頁/共43頁

明顯改善24周時的ACR反應p<0.0001p<0.0001p<0.0001(Cohenetal,inpress)Patients(%)第32頁/共43頁

明顯提高24周時的EULAR反應Patients(%)p<0.0001(Cohenetal,inpress;Roche,dataonfile)第33頁/共43頁24周時的ACR20反應－

對于TNF抑制劑治療失敗或不能耐受患者同樣有效Patients(%)n=180n=273n=42n=56第34頁/共43頁第1個療程治療后療效持續48周(Cohenetal,2006)Patients(%)CompletingWeek48

安慰劑+MTX(n=24)(11%)

美羅華+MTX(n=114)(37%)Observeddata第35頁/共43頁REFLEX研究:安全性

急性輸注反應是最常見癥狀*安慰劑+MTX(n=209);n(%)美羅華+MTX(n=308);n(%)任何反應38(18)72(23)頭痛10(5)15(5)高血壓4(2)9(3)惡心2(<1)8(3)心動過速7(3)3(<1)搔癢2(<1)7(2)蕁麻疹1(<1)7(2)腹瀉1(<1)5(2)潮紅2(<1)5(2)發熱1(<1)5(2)頭暈4(2)4(1)(Cohenetal,inpress)*第1次輸注期間或輸注后任何一組發生率≥2%的事件第36頁/共43頁REFLEX研究：安全性

血清Ig水平24周內維持在正常水平(Roche,dataonfile)IgMIgGIgA00.51.01.52.02.504812162024WeeksMeanIgM(mg/mL)0369121504812162024WeeksMeanIgG(mg/mL)00.51.01.52.02.53.03.54.04.504812162024WeeksMeanIgA(mg/mL)Placebo(n=201)Rituximab1000mgx2(n=298)LLNLLNLLNSD=standard