背景(bèijǐng)介紹

解熱鎮痛藥（antipyreticanalgesics）系指既能使發熱病人的體溫降至正常，又能緩解中等程度疼痛的一類藥物(yàowù)，其中多數兼有抗炎和抗風濕作用。非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugsNSAIDs）多有解熱、鎮痛作用，無甾類藥物的副作用，在臨床上主要側重于抗炎、抗風濕。第一頁，共三十二頁。主要(zhǔyào)內容

掌握(zhǎngwò)

熟悉(shúxī)了解阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛的名稱、化學結構、理化性質及臨床用途。羥布宗、甲芬那酸、雙氯芬酸鈉、萘普生、美洛昔康的化學結構、理化性質及臨床用途。安乃近、丙磺舒和別嘌醇的主要理化性質及臨床用途

學習要求

授課內容

重點難點

拓展鏈接

學習小結解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥

學以致用第二頁，共三十二頁。主要(zhǔyào)內容

重點(zhòngdiǎn)

難點(nádiǎn)阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛的名稱、化學結構、理化性質及臨床用途。典型藥物的化學結構及結構特點。

學習要求

授課內容

重點難點

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學習小結

學以致用解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥第三頁，共三十二頁。解熱(jiěrè)鎮痛藥解熱鎮痛藥（antipyreticanalgesics）系指既能使發熱病人的體溫降至正常，又能緩解中等程度疼痛的一類(yīlèi)藥物，其中多數兼有抗炎和抗風濕作用。阿司匹林（Aspirin，又名乙酰水楊酸）是應用(yìngyòng)最廣和最成功的合成藥物之一，具有解熱、鎮痛和抗炎作用。目前全球年銷售量已達到400億片,全世界每年要消耗45000噸Aspirin。哥倫布發現新大陸之前，美洲人經常使用金雞納樹的樹皮作鎮痛藥。西班牙人來到那里以后發現這種樹的樹皮還可以降低病人的體溫。第四頁，共三十二頁。1898年，德國化學家霍夫曼用水楊酸與醋酸酐反應，合成了乙酰水楊酸。1899年，德國拜仁藥廠正式(zhèngshì)生產這種藥品，取商品名為Aspirin發現解熱(jiěrè)鎮痛藥第五頁，共三十二頁。

阿司匹林(āsīpǐlín)

Aspirin有酯鍵，在干燥空氣中較穩定(wěndìng)，若遇潮濕空氣則緩緩水解生成水楊酸和醋酸。遇熱、遇堿則水解加快。分子中無游離的酚羥基，不與三氯化鐵試液發生顯色反應，但水解生成水楊酸后即可顯色。解熱(jiěrè)鎮痛藥第六頁，共三十二頁。解熱(jiěrè)鎮痛藥阿司匹林(āsīpǐlín)的合成本品以水楊酸為原料(yuánliào)，醋酐為?；瘎?，在硫酸催化下，進行乙酰化反應即得本品。第七頁，共三十二頁。解熱(jiěrè)鎮痛藥鄰助作用是指在?；泥徑恢糜杏H核基團，此親核基團能引起分子內催化，可以(kěyǐ)使水解反應速度大大增加的作用稱為鄰助作用。

拓展鏈接阿司匹林結構中的酯鍵，非常容易水解成水楊酸和醋酸。水解生成的水楊酸具有(jùyǒu)軟化角質的作用，故對胃黏膜構成了強烈的刺激，所以阿司匹林一定要飯后服用，且具有(jùyǒu)胃潰瘍的病人一定要慎用阿司匹林。第八頁，共三十二頁。貝諾酯

Benorilate

本品是利用前藥原理，將對乙酰氨基酚上的酚羥基與阿司匹林化學結構上的羧基形成酯鍵而形成的化合物。它在體內因酯鍵可水解，而“還原”為阿司匹林和對乙酰氨基酚并發揮各自的療效，同時還具有協同作用。該藥物最大的優點是對胃粘膜的刺激性得以大大減輕，安全范圍大，適用于兒童和老年患者使用(shǐyòng)，主要用于風濕性關節炎及其他發熱所引起的疼痛。

解熱(jiěrè)鎮痛藥第九頁，共三十二頁。

對乙酰氨基酚

Paracetamol

解熱(jiěrè)鎮痛藥分子中具有酰胺鍵，易水解。酸、堿性條件下水解更快。水解產物對氨基酚可發生重氮化偶合(ǒuhé)反應。含有酚羥基，其水溶液加三氯化鐵試液顯藍紫色。本品用于感冒發熱、關節痛、頭痛、神經痛等病癥的治療，常作復方感冒藥物的成分之一，尤其適用于兒童和老年患者使用。嚴重肝腎功能不全者禁用。第十頁，共三十二頁。

對乙酰氨基酚的水解及重氮化偶合(ǒuhé)反應

紅色NHCOCH3HOHONH2HONH2H+

,

OH-

H2O

+CH3COOHNaNO2

,

HClHON+N.Cl-OHNaOHHONNHO解熱(jiěrè)鎮痛藥第十一頁，共三十二頁。對乙酰氨基酚的制備

以對硝基苯酚鈉為原料，在鹽酸溶液中加鐵粉還原生成對氨基苯酚，再用醋酸(cùsuān)?；么制酚脽崴亟Y晶后即得本品。解熱(jiěrè)鎮痛藥第十二頁，共三十二頁。案例:維C銀翹片是我們生活中常用的解熱鎮痛藥物(yàowù)，為什么長期大量用藥會導致肝功能異常？解熱(jiěrè)鎮痛藥第十三頁，共三十二頁。分析

維C銀翹片是由維生素C

、對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏為主要(zhǔyào)成分，其中對乙酰氨基酚在體內主要(zhǔyào)與葡糖醛酸或硫酸成酯被排出體外，一小部分被氧化產生N-羥基衍生物，此物可以進一步轉化成毒性大的代謝物乙酰亞胺醌，再與N-酰半胱氨酸、谷胱甘肽等物質結合，最后隨尿排出。如過量服用對乙酰氨基酚，使肝臟中貯存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代謝物可與肝蛋白質形成共價加成物，引起肝臟損害，嚴重者可致昏迷甚至死亡。所以長期大量用藥會導致肝功能異常。

解熱(jiěrè)鎮痛藥第十四頁，共三十二頁。

安乃近

MetamizoleSodium本品于稀鹽酸中，加次氯酸鈉，產生瞬間(shùnjiān)消失的藍色，加熱煮沸后變為黃色。本品分子中4位上的N-亞甲基磺酸鈉具還原性，可被碘氧化成硫酸鹽，并有甲醛的特嗅。本品與稀鹽酸共熱后，產生二氧化硫和甲醛的特臭。解熱(jiěrè)鎮痛藥本品用于高熱癥狀，亦用于急性關節炎、頭痛(tóutòng)、牙痛、痛經、肌肉痛和偏頭痛(tóutòng)等。第十五頁，共三十二頁。1.阿司匹林的基本結構(jiégòu)和性質

解熱(jiěrè)鎮痛藥學習小結羧基(suōjī)顯酸性酚酯結構不穩定易水解2.阿司匹林的合成過程中通常是在50～60℃的水浴上加熱進行?；磻?，注意控制好溫度。3.貝諾酯具有酯鍵和酰胺鍵，在酸性或堿性條件下易水解，生成的產物中對氨基苯酚可發生重氮化-偶合反應。4.貝諾酯是利用前藥原理，將對乙酰氨基酚上的酚羥基與阿司匹林化學結構上的羧基形成酯鍵。5.對乙酰氨基酚的結構不穩定在酸性及堿性條件下可水解。第十六頁，共三十二頁。局部組織的紅、腫、熱、痛與炎癥介質前列腺素有密切的關系。非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugsNSAIDs）能夠抑制前列腺素（PG）合成，消除前列腺素對致炎物質(wùzhì)的增敏作用，所以具有解熱、鎮痛及抗炎的作用。非甾體抗炎藥1，2-苯并噻嗪類

1423化學結構分類3，5-吡唑烷二酮類鄰氨基(ānjī)苯甲酸類芳基烷酸類第十七頁，共三十二頁。非甾體抗炎藥物作用的靶點為環氧合酶（COX）。這種酶分為COX-1和COX-2，這兩種酶的生理性質有很大區別。COX-1是一種結構酶存在于腸、胃道、腎等大多數組織中，保護胃腸道黏膜，非甾體抗炎藥在抑制COX-1時會導致對胃腸道的副作用。而COX-2是誘導酶，在正常組織細胞內的活性極低，只有受到誘導才能大量產生，它通過對PG合成的促進作用，介導疼痛、炎癥和發熱等反應。因此，研究選擇性COX-2抑制劑可避免(bìmiǎn)產生對胃腸道的副作用。比如塞利西布為一典型的選擇性COX-2抑制劑，根據COX酶的特征運用現代藥物設計的方法所設計的新藥。非甾體抗炎藥拓展鏈接第十八頁，共三十二頁。3，5-吡唑烷二酮類羥布宗

Oxyphenbutazone

本品與冰醋酸及鹽酸共熱，水解生成4-羥基氫化偶氮苯，可與亞硝酸鈉試液作用，生成重氮鹽，再與堿性β-萘酚偶合生成橙紅色沉淀，溶于乙醇(yǐchún)中呈橙紅色溶液，如將沉淀轉溶于氯仿，則氯仿層顯橙黃色。本品又名羥基保泰松，用于治療痛風，風濕性、類風濕性關節炎及強直性脊椎炎。非甾體抗炎藥第十九頁，共三十二頁。鄰氨基(ānjī)苯甲酸類甲芬那酸

MefenamicAcid本品溶解在三氯甲烷中，在紫外燈（254nm）下顯強烈綠色熒光。本品加硫酸溶解，再加重鉻酸鉀既顯深藍色，隨即變為棕綠色。本品又名甲滅酸，用于輕度及中度疼痛，適用于牙科及產科(chǎnkē)等術后的疼痛、痛經、血管性頭痛的防治。非甾體抗炎藥第二十頁，共三十二頁。本品含有酰胺鍵在空氣中穩定，但遇光會逐漸分解；遇強酸或強堿易水解。水解產物還可進一步被氧化生成有色物質，且隨溫度升高，水解變色速度更快。本品的稀堿溶液與重鉻酸鉀試液共熱后，用硫酸酸化并緩緩(huǎnhuǎn)加熱，顯紫色；如與亞硝酸鈉溶液共熱，用鹽酸酸化顯綠色，放置后，漸變黃色。本品又名消炎痛，用于治療風濕性關節炎、強直性脊椎炎、骨關節炎。非甾體抗炎藥芳基烷酸類吲哚(yǐnduǒ)美辛

Indometacin第二十一頁，共三十二頁。本品熾灼(chìzhuó)后，發生二氧化硫的刺激性特臭，并能使濕潤的碘-淀粉試紙藍色消褪。本品用于骨關節炎、類風濕關節炎、慢性關節炎、肩周炎、頸肩腕綜合征、腱鞘炎，各種原因引起的疼痛，如痛經、牙痛、外傷和手術后疼痛以及用于輕、中度癌性疼痛。非甾體抗炎藥芳基烷酸類舒林酸Sulindac第二十二頁，共三十二頁。芳基烷酸類雙氯芬酸鈉

DiclofenacSodium本品熾灼后，濾液顯氯化物的特性反應。本品又名雙氯滅痛，用于類風濕性關節炎、神經炎、術后疼痛及各種(ɡèzhǒnɡ)原因所引起的發熱。非甾體抗炎藥第二十三頁，共三十二頁。芳基烷酸類布洛芬

Ibuprofen

本品分子中含有羧基,在與氯化亞砜試液作用后，與乙醇反應生成酯；在堿性條件下，加鹽酸羥胺試液，生成羥肟酸，然后(ránhòu)在酸性條件下，加三氯化鐵試液生成紅色至暗紫色的羥肟酸鐵。本品又名異丁苯丙酸，用于風濕性及類風濕性關節炎、骨關節炎、急性痛風、輕度至中度的疼痛及各種原因引起的發熱。非甾體抗炎藥第二十四頁，共三十二頁。芳基烷酸類萘普生

Naproxen本品遇光可逐漸變色。本品用于類風濕性關節炎、骨關節炎、強直性脊椎炎、急性痛風的慢性變性疾病以及(yǐjí)輕度、中度疼痛。非甾體抗炎藥第二十五頁，共三十二頁。1，2-苯并噻嗪類美洛昔康

Meloxicam本品分子(fēnzǐ)中有烯醇式羥基結構，顯弱酸性，易溶于堿。本品加三氯甲烷溶解(róngjiě)后，加三氯化鐵試液，三氯甲烷層顯淡紫紅色。本品熾灼產生的氣體可使濕潤(shīrùn)的醋酸鉛試紙顯黑色。非甾體抗炎藥本品為解熱鎮痛類非甾體抗炎藥，用于類風濕、風濕性關節炎。第二十六頁，共三十二頁。1．非甾體抗炎藥的化學(huàxué)結構分類：學習小結非甾體抗炎藥鄰氨基(ānjī)苯甲酸類2．布洛芬的藥用產品多為消旋體，合成初期是由甲苯與丙烯在鈉-碳（鈉-氧化鋁）催化下制得異丁基苯，再由異丁基苯經過一系列反應得到本品。3．吲哚美辛在空氣中穩定，但遇光會逐漸(zhújiàn)分解，其水溶液pH2～8時較穩定。遇強酸或強堿易水解。非甾體抗炎藥1，2-苯并噻嗪類芳基烷酸類3，5-吡唑烷二酮類第二十七頁，共三十二頁?？雇达L(tònɡfēnɡ)藥痛風病是由于體內嘌呤代謝紊亂所致的一種疾病。臨床表現主要為高尿酸血癥，致使尿酸鹽在關節、腎臟及結締組織中結晶析出，從而引起痛風性關節炎及痛風性腎病和腎尿酸鹽石癥等腎的損害?？雇达L藥根據其作用特點(tèdiǎn)主要分為三大類：尿酸合成阻斷劑類，如別嘌醇；尿酸排泄劑類，如丙磺舒；抗痛風發作藥類，如吲哚美辛。本節主要介紹別嘌醇、丙磺舒。第二十八頁，共三十二頁。本品與堿性碘化汞鉀試液共熱煮沸，放置后，產生黃色沉淀(