1、氟比洛芬酯對大鼠急性痛的超前鎮痛效果【摘要】目的觀察氟比洛芬酯預處理對大鼠急性痛抗傷害效應,討論氟比洛芬酯超前鎮痛效應。方法大鼠按Brennan法制成切口疼痛模型,分為氟比洛芬酯組(P組)、對照組(組),P組于造模前15in經尾靜脈給藥,組于造模后即刻經尾靜脈給藥。2組分別再分為4組(各8只):即生理鹽水組、氟比洛芬酯1,3,9g/kg組;分別于術后2,24,48h進展累積疼痛評分和熱板實驗,觀察注藥后反響。結果在動物模型建立前或后給藥,氟比洛芬酯均能產生量效相關的抗傷害效應,ED50分別為3.85,4.20g/kg;95%的置信區間為(3.42,4.28)與(3.96,4.44)。P組3,9

2、g/kg的抗傷害效應評分及熱痛閾在建立模型后2,24,48h時低于組(P0.05)。結論氟比洛芬酯能產生量效相關抗傷害效應,具有超前鎮痛作用。【關鍵詞】氟比洛芬酯;超前鎮痛;急性痛ABSTRAT:bjetiveTbservethepreeptiveanalgesieffetfpretreatentfflurbiprfenaxetilninisinalpaininrats.ethdsAnialdelasadeardingttheBrennanethd.Experientalratsererandlydividedinttaingrups:Pand,eahntainingfursubgrups,h

3、iheresaline,flurbiprfenaxetil1,3,9g/kg,respetively.GrupPreEivedsalinerflurbiprfenaxetilbefreinisinandGrup15inutesafterinisinthrughtailvein.alulativepainsretestandhtplatetestereperfredat2,24and48h.ResultsFrbthgrupPand,flurbiprfenaxetil(1,3,9g/kg)prduedsignifiantdse-dependentantinieptin.ThevaluefED50a

4、s3.85and4.20g/kgrespetively.nfidentintervalsere(3.42,4.28)g/kgand(3.96,4.44)g/kg,respetively.AntinieptinsreandplantarithdrallatenyfgrupPerelessthangrupat2,24and48h(P0.05).nlusinTheadinistratinfflurbiprfenaxetilthrughtailveinanprduedse-dependentantinieptin.Flurbiprfenaxetilhasshedpreeptiveanalgesieff

5、et.KEYRDS:flurbiprfenaxetil;preeptiveanalgesia;autepain近年來,對超前鎮痛的研究和臨床應用正方興未艾1-2。氟比洛芬酯是一種以脂微球為載體可供注射的非甾體類抗炎藥物(NSAID),因其具有靶向性和減少了NSAID不良反響而備受臨床青睞。筆者通過觀察氟比洛芬酯預處理對急性痛大鼠累積疼痛評分和熱痛閾值變化來評價其抗傷害效應,討論氟比洛芬酯超前鎮痛的可能性及有效性,旨在為臨床應用氟比洛芬酯超前鎮痛提供實驗根據。1材料與方法1.1模型制備與分組1.1.1模型制備64只雄性(200250g)SD大鼠上海斯萊克動物有限責任公司,動物合格證號為SSK(滬

6、)2022-0003,1.4%安氟醚麻醉后,按Brennan法3從足底近端0.5處向趾部作長約1切口,切開皮膚后挑起足底肌肉并縱向切割,保持肌肉起止點及附著點完好無損。切口按壓止血,5-0絲線縫合皮膚,即制成切口疼痛模型。1.1.2分組實驗分為氟比洛芬酯組(P組)和對照組(組)。P組于造模前15in經尾靜脈給藥;組于造模后即刻給藥。2組各分為4組(n=8):生理鹽水組(P0,0),氟比洛芬酯1g/kg組(P1,1、3g/kg組(P3,3)、9g/kg組(P9,9)。1.2行為學測驗1.2.1累積疼痛評分法(alulativepainsre,PS)大鼠清醒后,將其放入自制303030的玻璃箱中,

7、箱中置一與地面成45的鏡子,觀察大鼠雙側后爪著地與負重情況。采用累積疼痛評分法評定疼痛程度3,每隔5in觀察大鼠最常采取的姿勢1in,共觀察1h。分別于術后2,24,48h進展累積疼痛評分,各時間點分值計為024分。1.2.2熱板實驗大號不銹鋼杯置于(550.5)超級恒溫浴槽(HSS-1B數字式,成都儀器廠)內,大鼠放入杯中,從右后肢接觸到出現踮腳、回縮、舔足、掙扎任一動作的時間計為后肢回縮時間(paithdraallateny,PL)(秒表計時),作為后肢痛閾指標。測量3遍,每次時間40s,間隔10in,取其平均值。每只大鼠在用藥前1天測定熱痛閾埋伏期作為根底熱痛閾值,分別于術后2,24,4

8、8h進展,測定熱痛閾變化。1.3統計學處理數據以xs表示,采用SPSS13.0統計軟件包進展統計學處理,采用重復測量的方差分析,兩組比擬采用SNK-q檢驗,采用最小二乘線性回歸方法計算ED50和95%的置信區間。P0.05為差異有統計學意義。2結果2.1尾靜脈注射氟比洛芬酯后各組大鼠均無死亡、過敏、鎮靜等表現。2.2在模型建立前后經尾靜脈注射氟比洛芬酯3,9g/kg均產生顯著的劑量依賴性鎮痛效應(圖1)。取每只大鼠產生最強抗傷害效應相對應時間點的劑量與熱痛閾值作回歸方程,可求出在疼痛模型建立前、后尾靜脈注射氟比洛芬酯的抗傷害作用,ED50分別為3.85,4.20g/kg;95%置信區間為3.4

9、2,4.28與3.96,4.44。2.3在建立模型前、后經尾靜脈注射氟比洛芬酯3及9g/kg的抗傷害效應評分及熱痛閾在建立模型后2,24和48h時差異顯著(P0.05,圖2),說明該劑量的氟比洛芬酯具有明顯的超前鎮痛效應。3討論3.1術后疼痛與中樞敏化本實驗使用由Brennan等于1996年創立的大鼠切口致痛模型。該動物模型特點:對正常的無害性刺激反響增強(異常性疼痛),對熱和機械刺激產生痛覺過敏、包括原發性痛覺過敏和繼發性痛覺過敏),在2448h達峰,7d后消退3。這些特點與臨床術后疼痛極為相似。當組織損傷和炎癥時,炎癥細胞和神經末梢釋放一系列的炎癥介質包括PGE2,組胺,5-羥色胺,緩激肽

10、,ATP,H+,神經生長因子(NGF),脂質形成“炎癥湯(inflaatrysup),引起傷害性感受器興奮和超敏感化,將傷害性信號傳遞到中樞,介導中樞敏化的產生,表現為痛覺過敏和異常性疼痛5。中樞敏化一旦發生,治療困難,而防止中樞敏化的發生比發生后治療更容易成功4。基于這一認識,一種術后疼痛治療新策略超前鎮痛應運而生。超前鎮痛是指為防止或減輕術后疼痛而進展的預先干預如靜脈給予鎮痛藥、椎管內麻醉、部分神經阻滯等,其根據是阻止中樞敏化的形成。臨床上通常采用視覺模擬評分(VAS)來評價疼痛,這存在患者選擇性偏倚。本實驗綜合應用累積疼痛評分法和熱板試驗測量痛閾法,評價在建模前、后經尾靜脈注射氟比洛芬酯

11、1,3,及9g/kg抗傷害效應,故該模型符合超前鎮痛實驗設計,且結果較客觀、可靠。3.2氟比洛芬酯超前鎮痛效應及其可能的抗傷害機制關于NSAID抗傷害效應詳細的作用機制仍未明確,但有研究說明環氧化物酶X在疼痛敏化中扮演重要角色6。氟比洛芬酯是一種非選擇性X抑制劑,通過外周和中樞抑制X,減少前列腺素PG的產生,從而到達鎮痛的目的,這可能是其主要抗傷害機制7。氟比洛芬酯具有以下優點:靶向性,使包裹藥物在炎癥部位聚集,從而增強藥效;控制包裹藥物的釋放,使藥效持續時間更長;易于跨越細胞膜,從而促進包裹藥物的吸收,進一步縮短起效時間。本實驗研究結果顯示,疼痛模型建立前氟比洛芬酯抗傷害作用的ED50(3.

12、85g/kg)小于疼痛模型建立后的ED50(4.20g/kg),說明要到達一樣的鎮痛效能,在傷害性刺激前經尾靜脈注射氟比洛芬酯的劑量低于在傷害性刺激后的劑量,提示氟比洛芬酯具有超前鎮痛效應。【參考文獻】1KiHY,YnHS.Theeffetsfketainepre-eptiveanalgesianpstperativepaininpatientsundergingahysteretyJ.TaehanKanhHakhehi,2022,36(1):114-126.2KaraanS,GunusenI,Uyar,etal.Theeffetfpre-eptiveLrnxiaandketprfenappl

13、iatinntherphinensuptinfpst-pertivepatient-ntrlledanalgesiaJ.JIntedRes,2022,34(2):168-175.3BrennanTJ,VandereulenEP,GebhartGF.haraterizatinfaratdelfinisinalpainJ.Pain,1996,64(3):493-501.4莊心良,曾因明,陳伯鑾.現代麻醉學.北京:人民衛生出版社,2022:2564.5JuliusD,BasbauAI.leularehanissfnieptinJ.Nature,2001,413(6852):203-210.6GhilardiJR,SvenssnI,RgersSD,etal.nsti