1、中樞神經系統藥物分類和總結大綱要求掌握異戊巴比妥的結構、性質、構效關系、合成和用途掌握鹽酸嗎啡的結構、性質和構效關系熟悉地西泮的結構、代謝和構效關系熟悉苯妥英鈉的結構、性質和用途了解鎮靜催眠藥的結構類型和作用機制了解鹽酸氯丙嗪的性質和構效關系了解咖啡因的結構和性質 重點藥物的學習內容2.理化性質4.體內代謝5.作用機制3.構效關系1.結構與特征中樞神經系統藥物：對中樞神經活動起抑制或興奮作用，用于治療相關疾病的藥物。包括鎮靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、鎮痛藥和中樞興奮藥。第一節鎮靜催眠藥鎮靜催眠藥：小劑量可使服用者處于安靜或思睡狀態，較大劑量可引起類似正常的睡眠，大劑量則產生麻醉、

2、抗驚厥作用的藥物。巴比妥類：異戊巴比妥 苯二氮卓類：地西泮唑吡坦類：酒石酸唑吡坦酰胺類 分類（了解）巴比妥類催眠鎮靜藥為具有 5,5-二取代環丙二酰脲（巴比妥酸）結構的鎮靜催眠藥巴比妥類藥物的結構通式異戊巴比妥（掌握）55-乙基和異戊基取代的環丙二酰脲（巴比妥酸）內酰胺理化性質 1、弱酸性Na2CO3 或 2、水解性故異戊巴比妥鈉注射液須制成粉末，密封于安瓿，臨用時配制理化性質 3、鑒別 反應之一 丙二 酰脲結構白色二銀鹽沉淀理化性質過量 3、鑒別反應之二吡啶-硫酸銅試液理化性質藍紫色絡合物問：如何用化學方法區別異戊巴比妥與硫噴妥鈉？含硫巴比妥（硫噴妥鈉）綠色其它巴比妥藍紫色區別體內代謝5位取

3、代基的氧化（主要途徑）丙二酰脲環的水解巴比妥類藥物的構效關系巴比妥類藥物作用強弱和起效時間快慢與 藥物解離常數pKa和脂水分配系數P有關巴比妥類藥物作用持續時間與藥物體內代 謝難易程度有關P17圖2-1巴比妥酸 5 位次甲基上的兩個氫原子必須 全被取代才有療效，因為全取代后不易解 離，以分子形式存在，易被吸收和透過血 腦屏障，進入大腦中樞發揮作用巴比妥酸 5 位兩個取代基的碳原子總數為 48時，鎮靜催眠作用最好作用強弱和起效時間快慢與解離常數 pKa 和脂水分配系數P有關其中一個酰亞胺的N原子上引入甲基， 脂溶性增加，起效快C2上的O原子以S代替，如硫噴妥鈉， 脂溶性增加，起效快作用強弱和起效

4、時間快慢與解離常數 pKa 和脂水分配系數P有關 解離常數pKa未解離的分子形式 才可通過細胞膜 pKa 未解離%巴比妥酸 4.12 0.05苯巴比妥酸 苯巴比妥 丙烯巴比妥 異戊巴比妥 戊巴比妥 海索巴比妥 8.40 90.91故5位碳上應有兩個取代烴基 解離常數pKa 脂水分配系數P化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的濃度Co和水相中的濃度Cw的比值。親水性 在體液中轉運 親脂性 透過細胞膜故5位碳上雙取代基的總碳數以4-8為最好 脂水分配系數P5位取代基為飽和直鏈烷烴或苯環，不易氧化 代謝，作用持續時間長，如苯巴比妥（長效）5位取代基為支鏈烷烴或不飽和烴基，易氧化 代

5、謝，作用持續時間短，如海索巴比妥(短效)作用持續時間與藥物體內代謝的難易程度有關問：為什么海索巴比妥比苯巴比妥起效快，但持續時間短？海索巴比妥（超短時）苯巴比妥（長時）苯巴比妥 海索巴比妥海索巴比妥比苯巴比妥起效快海索巴比妥比苯巴比妥難解離，且海索巴比妥在酰亞胺的氮原子上引入了甲基，可增加其脂溶性，因此海索巴比妥易被吸收和進入大腦中樞發揮作用，比苯巴比妥起效快。苯巴比妥（長時） 海索巴比妥（超短時）海索巴比妥比苯巴比妥持續時間短苯巴比妥的5位取代基為飽和直鏈烷烴和苯環，不易被氧化代謝，因而作用時間較長；而海索巴比妥的5位取代基為不飽和烴基，易被氧化代謝，因而作用時間短。問：為什么硫噴妥鈉比異戊

6、巴比妥起效快？硫噴妥鈉C2上為S原子，代替了O原子，脂溶性增加，起效快合成異戊巴比妥 巴比妥類藥物的合成通法丙二酸二乙酯合成法苯二氮卓類催眠鎮靜藥為具有一個苯環和一個七元亞胺內酰胺環駢合的苯二氮卓類母核的鎮靜催眠藥。地西泮（熟悉） 又名安定 苯二氮卓母核（苯環和 七元亞胺環駢合）內酰胺亞胺理化性質水解性內酰胺亞胺開環2-甲氧基-5-氯-二苯甲酮甘氨酸代謝N-1去甲基C-3氧化替馬西泮有活性被開發成藥物有活性被開發成藥物構效關系七元亞胺內酰胺環為活性必需結構引入吸電子取代基，減少1,2-水解開環，活性顯著增強 N1以長鏈烴基取代，作用延長2 4,5雙鍵被飽和或并入四氫噁唑環，活性增強（唑侖）1,

7、2并入五元含N雜環，如咪唑或三唑環，增加 1,2-穩定性，減少水解（唑侖）酒石酸唑吡坦咪唑并吡啶結構 選擇性與苯二氮卓受體亞型結合，作用強，副作用小目前已成為歐美國家的主要鎮靜催眠藥 第二節抗癲癇藥抗癲癇藥：可抑制大腦神經興奮性，用于防止和控制癲癇發作的藥物。分類巴比妥類：苯巴比妥苯并氮卓類：地西泮環內酰脲類：苯妥英鈉二苯并氮雜卓類：卡馬西平氨基丁酸類：鹵加比 環內酰脲類巴比妥類環乙酰脲苯妥英鈉（熟悉）理化性質酸性 堿性 1、酸性（水溶液顯堿性反應）水溶液露置于空氣中，因吸收CO2游離出苯妥因而呈現混濁 ，故應密閉保存。理化性質 2、水解二苯基脲基乙酸 二苯基氨基乙酸問：如何用化學方法區別苯妥

8、英鈉與苯巴比妥？苯巴比妥 3、鑒別汞鹽反應體內代謝5-（4-羥基苯基）-5-苯乙內酰脲 無活性卡馬西平 兩個苯環與氮雜卓環并合 大共軛體系兩個苯環與烯鍵理化性質 1、紫外吸收：max=235、285nm 2、多晶性 3、穩定性 故避光保存光照光照10,11-變色變色理化性質10,11-雙鍵不穩定體內代謝10,11-環氧卡馬西平（有活性）9,10-二羥基卡馬西平無活性鹵加比（普羅加比）亞胺基在酸、堿性下均易水解-氨基丁酰胺的前藥二苯甲叉基 （載體）-氨基丁酰胺 （活性部分）第三節抗精神病藥抗精神病藥：可在不影響意識清醒的條件下，控制興奮、躁動、幻覺及妄想等癥狀的藥物。分類 1、吩噻嗪類：如鹽酸氯

9、丙嗪 2、噻噸類（硫雜蒽類） 3、二苯氮卓類：如氯氮平 4、丁酰苯類(二苯丁基哌啶類)：如氟哌啶醇 5、苯甲酰胺類 三環類吩噻嗪母環（兩個苯環并噻嗪環)鹽酸氯丙嗪（了解）理化性質 1、弱堿性（水溶液顯酸性）脂肪族叔胺N理化性質 2、還原性：吩噻嗪母環，光照易氧化變色故注射液中加入抗氧劑，如對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、維生素C等，可防止變色理化性質 3、鑒別反應吩噻嗪的共有反應遇硝酸被氧化形成自由基或醌式結構顯紅色側鏈去N-甲基苯環羥基化側鏈氧化體內代謝硫原子氧化N-氧化構效關系如奮乃靜、氟奮乃靜（二苯氮卓類）X-線衍射，氯丙嗪的某構象和DA能部分重疊構效關系氯丙嗪多巴胺DA重疊的構象故氯

10、丙嗪的側鏈傾斜于含Cl的苯環是其抗精神病作用的重要結構特征（優勢構象）氟哌啶醇丁酰苯基理化性質1、弱堿性哌啶N2、穩定性光照，顏色變深105，哌啶環脫水降解與處方中乳糖雜質5-羥甲基-2-糠醛加成體內代謝 N-氧化脫烷基 酮基還原氯氮平二苯并氮卓環體內代謝 N-氧化 N-去甲基作用機制 多巴胺和5-羥色胺受體的雙相調節作用 非經典的抗精神病藥：作用機制與經典的抗精神病藥拮抗DA 受體不同，錐體外系副反應也較少第四節抗抑郁藥分類去甲腎上腺素重攝取抑制劑（TCA, 三環類） 如鹽酸丙咪嗪單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRIs） 如鹽酸氟西汀5-羥色胺和去甲腎上腺素能

11、重攝取抑制劑（SNRI）鹽酸丙咪嗪二苯氮卓環（三環）理化性質 穩定性 理化性質 鑒別：與HNO3顯深藍色 區別：吩噻嗪的共有反應遇硝酸顯紅色去甲丙咪嗪（地昔帕明）有活性，已上市體內代謝N-去甲基仍有活性2-羥基化失活2-羥基化失活作用機制 抑制內源性生物胺的重吸收（去甲腎上腺素）第五節鎮痛藥鎮痛藥對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物。解熱鎮痛藥（非甾體抗炎藥）：抑制前列腺素的生物合成麻醉性鎮痛藥（簡稱鎮痛藥）：作用于阿片受體，連續使用后易產生身體依賴性，易成癮癖分類嗎啡生物堿，如鹽酸嗎啡半合成鎮痛藥，如可待因全合成鎮痛藥，如鹽酸哌替啶、鹽酸美沙酮五環稠合，包括部分氫化的菲環（A、

12、B、C）、哌啶環（D）和呋喃環（E）鹽酸嗎啡（掌握）光學活性五個手性碳：C-5、C-6、C-9、C-13、C-14天然存在的嗎啡為左旋體 理化性質1）兩性酚羥基 酸性叔氨基 堿性問：1.嗎啡為什么要避光密閉保存？ 2.配制嗎啡注射液時應注意什 么？為什么？ 偽嗎啡（雙嗎啡） 毒性大N-氧化嗎啡O2）還原性氧化反應 光照中性或堿性由于嗎啡在酸性條件下穩定，在光照或中性或堿性條件下易被空氣氧化，生成毒性較大的偽嗎啡，故應避光密閉保存，配制注射液時，應調節pH 35，充入氮氣，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧劑3）脫水及分子重排反應阿樸嗎啡的鑒別 鄰二醌鄰苯二酚結構氧化中性三氯化鐵 藍色甲醛硫酸 藍紫

13、色（Marquis反應）鉬硫酸 紫色藍色綠色（Frohde反應）4）鑒別問：如何區別嗎啡與可待因？嗎啡 可待因酚羥基嗎啡可待因中性三氯化鐵藍紫色不反應濃硫酸加熱中性三氯化鐵藍紫色（醚鍵斷裂生成酚羥基）醚鍵問：如何區別嗎啡與鹽酸哌替啶？ 藍紫色 橙紅色 甲醛硫酸試液（Marquis反應）體內代謝3-或6-OH與葡萄糖醛酸結合，產生鎮痛活性N-CH3脫去，得到去甲嗎啡，產生毒性鎮痛藥的構效關系如烯丙基取代得納洛酮、納洛啡，小環甲基取代得納布啡。基本結構為五環并合的結構鎮痛藥共同的結構特征平坦的芳環 堿性中心，生理pH條件下電離為陽離子 堿性中心和平坦的芳環在同一平面上哌啶類的空間結構 烴基突出于平

14、面前方鎮痛藥的活性構象哌啶環為椅式構象，苯基以直立鍵取代在哌啶環的4位嗎啡 哌替啶 美沙酮 （開鏈）鎮痛藥的作用機制阿片受體三點結合受體圖像三點結合的受體圖象平坦的結構陰離子部位方向合適的空穴 平坦的芳環 正電堿性中心 哌啶環范德華力靜電結合相適應兩個輔助連接區域 激動劑結合位置 拮抗劑結合位置 納洛啡既與激動劑結合位置結合又與拮抗劑結合位置結合故為部分激動劑和拮抗劑 納洛酮 只與拮抗劑結合位置結合為完全拮抗劑，臨床主要用作麻醉藥過量的解毒劑內源性鎮痛物質內啡肽腦內存在的與嗎啡作用相似的肽類物質，如亮氨酸腦啡肽、甲硫氨酸腦啡肽，它們的部分結構與嗎啡類似。3、6位羥基烷基化、酰基化、氧化17位N

15、原子烷基化、酰基化、氧化、季銨化7,8位雙鍵氫化、加成 嗎啡的結構改造半合成鎮痛藥 嗎啡3、6-OH改造嗎啡 可待因 海洛因嗎啡 二氫埃托啡 納洛啡半合成鎮痛藥 嗎啡7,8-雙鍵，17N-CH3改造全合成鎮痛藥 苯基哌啶類，如鹽酸哌替啶 開鏈類，如鹽酸美沙酮 苯嗎喃類，如噴他佐辛 其它類鹽酸哌替啶又名杜冷丁苯基哌啶環酯鍵AD理化性質 水解性酯鍵在酸催化下易水解 理化性質鑒別甲醛硫酸試液（Marquis反應） 嗎啡 鹽酸哌替啶藍紫色 橙紅色體內代謝哌替啶酸去甲哌替啶 去甲哌替啶酸 活性1/2水解N-脫甲基鹽酸美沙酮開鏈結構理化性質旋光性：含一個手性C原子，左旋體鎮痛活性大于右旋 體，臨床常用外消

16、旋體N原子：能氧化成N-氧化物羰基：位阻大，不能與常見羰基試劑反應也不能被還原沉淀反應：與常見生物堿試劑苦酮酸、甲基橙生成沉淀具有鎮痛藥的活性構象N上的未共用電子對與羰基C上的部分正電荷具有親和力，可形成鎮痛藥的活性構象嗎啡 美沙酮 體內代謝 N-氧化 N-去甲基化 苯環羥化 羰基氧化、還原第六節中樞興奮藥中樞興奮藥為增強中樞神經系統功能的藥物。分類生物堿類：如咖啡因苯乙胺類酰胺類：如吡拉西坦其它類咖啡因（了解） 黃嘌呤類生物堿又稱三甲基黃嘌呤137酰脲嘌呤環的編號186754329理化性質1、風化性：室溫和干燥空氣里，結 晶水合物失去結晶水的性質2、升華性：固態物質不經過液態階 段直接變為氣體的性質理化性質3、堿性極弱，不能與強酸成鹽，只能與有機酸成 復鹽，如安鈉咖注射液是咖啡因與苯甲酸鈉的復鹽 4、水解性酰脲理化性質咖啡啶C8H10N4O2+2I2+KI+HClC8H10N4O2HI2I2+KCl C8H10N4O2HI2I2+NaOHC8H10N4O2+NaI+2I2+H2O咖啡因 紅棕色沉淀溶解5、鑒別 1）與碘