1、內 容 提 要 藥物制劑的穩定性包括化學穩定性、物理穩定性、生物活性藥物制劑的穩定性包括化學穩定性、物理穩定性、生物活性穩定性、療效穩定性、毒性穩定性五種穩定性。穩定性、療效穩定性、毒性穩定性五種穩定性。 本章只限藥物的化學穩定性，尤其對易水解、易氧化、易互本章只限藥物的化學穩定性，尤其對易水解、易氧化、易互變、易聚合的藥物進行重點討論。包括化學降解途徑、化學變、易聚合的藥物進行重點討論。包括化學降解途徑、化學動力學基礎、影響降解的因素與穩定化措施、預測穩定性的動力學基礎、影響降解的因素與穩定化措施、預測穩定性的方法，為藥物制劑的穩定性研究奠定理論基礎。方法，為藥物制劑的穩定性研究奠定理論基礎

2、。 藥物的化學動力學理論只作銜接性的復習，詳細參看物理化藥物的化學動力學理論只作銜接性的復習，詳細參看物理化學教材。學教材。 第1頁/共62頁第一節第一節 概概 述述 一、研究藥物制劑穩定性的意義一、研究藥物制劑穩定性的意義 藥物制劑的基本要求是安全、有效、穩定。穩定藥物制劑的基本要求是安全、有效、穩定。穩定系指藥物在體外的穩定性。系指藥物在體外的穩定性。 產品因不穩定而變質，在經濟上可造成巨大損失。產品因不穩定而變質，在經濟上可造成巨大損失。 抗生素、生化類、蛋白多肽類、維生素及某些液抗生素、生化類、蛋白多肽類、維生素及某些液體制劑的穩定性問題甚為突出。體制劑的穩定性問題甚為突出。 我國已經

3、規定，新藥申請必須呈報有關穩定性資我國已經規定，新藥申請必須呈報有關穩定性資料。為了合理地進行劑型設計，提高制劑質量，料。為了合理地進行劑型設計，提高制劑質量，保證藥品療效與安全，提高經濟效益，必須重視保證藥品療效與安全，提高經濟效益，必須重視藥物制劑穩定性的研究。藥物制劑穩定性的研究。第2頁/共62頁二、研究藥物制劑穩定性的任務二、研究藥物制劑穩定性的任務 化學穩定性化學穩定性是指藥物由于水解、氧化等化學降解反應，是指藥物由于水解、氧化等化學降解反應，使藥物含量使藥物含量( (或效價）、色澤產生變化。或效價）、色澤產生變化。 物理穩定性物理穩定性主要指制劑的物理性能發生變化，如混懸劑主要指制

4、劑的物理性能發生變化，如混懸劑中藥物顆粒結塊、結晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體中藥物顆粒結塊、結晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等。制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等。第3頁/共62頁 生物學穩定性生物學穩定性一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產品變質、腐敗。一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產品變質、腐敗。 研究藥物制劑穩定性的任務研究藥物制劑穩定性的任務: :是探討影響藥物制劑穩定性的因素與提高制是探討影響藥物制劑穩定性的因素與提高制劑穩定化的措施，同時研究藥物制劑穩定性的試驗方法，制訂藥物產品的劑穩定化的措施，同時研究藥物制劑穩定性的試驗

5、方法，制訂藥物產品的有效期，保證藥物產品的質量，為新產品提供穩定性依據。有效期，保證藥物產品的質量，為新產品提供穩定性依據。第4頁/共62頁第二節第二節 藥物穩定性的化學動力學基礎藥物穩定性的化學動力學基礎 nkCdtdC藥物的降解速度與濃度的關系：藥物的降解速度與濃度的關系：零級反應：零級反應：一級反應：一級反應：半衰期（半衰期（t1/2）：）：0kdtdCC=C0-k0tkCdtdClgC= kt/2.303+ lgCo或或C=Coe-ktk.t693021k.t.1054090十分之一衰期即有效期（十分之一衰期即有效期（t0.9）：）：第5頁/共62頁 反應級數反應級數 反應級數反應級數

6、是用來闡明反應物濃度與反應速率之間的關系。是用來闡明反應物濃度與反應速率之間的關系。 反應級數有反應級數有零級、一級、偽一級及二級、分數級反應零級、一級、偽一級及二級、分數級反應。 多數藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級反應處理。多數藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級反應處理。 如果反應速率與兩種反應物濃度的乘積成正比的反應如果反應速率與兩種反應物濃度的乘積成正比的反應, ,稱為稱為二二級反應級反應。 若其中一種反應物的濃度大大超過另一種反應物，或保持其若其中一種反應物的濃度大大超過另一種反應物，或保持其中一種反應物濃度恒定不變的情況下，則此反應表現出一級中一種反應物濃度恒定不變的情況下，則此

7、反應表現出一級反應的特征，故稱為反應的特征，故稱為偽一級反應偽一級反應。例如酯的水解，在酸或堿。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用偽一級反應處理。的催化下，可用偽一級反應處理。 第6頁/共62頁一、水解一、水解（一）酯類藥物的水解（一）酯類藥物的水解 含有酯鍵藥物的水溶液，在含有酯鍵藥物的水溶液，在H H+ +或或OHOH- -或廣義酸堿的催或廣義酸堿的催化下，水解反應加速。如鹽酸普魯卡因水解生成對氨化下，水解反應加速。如鹽酸普魯卡因水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產物無明顯的麻醉基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產物無明顯的麻醉作用作用。第三節第三節 制劑中藥物化學降解途徑制劑中藥物

8、化學降解途徑第7頁/共62頁（二）酰胺類藥物的水解（二）酰胺類藥物的水解 酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。如氯霉素在水中發生酰胺水解，生成氨酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。如氯霉素在水中發生酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。還有青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類也易屬于此類水基物與二氯乙酸。還有青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類也易屬于此類水解。解。第8頁/共62頁（三）其它藥物的水解（三）其它藥物的水解 如阿糖胞苷、維生素如阿糖胞苷、維生素B B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用水解作用第9頁/共62頁二、氧化二、氧化 氧化也是藥物變質最常見的反應。藥物氧氧化也

9、是藥物變質最常見的反應。藥物氧化分解常是自動氧化，即在大氣中氧的影響化分解常是自動氧化，即在大氣中氧的影響下進行緩慢的氧化過程。下進行緩慢的氧化過程。第10頁/共62頁氧化第11頁/共62頁氧化第12頁/共62頁三、其它反應三、其它反應（一）異構化（一）異構化 光學異構化光學異構化( (optical isomerization)optical isomerization)：外消旋化作用：外消旋化作用( (racemization)racemization)和差向異構和差向異構( (epimerization)epimerization)。 幾何異構幾何異構( (geometric isome

10、rization)geometric isomerization)：順式與反式異構：順式與反式異構體。體。（二）聚合（二）聚合 聚合聚合( (polymerization)polymerization)是兩個或多個分子結合在一起形成是兩個或多個分子結合在一起形成的復雜分子。的復雜分子。（三）脫羧（三）脫羧第13頁/共62頁第四節第四節 影響藥物制劑降解的因素及穩定化方法影響藥物制劑降解的因素及穩定化方法 一、處方因素： 一）pH值的影響 二）廣義酸堿催化的影響 三）溶劑的影響 四）離子強度的影響 五）表面活性劑的影響 六）處方中基質或賦形劑的影響第14頁/共62頁（一）一）pHpH的影響的影響

11、 許多酯類、酰胺類藥物受許多酯類、酰胺類藥物受H H+ +或或OHOH- -催化水解、催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化這種催化作用也叫專屬酸堿催化( (specific specific acid-base catalysis)acid-base catalysis)或特殊酸堿催化，或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由此類藥物的水解速度，主要由pHpH決定。決定。pHpH對速度常數對速度常數K K的影響可用下式表示：的影響可用下式表示： k = kk = k0 0 + k + kH H+ + H H+ + + k + kOHOH- - OH OH- - pHpH很低時，主要是酸催化

12、：很低時，主要是酸催化：lgk = lgklgk = lgkH H+ + pH pH主要是堿催化：主要是堿催化：第15頁/共62頁lgkV V型型 pH-pH-速度圖速度圖lgkS S型型 pH-pH-速度圖速度圖l根據上述動力學方程可以得到反應速度常數與根據上述動力學方程可以得到反應速度常數與pHpH關系的圖形，稱關系的圖形，稱pH-pH-速度圖。在此圖上最低點所對應的橫座標，即為最穩定速度圖。在此圖上最低點所對應的橫座標，即為最穩定pHpH，以以pHpHm m表示。表示。第16頁/共62頁 確定最穩定的確定最穩定的pHpH是溶液型制劑處方研究首先要解決的是溶液型制劑處方研究首先要解決的問題

13、。問題。pHpHm m可以通過下式計算可以通過下式計算： pHpHm m = pK = pKw w lglg 1212+-HOHkk 一般是通過實驗求得，方法如下：保持處方中其它成一般是通過實驗求得，方法如下：保持處方中其它成分不變，配制一系列不同分不變，配制一系列不同pHpH的溶液，在較高溫度（恒溫，的溶液，在較高溫度（恒溫，例如例如6060 C C）下進行加速實驗。求出各種下進行加速實驗。求出各種pHpH溶液的速度常數溶液的速度常數( (k)k)，然后以然后以lgklgk對對pHpH作圖，就可求出最穩定的作圖，就可求出最穩定的pHpH。在較高在較高恒溫下所得到的恒溫下所得到的pHpHm m

14、一般可適用于室溫，不致產生很大誤一般可適用于室溫，不致產生很大誤差。差。第17頁/共62頁 一般藥物的氧化作用，也受一般藥物的氧化作用，也受H H+ +或或OHOH- -的催化，因為一些的催化，因為一些反應的氧化反應的氧化- -還原電位依賴于還原電位依賴于pHpH值。如值。如嗎啡（嗎啡（醌與氫醌與氫醌）醌）在在pH4pH4以下較為穩定，在以下較為穩定，在pH5.5-7.0pH5.5-7.0之間反應速度之間反應速度迅速增加。迅速增加。 為了研究藥物的降解，需查閱資料或通過實踐找出其為了研究藥物的降解，需查閱資料或通過實踐找出其最穩定的最穩定的pHpH范圍，并調節范圍，并調節pHpH。第18頁/共

15、62頁 pHpH調節劑調節劑常用的是鹽酸與氫氧化鈉。為了不再引入其它離子而影響常用的是鹽酸與氫氧化鈉。為了不再引入其它離子而影響藥液的澄明度等原因，生產上常用與藥物本身相同的酸和堿，如氨藥液的澄明度等原因，生產上常用與藥物本身相同的酸和堿，如氨茶堿用乙二胺，馬來酸麥角新堿用馬來酸，硫酸卡那霉素用硫酸調茶堿用乙二胺，馬來酸麥角新堿用馬來酸，硫酸卡那霉素用硫酸調節節pHpH值。值。 為了保持藥液的為了保持藥液的pHpH不變，常用磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類組成的不變，常用磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類組成的緩沖系統來調節，但使用時要注意廣義酸堿催化的影響。緩沖系統來調節，但使用時要注意廣義酸堿催化的影響

16、。 pHpH調節要同時考慮穩定性、溶解度和療效三個方面。調節要同時考慮穩定性、溶解度和療效三個方面。第19頁/共62頁（二）廣義酸堿催化的影響（二）廣義酸堿催化的影響 根據根據Bronsted-LowryBronsted-Lowry酸堿理論，給出質子的物質叫廣義的酸堿理論，給出質子的物質叫廣義的酸，接受質子的物質叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸酸，接受質子的物質叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解稱廣義的酸堿催化堿催化水解稱廣義的酸堿催化( (General acid-base General acid-base catalysis)catalysis)或一般酸堿催化。常用的緩沖劑如

17、醋酸鹽、磷或一般酸堿催化。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。 觀察藥物在緩沖溶液中的分解情況，確定該緩沖劑是否對藥觀察藥物在緩沖溶液中的分解情況，確定該緩沖劑是否對藥物有廣義的酸堿催化作用。為了減少這種催化作用的影響，物有廣義的酸堿催化作用。為了減少這種催化作用的影響，在實際生產處方中，緩沖劑應用盡可能低的濃度或選用沒有在實際生產處方中，緩沖劑應用盡可能低的濃度或選用沒有催化的緩沖系統。催化的緩沖系統。第20頁/共62頁（三）溶劑的影響（三）溶劑的影響 非水溶劑介電常數的對易水解藥物的穩定性影響：非水溶劑介電常數的對易水解藥物的

18、穩定性影響： lgk = lgklgk = lgk BAZKZl以以lgklgk對對1/1/ 作圖可得一直線，如果藥物離子與攻擊的離子的電作圖可得一直線，如果藥物離子與攻擊的離子的電荷相同，則所得直線的斜率將是負的。此時在處方中采用介電荷相同，則所得直線的斜率將是負的。此時在處方中采用介電常數低的溶劑將降低藥物分解的速度。常數低的溶劑將降低藥物分解的速度。l相反，若藥物離子與進攻離子的電荷相反，如專屬堿對帶正電相反，若藥物離子與進攻離子的電荷相反，如專屬堿對帶正電荷的藥物的催化，那么采取介電常數低的溶劑，就不能達到穩荷的藥物的催化，那么采取介電常數低的溶劑，就不能達到穩定藥物制劑的目的。定藥物

19、制劑的目的。l溶劑對穩定性的影響比較復雜，需深入研究。溶劑對穩定性的影響比較復雜，需深入研究。第21頁/共62頁（四）離子強度的影響（四）離子強度的影響 在制劑處方中，往往加入電解質調節等滲，或加入鹽（如一在制劑處方中，往往加入電解質調節等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調接些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調接pHpH。因而存在離子強因而存在離子強度對降解速度的影響：度對降解速度的影響： lgk = lgko + 1.02ZAZB lgk-lgklgk-lgk0 0線：線：相同電荷離子之間的反應，相同電荷離子之間的反應，如藥物離子帶負電，并受如藥物離子帶負電，并受OHOH- -催

20、化，催化，加入鹽使溶液離子強度增加，則加入鹽使溶液離子強度增加，則分解反應速度增加；分解反應速度增加； 第22頁/共62頁（五）表面活性劑的影響（五）表面活性劑的影響 一些溶劑水解的藥物，加入表面活性劑可使穩定性的增加，一些溶劑水解的藥物，加入表面活性劑可使穩定性的增加，這是因為表面活性劑在溶液中形成膠束（膠團），形成一層這是因為表面活性劑在溶液中形成膠束（膠團），形成一層所謂所謂“屏障屏障”，阻止攻擊離子進入膠束與藥物反應。但要注，阻止攻擊離子進入膠束與藥物反應。但要注意，表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，故須通意，表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，故須通過實驗，正確選用表面

21、活性劑。過實驗，正確選用表面活性劑。（六）處方中基質或賦形劑的影響（六）處方中基質或賦形劑的影響 一些半固體劑型如軟膏、霜劑，藥物的穩定性與制劑處方的一些半固體劑型如軟膏、霜劑，藥物的穩定性與制劑處方的基質有關。如聚氧乙二醇能促進氫化可的松的分解，有效期基質有關。如聚氧乙二醇能促進氫化可的松的分解，有效期僅僅6 6個月。栓劑基質聚氧乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產生個月。栓劑基質聚氧乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產生水楊酸和乙酰聚乙二醇。水楊酸和乙酰聚乙二醇。 維生素維生素U U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產品變色，若應用磷片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產品變色，若應用磷酸氫鈉，再輔以其它措施，產品

22、質量則有所提高。酸氫鈉，再輔以其它措施，產品質量則有所提高。 第23頁/共62頁 一些片劑的潤滑劑對乙酰水楊酸的穩定性有一定影響，見下一些片劑的潤滑劑對乙酰水楊酸的穩定性有一定影響，見下表。生產乙酰水楊酸片時不應使用硬脂酸鎂這類潤滑劑，而表。生產乙酰水楊酸片時不應使用硬脂酸鎂這類潤滑劑，而須用影響較小的滑石粉或硬脂酸。須用影響較小的滑石粉或硬脂酸。 潤滑劑潤滑劑pHpH每小時產生的水楊酸每小時產生的水楊酸mgmg數數硬脂酸硬脂酸滑石粉滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鈣硬脂酸鎂硬脂酸鎂2.622.622.712.713.753.754.144.140.1330.1330.1330.1330.9860.986

23、1.3141.314第24頁/共62頁（一）溫度的影響（一）溫度的影響 一般來說，溫度升高，反應速度加快。一般來說，溫度升高，反應速度加快。 根據根據VanVant Hofft Hoff規則，溫度每升高規則，溫度每升高1010 C C，反應速度約增加反應速度約增加2 2-4-4倍（僅為粗略的估計）。倍（僅為粗略的估計）。 ArrheniusArrhenius方程定量地描述了溫度與反應速度之間的關系，方程定量地描述了溫度與反應速度之間的關系，是藥物穩定性預測的主要理論依據。是藥物穩定性預測的主要理論依據。 藥物制劑在制備過程中，需要加熱溶解、滅菌等操作，應考藥物制劑在制備過程中，需要加熱溶解、滅

24、菌等操作，應考慮溫度對藥物穩定性的影響，制訂合理的工藝條件。對熱特慮溫度對藥物穩定性的影響，制訂合理的工藝條件。對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生產制品，要根據藥物性質，別敏感的藥物，如某些抗生素、生產制品，要根據藥物性質，設計合適的劑型，生產中采取特殊的工藝，同時產品要低溫設計合適的劑型，生產中采取特殊的工藝，同時產品要低溫貯存，以保證產品質量。貯存，以保證產品質量。二、外界因素對藥物制劑穩定性的影響及解決方法二、外界因素對藥物制劑穩定性的影響及解決方法第25頁/共62頁（二）光線的影響（二）光線的影響 有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產生分解的有些藥物分子受輻射（光線）作用使分

25、子活化而產生分解的反應叫光化降解反應叫光化降解( (photodegradation)photodegradation)，其速度與系統的溫其速度與系統的溫度無關。這種易被光降解的物質叫光敏感物質。度無關。這種易被光降解的物質叫光敏感物質。 光敏感藥物如硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的光敏感藥物如硝普鈉、氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的松、葉酸、維生素松、強的松、葉酸、維生素A A、B B、輔酶輔酶Q Q1010、硝苯啶等。硝苯啶等。 藥物結構與光敏感性可能有一定的關系，如酚類和分子中有藥物結構與光敏感性可能有一定的關系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物。雙鍵的藥物。 一般對光敏感的藥

26、物制劑，制備過程中要避光操作，選擇包一般對光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作，選擇包裝甚為重要。這類藥物制劑應采用棕色玻璃瓶包裝或容器內裝甚為重要。這類藥物制劑應采用棕色玻璃瓶包裝或容器內襯墊黑紙，避光貯存。襯墊黑紙，避光貯存。第26頁/共62頁（三）空氣（氧）的影響（三）空氣（氧）的影響 大氣中的氧進入制劑的主要途徑，一方面是氧在水中有一定大氣中的氧進入制劑的主要途徑，一方面是氧在水中有一定的溶解度；另一方面在藥物容器空間的空氣中，也存在著一的溶解度；另一方面在藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧。定量的氧。 除去氧氣是防止氧化的根本措施。生產上一般在溶液中和容除去氧氣是防止氧化的根

27、本措施。生產上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如器空間通入惰性氣體如COCO2 2或或N N2 2，置換其中的氧。，置換其中的氧。 添加抗氧劑添加抗氧劑( (antioxidants)antioxidants)，可分為水溶性抗氧劑與油溶，可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類。性抗氧劑兩大類。 有一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為協同劑有一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為協同劑( (synergists)synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。焦亞硫酸鈉如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。焦亞硫酸鈉（或亞硫酸氫鈉）常用于弱酸性藥液，亞酸酸鈉常用于偏堿（或亞硫酸氫鈉）常用于弱酸性藥

28、液，亞酸酸鈉常用于偏堿性藥液。性藥液。 使用抗氧劑時，還應注意主藥是否發生相互作用。使用抗氧劑時，還應注意主藥是否發生相互作用。第27頁/共62頁（四）金屬離子的影響（四）金屬離子的影響 制劑中微量金屬離子主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作制劑中微量金屬離子主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。過程中使用的工具等。 微量金屬離子對自動氧化反應有顯著的催化作用。微量金屬離子對自動氧化反應有顯著的催化作用。 要避免金屬離子的影響，應選用純度較高的原輔料，操作過要避免金屬離子的影響，應選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具，同時還可加入螯合劑如依地酸鹽或程中不要使用金屬器具

29、，同時還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時螯枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯合應用，效果更佳。依地酸二鈉合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯合應用，效果更佳。依地酸二鈉常用量為常用量為0.005%0.005%-0.05%-0.05%。第28頁/共62頁（五）濕度和水分的影響（五）濕度和水分的影響 空氣中濕度與物料中水分對固體藥物制劑的穩定性的影響特空氣中濕度與物料中水分對固體藥物制劑的穩定性的影響特別重要。別重要。 水是化學反應的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形水是化學反應的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一

30、層液膜，水解或氧化分解反應就在膜中進行。微量的水成一層液膜，水解或氧化分解反應就在膜中進行。微量的水均能加速不穩定藥物的分解。均能加速不穩定藥物的分解。 藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（CRH%CRH%）的大小。的大小。極易吸濕原料藥物如氨芐青霉素的水分含量一般在極易吸濕原料藥物如氨芐青霉素的水分含量一般在1%1%左右，左右，水分含量越高分解越快。水分含量越高分解越快。 研究水分對藥物穩定性影響時，一般是將樣品放在不同無機研究水分對藥物穩定性影響時，一般是將樣品放在不同無機鹽的飽和溶液的器皿（密閉）中恒溫一定時間，以獲得不同鹽的飽和溶液的器皿（密閉）

31、中恒溫一定時間，以獲得不同的環境濕度，然后測定反映樣品穩定性的各項指標，確定水的環境濕度，然后測定反映樣品穩定性的各項指標，確定水分對樣品穩定性的影響。分對樣品穩定性的影響。 第29頁/共62頁（六）包裝材料的影響（六）包裝材料的影響 包裝設計主要排除熱、光、水汽及空氣（氧）因素對儲藏藥包裝設計主要排除熱、光、水汽及空氣（氧）因素對儲藏藥物制劑的干擾，同時要考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用；物制劑的干擾，同時要考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用； 包裝容器材料常使用玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。包裝容器材料常使用玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。 玻璃理化性能穩定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為玻璃

32、理化性能穩定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為目前應用最多的一類容器。但玻璃釋放堿性物質和脫落不溶目前應用最多的一類容器。但玻璃釋放堿性物質和脫落不溶性玻璃碎片。此外，棕色玻璃能阻擋波長小于性玻璃碎片。此外，棕色玻璃能阻擋波長小于470470nmnm的光線的光線透過，光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。透過，光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。 第30頁/共62頁 塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一類高分子聚合物的總稱。藥用包裝塑料應選用無毒酸酯等一類高分子聚合物的總稱。藥用包裝塑料應選用無毒塑料制品，但塑料容器存在透氣性、透

33、濕性、吸著性問題。塑料制品，但塑料容器存在透氣性、透濕性、吸著性問題。 包裝材料的選擇十分重要包裝材料的選擇十分重要, , 高密度聚乙烯高密度聚乙烯, , 常用于一般片劑常用于一般片劑, , 膠囊劑的包裝；但裝液體制劑要慎重。膠囊劑的包裝；但裝液體制劑要慎重。 橡膠廣泛用作塞子、墊圈、滴頭等，它可吸附溶液中的主藥橡膠廣泛用作塞子、墊圈、滴頭等，它可吸附溶液中的主藥和抑菌劑，特別對于抑菌劑的吸附可使抑菌效能降低，此點和抑菌劑，特別對于抑菌劑的吸附可使抑菌效能降低，此點不能忽視。不能忽視。 鑒于包裝材料與藥物制劑穩定性關系較大。因此，在包裝設鑒于包裝材料與藥物制劑穩定性關系較大。因此，在包裝設計產

34、品試制過程中，要進行計產品試制過程中，要進行“裝樣試驗裝樣試驗”，對各種不同的包，對各種不同的包裝材料進行認真的選擇。裝材料進行認真的選擇。第31頁/共62頁材料材料平均平均密度密度水蒸氣水蒸氣穿透性穿透性氣體穿透氣體穿透性性( (O O2 2) )與產品潛在與產品潛在的反應性的反應性聚乙烯聚乙烯（低密度）（低密度）0.920.92高高低低低低聚乙烯聚乙烯（高密度）（高密度）0.960.96低低低低低低聚丙烯聚丙烯0.900.90中等中等低低低低聚氯乙烯聚氯乙烯（軟的）（軟的）1.201.20高高低低中等中等聚氯乙烯聚氯乙烯（硬的）（硬的）1.401.40高高低低低低 聚碳酸酯聚碳酸酯1.21

35、.2高高低低低低聚酰胺聚酰胺（尼龍）（尼龍）1.11.1高高低低高高第32頁/共62頁聚苯乙烯聚苯乙烯1.051.05高高高高中等中等聚四氟乙烯聚四氟乙烯2.252.25低低低低無無鈉鈣玻璃鈉鈣玻璃2.482.48不不不不高高硼硅酸鹽玻璃硼硅酸鹽玻璃2.232.23不不不不低低丁基橡膠丁基橡膠1.301.30低低中等中等中等中等天然橡膠天然橡膠1.501.50中等中等中等中等高高氯丁橡膠氯丁橡膠1.401.40中等中等中等中等高高聚異戊二烯橡膠聚異戊二烯橡膠1.301.30中等中等中等中等中等中等硅酮橡膠硅酮橡膠1.401.40很高很高很高很高低低第33頁/共62頁（一）改進藥物劑型或生產工藝

36、（一）改進藥物劑型或生產工藝 1.1.制成固體劑型制成固體劑型 凡是在水溶液中證明是不穩定的藥物，凡是在水溶液中證明是不穩定的藥物，一般可制成固體制劑。一般可制成固體制劑。 2. 2. 制成微囊或包合物制成微囊或包合物 如維生素如維生素A A制成微囊穩定性有很大制成微囊穩定性有很大提高。也有將維生素提高。也有將維生素C C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化。有硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化。有些藥物可以用環糊精制成包合物。些藥物可以用環糊精制成包合物。 3. 3. 采用直接壓片或包衣工藝采用直接壓片或包衣工藝 一些對濕熱不穩定的藥物，一些對濕熱不穩定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩定

37、性的可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩定性的常規方法之一。常規方法之一。 三、藥物制劑穩定化的其它方法三、藥物制劑穩定化的其它方法 第34頁/共62頁（二）制成難溶性鹽（二）制成難溶性鹽 一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產品一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產品中的總濃度。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性中的總濃度。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩定性。水溶性越低，穩定性越好。酯類衍生物，可增加其穩定性。水溶性越低，穩定性越好。 例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青

38、霉素G G（水水中溶解度為中溶解度為1:2501:250），穩定性顯著提高。青霉素還可與），穩定性顯著提高。青霉素還可與N, N, N-N-雙芐乙二胺生成青霉素雙芐乙二胺生成青霉素G G（長效西林），其溶解度進一步長效西林），其溶解度進一步減小（減小（1:60001:6000），故穩定性更佳，可以口服。），故穩定性更佳，可以口服。 第35頁/共62頁第五節第五節 固體藥物制劑穩定性的特點固體藥物制劑穩定性的特點及降解動力學及降解動力學 一、固體藥物制劑穩定性的特點一、固體藥物制劑穩定性的特點（一）固體藥物與固體劑型穩定性的一般特點（一）固體藥物與固體劑型穩定性的一般特點 1.1.固體藥物的特點

39、固體藥物的特點 固體藥物一般分解較慢，需要較長時間和精確的分析方法；固體藥物一般分解較慢，需要較長時間和精確的分析方法； 固體狀態的藥物分子相對固定，不象溶液那樣可以自由移動；固體狀態的藥物分子相對固定，不象溶液那樣可以自由移動； 一些易氧化的藥物，氧化作用往往限于固體表面，而將內部一些易氧化的藥物，氧化作用往往限于固體表面，而將內部分子保護起來，以致表里變化不一。分子保護起來，以致表里變化不一。 第36頁/共62頁 2. 固體劑型的主要特點固體劑型的主要特點 系統不均勻性。如片劑、膠囊，這一片與那一片含量就不系統不均勻性。如片劑、膠囊，這一片與那一片含量就不一定完全相同，因而分析結果難以重現

40、；一定完全相同，因而分析結果難以重現； 這些劑型又是多相系統，常包括氣相（空氣和水氣）、液這些劑型又是多相系統，常包括氣相（空氣和水氣）、液相（吸附的水分）和固相，當進行實驗時，這些相的組成和狀相（吸附的水分）和固相，當進行實驗時，這些相的組成和狀態能夠發生變化。態能夠發生變化。 特別是水分的存在，對實驗造成很大的困難，因為水分對特別是水分的存在，對實驗造成很大的困難，因為水分對穩定性影響很大。穩定性影響很大。 由于這些特點，說明了研究固體藥物劑型穩定性，是一件由于這些特點，說明了研究固體藥物劑型穩定性，是一件十分復雜的工作。十分復雜的工作。第37頁/共62頁（二）藥物晶型與穩定性的關系（二）

41、藥物晶型與穩定性的關系 不同晶型的藥物，其理化性質如溶解度、溶點、密度、蒸氣壓、不同晶型的藥物，其理化性質如溶解度、溶點、密度、蒸氣壓、光學和電學性質不同，穩定性出現差異。如吲哚美鋅、利福平、光學和電學性質不同，穩定性出現差異。如吲哚美鋅、利福平、氨芐青霉素鈉、維生素氨芐青霉素鈉、維生素B B1 1等。等。 結晶的外部形態稱為晶態結晶的外部形態稱為晶態( (crystal habit)crystal habit)或稱晶癖和結晶習或稱晶癖和結晶習性。結晶內部結構不同的類別稱晶型性。結晶內部結構不同的類別稱晶型( (crystal form)crystal form)。 一在制劑工藝中，如粉碎、加

42、熱、冷卻、濕法制粒都可能發生一在制劑工藝中，如粉碎、加熱、冷卻、濕法制粒都可能發生晶型的變化。晶型的變化。 在設計制劑時，需進行晶型研究，包括藥物晶型種類，穩定性在設計制劑時，需進行晶型研究，包括藥物晶型種類，穩定性和有效性。和有效性。 研究晶型的方法有差熱分析和差示掃描量熱法、研究晶型的方法有差熱分析和差示掃描量熱法、X X線單晶結構線單晶結構分析、分析、X X線粉末衍射、紅外光譜、核磁共振譜、熱顯微鏡、溶線粉末衍射、紅外光譜、核磁共振譜、熱顯微鏡、溶出速度法出速度法等。等。 第38頁/共62頁（三）固體藥物之間的相互作用（三）固體藥物之間的相互作用 固體劑型中組份之間的相互作用導致組分的分

43、解。如復方乙酰固體劑型中組份之間的相互作用導致組分的分解。如復方乙酰水楊酸片劑（水楊酸片劑（APCAPC）片劑在片劑在3737 C C的加速實驗：的加速實驗： . . 乙酰水楊酸乙酰水楊酸+ +非那西丁非那西丁+ +可可待因待因 . . 乙酰水楊酸乙酰水楊酸+ +對乙酰氨基對乙酰氨基酚酚+ +可待因可待因+ +硬脂酸鎂硬脂酸鎂. .乙酰水楊酸乙酰水楊酸+ +對乙酰氨基對乙酰氨基酚酚+ +可待因可待因; ; . . 乙酰水楊酸乙酰水楊酸+ +對乙酰氨基對乙酰氨基酚酚+ +可待因可待因+ +滑石粉滑石粉l由圖可知由圖可知處方與處方與 處方處方相比，前者使片劑游離水楊酸明顯增加，同相比，前者使片劑游

44、離水楊酸明顯增加，同時，時， 處方與處方與 處方處方相比，后者使片劑中的乙酰水楊酸分解顯著加相比，后者使片劑中的乙酰水楊酸分解顯著加速，這些問題在生產中要充分注意。速，這些問題在生產中要充分注意。第39頁/共62頁（四）固體藥物分解中的平衡現象（四）固體藥物分解中的平衡現象 固體藥物分解動力學中，溫度對于反應速度的影響，一般仍固體藥物分解動力學中，溫度對于反應速度的影響，一般仍可用可用ArrheniusArrhenius方程來描述。但在固體分解中若出現平衡現方程來描述。但在固體分解中若出現平衡現象，則不宜使用象，則不宜使用ArrheniusArrhenius公式，而要用公式，而要用VanVan

45、t Hofft Hoff方程來方程來處理。處理。 VanVant Hofft Hoff方程：方程： lnK = lnK = + a + a 采用不同溫度進行實驗，測定各個溫度下產物和反應物的平采用不同溫度進行實驗，測定各個溫度下產物和反應物的平衡濃度，然后求出平衡常數衡濃度，然后求出平衡常數K K。 以平衡常數的對數對以平衡常數的對數對1/1/T T作圖，得一直線。將直接外推到室溫，作圖，得一直線。將直接外推到室溫，也可求出室溫時的平衡常數及平衡濃度，就能估計藥物在室也可求出室溫時的平衡常數及平衡濃度，就能估計藥物在室溫時的分解限度。溫時的分解限度。RTH第40頁/共62頁第六節第六節 藥物穩

46、定性試驗方法藥物穩定性試驗方法 本方法是根據中國藥典本方法是根據中國藥典20201010年版附錄有關藥年版附錄有關藥物穩定性試驗指導原則和有關文獻制定的。物穩定性試驗指導原則和有關文獻制定的。 穩定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在穩定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立藥品的有效期。學依據，同時通過試驗建立藥品的有效期。 穩定性試驗穩定性試驗包括包括影響因素試驗、加速試驗與長影響因素試驗、加速試驗與長期試

47、驗期試驗。第41頁/共62頁一、影響因素試驗（原料藥）一、影響因素試驗（原料藥） 影響因素試驗（強化試驗影響因素試驗（強化試驗stress testingstress testing）在比加速試驗在比加速試驗更激烈的條件下進行。原料藥要求進行此項試驗。更激烈的條件下進行。原料藥要求進行此項試驗。 目的是探討藥物的固有穩定性、了解影響其穩定性的因素及目的是探討藥物的固有穩定性、了解影響其穩定性的因素及可能的降解途徑與降解產物，為制劑生產工藝、包裝、貯存可能的降解途徑與降解產物，為制劑生產工藝、包裝、貯存條件與建立有關物質分析方法提供科學依據。條件與建立有關物質分析方法提供科學依據。 供試品可以用

48、一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養皿），攤成中（如稱量瓶或培養皿），攤成 5 5mmmm厚的薄層，疏松原料藥厚的薄層，疏松原料藥攤成攤成 1010mmmm厚薄層，進行以下實驗。厚薄層，進行以下實驗。第42頁/共62頁（一）高溫試驗（一）高溫試驗 供試品開口置適宜的潔凈容器中，供試品開口置適宜的潔凈容器中，6060 C C溫度下放置溫度下放置1010天，于第天，于第5 5、1010天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，同時準確稱天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風化失重的

49、情況。量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風化失重的情況。 若供試品有明顯變化（如含量下降若供試品有明顯變化（如含量下降5%5%）則在）則在4040 C C條件下同法進條件下同法進行試驗。若行試驗。若6060 C C無明顯變化，不再進行無明顯變化，不再進行4040 C C試驗。試驗。 第43頁/共62頁（二）高濕度試驗（二）高濕度試驗 供試品開口置恒濕密閉容器中，在供試品開口置恒濕密閉容器中，在2525 C C分別于相對濕度分別于相對濕度（9090 5 5）% %條件下放置條件下放置1010天，于第天，于第5 5、1010天取樣，按穩定性重天取樣，按穩定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗

50、前后供試品的重量，點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。以考察供試品的吸濕潮解性能。 若吸濕增重若吸濕增重5%5%以上，則在相對濕度以上，則在相對濕度75%75% 5%5%條件下，同法進行條件下，同法進行試驗；若吸濕增重試驗；若吸濕增重5%5%以下且其他條件符合要求，則不再進行以下且其他條件符合要求，則不再進行此項試驗。此項試驗。 恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據不同相對濕度的要求，可以選擇不同相對濕度的要求，可以選擇NaClNaCl飽和溶液（相對濕度飽和溶液（相對濕度7575

51、1%1%，15.515.5-60-60 C C），），KNOKNO3 3飽和溶液（相對濕度飽和溶液（相對濕度92.5%, 92.5%, 2525 C C）。）。第44頁/共62頁（三）強光照射試驗（三）強光照射試驗 供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內，于照度供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內，于照度為為45004500 500 Lx500 Lx的條件下放置的條件下放置1010天（總照度量為天（總照度量為120120萬萬LxLxh h），），于第于第5 5、1010天取樣，按穩定性重點考察項目進行天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還應采用檢

52、測，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還應采用紫外光照射（紫外光照射（200200whr/mwhr/m2 2）。）。 應該說明藥物制劑穩定性研究，首先應查閱原料藥穩定性應該說明藥物制劑穩定性研究，首先應查閱原料藥穩定性有關資料，了解溫度、濕度，光線對原料藥穩定性影響，有關資料，了解溫度、濕度，光線對原料藥穩定性影響，并在處方篩選與工藝設計過程中，根據藥物主要的性質，并在處方篩選與工藝設計過程中，根據藥物主要的性質，進行必要的影響因素試驗。進行必要的影響因素試驗。 第45頁/共62頁二、加速試驗二、加速試驗( (原料藥原料藥+ +制劑制劑) ) 加速試驗加速試驗( (Accelerated t

53、esting)Accelerated testing)是在超常的條件下進行。目是在超常的條件下進行。目的是通過加速藥物的化學或物理變化，預測藥物的穩定性，為的是通過加速藥物的化學或物理變化，預測藥物的穩定性，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。 原料藥物與藥物制劑均需進行此項試驗原料藥物與藥物制劑均需進行此項試驗，供試品要求三批，按，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度市售包裝，在溫度4040 2 2 C C，相對濕度相對濕度7575 5%5%的條件下放置六個月。的條件下放置六個月。 所用設備應能控制溫度所用設備應能控制溫度 2 2 C C，相對

54、濕度相對濕度 5%5%，并能對真實溫度與，并能對真實溫度與濕度進行監測。濕度進行監測。 在試驗期間第在試驗期間第1 1個月、第個月、第2 2個月、第個月、第3 3個月、第個月、第6 6個月取樣一次，個月取樣一次，按穩定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如六個月內供試按穩定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如六個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件下即在溫度品經檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件下即在溫度3030 2 2 C C，相對濕度相對濕度6060 5%5%的情況下（可用的情況下（可用NaNONaNO2 2飽和溶液，飽和溶液，2525- -4040 C C相對濕度相對

55、濕度64%64%-61.5%-61.5%）進行加速試驗，時間仍為六個月。）進行加速試驗，時間仍為六個月。第46頁/共62頁 加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養箱（加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養箱（2020-60-60 C C），），箱箱內各部分溫度應該均勻，若附加接點溫度計與繼電器裝置，溫內各部分溫度應該均勻，若附加接點溫度計與繼電器裝置，溫度可控制度可控制 1 1 C C，而且適合長期使用。而且適合長期使用。 對溫度特別敏感的藥物制劑，預計只能在冰箱（對溫度特別敏感的藥物制劑，預計只能在冰箱（4 4-8-8 C C）內保內保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度存使用，此類藥物制劑

56、的加速試驗，可在溫度2525 2 2 C C，相對濕相對濕度度6060 5%5%的條件下進行，時間為六個月。溶液、混懸劑、乳劑、的條件下進行，時間為六個月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對濕度。注射液可不要求相對濕度。 乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度騰顆粒宜直接采用溫度3030 2 2 C C、相對濕度相對濕度6060 5%5%的條件進行試的條件進行試驗，其它要求與上述相同。驗，其它要求與上述相同。 對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料

57、袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應在相對濕度裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應在相對濕度2020 2%2%的條件（可用的條件（可用CHCH3 3COOK. 1.5HCOOK. 1.5H2 2O O飽和溶液，飽和溶液，2525 C C，相對濕度相對濕度22.5%22.5%）進行試）進行試驗。驗。 光加速實驗：目的是為藥物制劑包裝儲存條件提供依據。光加速實驗：目的是為藥物制劑包裝儲存條件提供依據。第47頁/共62頁三、長期試驗三、長期試驗 長期試驗長期試驗( (Long-term testing)Long-term testing)是在接近藥品的實際貯是在接近藥品的實際貯存條件存條件2525 22下進

58、行，其目的是為制訂藥物的有效期下進行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據。提供依據。 原料藥與藥物制劑均需進行長期試驗，供試品三批，市原料藥與藥物制劑均需進行長期試驗，供試品三批，市售包裝，在溫度售包裝，在溫度2525 2 2 C C，相對濕度相對濕度6060 10%10%的條件下放置的條件下放置1212個月。每個月。每3 3個月取樣一次，分別于個月取樣一次，分別于0 0、3 3、6 6、9 9、1212個個月，按穩定性重點考察項目進行檢測。月，按穩定性重點考察項目進行檢測。 1212個月以后，仍需繼續考察，分別于個月以后，仍需繼續考察，分別于1818、2424、3636個月取個月取樣進行檢測

59、。將結果與樣進行檢測。將結果與0 0月比較以確定藥品的有效期。月比較以確定藥品的有效期。第48頁/共62頁 統計分析方法見本節第五項。如三批統計分析結果差別較小則取統計分析方法見本節第五項。如三批統計分析結果差別較小則取其平均值為有效期限，若差別較大，則取其最短的為有效期，如其平均值為有效期限，若差別較大，則取其最短的為有效期，如果數據表明，測定結果變化很小，說明是很穩定的藥品，不作統果數據表明，測定結果變化很小，說明是很穩定的藥品，不作統計分析。計分析。 對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6 6 2 2 C C的條件下放置的條件下放置1212個月，按

60、上述時間要求進行檢測，個月，按上述時間要求進行檢測，1212個月以后，仍需按規定個月以后，仍需按規定繼續考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。繼續考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。 此種方式確定的藥品有效期，在藥品標簽及說明書中均應指明在此種方式確定的藥品有效期，在藥品標簽及說明書中均應指明在控制溫度下保存，即控制溫度下保存，即15153030之間。有效期是藥品在規定容器之間。有效期是藥品在規定容器或包裝中，并在標簽指定的條件下貯存在一段時間內藥品保持符或包裝中，并在標簽指定的條件下貯存在一段時間內藥品保持符合批準的質量標準，這段時間叫藥品的有效期或貯存期。合批準的質量標準，這段時間叫藥品的有