1、1 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)1藥物代謝的遺傳控制與變異2毒物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)Contents第1頁/共41頁2 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 藥物遺傳學(xué)(pharmacogenetics)，又稱藥理遺傳學(xué)，它研究遺傳因素對藥物代謝的影響，特別是由于遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)。 揭示藥物異常反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)和生化本質(zhì)，對臨床醫(yī)師正確用藥，掌握用藥的個(gè)體化原則，從而防止各種與遺傳有關(guān)的藥物反應(yīng)具有重要的意義。第2頁/共41頁3 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第一節(jié) 藥物代謝的遺傳控制 藥物的特應(yīng)性：皮疹、溶血、腸道反應(yīng)等。 特應(yīng)性是由于遺傳缺陷而影響了藥物體內(nèi)代謝過程和藥物效應(yīng)所致。吸收藥物與靶細(xì)胞作用排出體外藥物攝入分布轉(zhuǎn)化分解第3頁/共41頁4 醫(yī)

2、學(xué)遺傳學(xué)藥物的代謝過程：藥物的代謝過程：藥物 膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)吸收 與血漿蛋白結(jié)合運(yùn)輸與靶細(xì)胞（受體）相互結(jié)合 一系列酶促反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒失活）排泄大部分第4頁/共41頁5 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第二節(jié) 藥物代謝的遺傳性變異 各種不同的藥物在人體內(nèi)的代謝是受各種不同的遺傳基礎(chǔ)所控制的。(單基因遺傳的多基因遺傳)第5頁/共41頁6 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第6頁/共41頁7 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)一、過氧化氫酶缺乏癥 過氧化氫 可用于外科消毒創(chuàng)面，它在組織中過氧化氫酶的作用下，迅速分解，釋放出游離氧，起抗菌除臭作用。創(chuàng)面呈鮮紅色，有泡沫產(chǎn)生。第7頁/共41頁8 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 1946年，日本發(fā)現(xiàn)“黑血病”。 患者紅細(xì)胞中缺乏過氧化氫

3、酶，當(dāng)用過氧化氫消毒外科創(chuàng)面時(shí)，不能分解過氧化氫，使血紅蛋白被氧化成棕黑色的高鐵血紅蛋白，使創(chuàng)面呈黑色，且無泡沫?；颊呒s1/2患有齒槽潰瘍，齒齦萎縮和牙齒脫落。 本癥為常染色體不完全顯性遺傳。我國華北此病發(fā)病率為0.65%。 基因定位于11p13.6-p13.5。第8頁/共41頁9 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)二、異煙肼慢滅活 異煙肼(抗結(jié)核藥)、磺胺二甲嘧啶、普魯卡因酰胺、苯乙肼、硝基安定、肼苯達(dá)嗪、氨苯砜等，都需在肝臟中經(jīng)的作用使其乙?；笫Щ?，然后經(jīng)腎臟隨尿排出體外。 按照乙?；俾实牟煌?，可將人群分為三類：。第9頁/共41頁10醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶的遺傳屬。 例：異煙肼乙酰化。 異煙肼又稱雷米封

4、，是治療結(jié)核病的最重要的藥物之一。此藥經(jīng)口服后在腸道內(nèi)迅速被吸收，在血液中的濃度很快會提高。當(dāng)經(jīng)肝臟時(shí)，則經(jīng)乙?；笮纬梢阴；悷熾露鴾缁?。乙酰化異煙肼失去藥效(減活)，由腎臟隨尿排出。第10頁/共41頁11醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第11頁/共41頁12醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 異煙肼中等滅活者R，該藥半衰期2h。服藥后無異常藥物反應(yīng)。 慢滅活者rr，在血漿中半衰期為2-4.5h；由于藥物在血液中維持高濃度時(shí)間過久，常會引起周圍神經(jīng)炎。（B6） 快滅活者RR,該藥的半衰期僅為45-110min；86%服用異煙肼后會發(fā)生肝炎，甚至肝壞死。（對氨水楊酸）第12頁/共41頁13醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 異煙肼快滅活者、慢滅活者服用不同劑量的

5、表現(xiàn)： 如果結(jié)核患者每天服用異煙肼治療，快滅活者與慢滅活者療效相同； 如每周服藥兩次，則快滅者療效較差，服用對氨水楊酸或鏈霉素，可提高療效； 如每周服藥一次，快滅活者即使服用對氨水楊酸或鏈霉素，療效較慢滅活者差。第13頁/共41頁14醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)三、琥珀酰膽堿敏感性 琥珀酰膽堿是一種肌肉松弛劑，可使一般骨骼肌松弛，靜注1mg/kg后可維持呼吸暫停4-5min，肌張力完全恢復(fù)約6-12min。 有極少數(shù)人（12000）在用藥后呼吸停止1小時(shí)以上，如不及時(shí)搶救往往導(dǎo)致死亡。搶救時(shí)可輸血、輸入純制的假膽堿酯酶以維持呼吸（用人工呼吸機(jī)一直維持至體內(nèi)藥物消除為止）。第14頁/共41頁15醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)偽膽堿酯

6、酶偽膽堿酯酶基因基因CHCH2 2-COOH-COOH-膽堿膽堿CHCH2 2-COOH-COOH-膽堿膽堿 琥珀酰膽堿琥珀酰膽堿 (有活性）有活性）CHCH2 2-COOH-COOHCHCH2 2-COOH-COOH-膽堿膽堿琥珀酰單膽堿琥珀酰單膽堿 （無活性）（無活性）膽堿膽堿CHCH2 2-COOH-COOHCHCH2 2-COOH-COOH琥珀酸琥珀酸（Eu、Ea、Es、Ef ）呼吸暫停延長呼吸暫停延長第15頁/共41頁16醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 敏感者偽膽堿酯酶活性活性降低（含量不降低）不能及時(shí)水解琥珀酰膽堿，使琥珀酰膽堿作用時(shí)間延長而中毒。，控制偽膽堿酯酶的基因?yàn)镋1和E2，有5種變異型，酶活

7、性各有不同。EEEEEcynthianasfa22111第16頁/共41頁17醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)四、G6PD缺乏癥 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥是一種與糖代謝、藥物代謝異常有關(guān)的一種主要表現(xiàn)為溶血性貧血的先天性代謝病。 患者平時(shí)無癥狀，但在服用伯氨喹啉類藥物或吃蠶豆后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應(yīng)。溶血有自限性，一般都能恢復(fù)，但偶爾引起致命后果。 主要分布在長江流域以南各省，尤以海南、廣東、廣西、云南、貴州和四川發(fā)生率高。第17頁/共41頁18醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 在紅細(xì)胞中，葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟?6-磷酸(G6P)后，主要通過無氧酵解進(jìn)行，還有10%通過戊糖旁路進(jìn)行代謝。 G6PD是戊糖旁路中一個(gè)重要

8、的酶，催化G6P脫下兩個(gè)氫使NADP還原生成NADPH，后者主要用于使氧化型谷胱甘肽(GSSG)生成還原型谷胱甘肽(GSH)。GSH有保護(hù)Hb、膜蛋白和酶中的巰基(-SH)免受氧化的作用。另外，GSH還可消除機(jī)體在氧化還原中所產(chǎn)生的H2O2的毒性作用。第18頁/共41頁19醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) G6PD缺乏癥患者由于G6PD的缺陷，使NADPH的生成減少，使GSSG增多，GSH減少。 GSSG與Hb鏈N端第93位的半胱氨酸殘基上的巰基結(jié)合生成GSS-Hb(混合二硫化合物)。這樣當(dāng)患者進(jìn)食蠶豆或伯氨喹啉類藥物時(shí)，可使體內(nèi)聚積大量的H2O2，含巰基的膜蛋白和酶受到損害，而使紅細(xì)胞破壞溶血。 另一方面混合二硫

9、化合物在紅細(xì)胞內(nèi)大量堆積，形成Heinz小體，有Heinz小體的紅細(xì)胞變形性降低，不易通過脾竇或肝竇而遭阻留而破壞，引起溶血。第19頁/共41頁20醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（氧化型谷胱甘肽）GSSG GSH（還原型）GR紅細(xì)胞 GG-6-P6PGG6PDR5P+CO2NADP NADPH NADP NADPHH2O H2O2維持紅細(xì)胞維持紅細(xì)胞穩(wěn)定穩(wěn)定Hb解聚、變性 基因突變Heinz 小體 H2O2 + Hb-SH（變性珠蛋白小體）第20頁/共41頁21醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) G6PD基因定位于Xq28 ，遺傳方式屬于，目前已發(fā)現(xiàn)其突變類型有400多種。第21頁/共41頁22醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 少數(shù)酶活性輕度降低、正常(60

10、%-150%)或升高(150%)者不產(chǎn)生溶血。 G6PD缺乏癥患者不僅對伯氨喹啉過敏，其它許多藥物也可引起患者溶血。能溶血的藥物及化學(xué)制劑列于下表。第22頁/共41頁23醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第23頁/共41頁24醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)五、惡性高熱 惡性高熱是使用全身性吸入麻醉劑或肌肉松弛劑時(shí)的一種少見的并發(fā)癥，發(fā)病時(shí)體溫突然升高（可達(dá)42度）并出現(xiàn)肌強(qiáng)直、心動過速、呼吸困難、換氣過度、酸中毒、電解質(zhì)紊亂，如搶救不及時(shí)，可因心臟停搏而致死。（丹曲洛林） 機(jī)理：由于心肌和骨骼肌的肌漿網(wǎng)膜與鈣離子的結(jié)合能力降低，導(dǎo)致大量的鈣離子釋放入肌漿產(chǎn)生肌強(qiáng)直和代謝亢進(jìn)，體溫升高。本病屬于。具有惡性高熱遺傳素質(zhì)的個(gè)體血清中，麻醉前檢

11、查血清中的CPK水平可預(yù)測其危險(xiǎn)性。第24頁/共41頁25醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第三節(jié) 毒物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ) 藥物與毒物有時(shí)并沒有嚴(yán)格的界線，藥物過量可引起中毒，少量毒物有時(shí)也可以作為藥物使用。因此研究毒物的中毒機(jī)理也可應(yīng)用藥物遺傳學(xué)的某些原則。 不同種族間由于遺傳差異對環(huán)境因素產(chǎn)生特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點(diǎn)，稱為生態(tài)遺傳學(xué)。第25頁/共41頁26醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第26頁/共41頁27醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)一、酒精中毒的遺傳基礎(chǔ) 人們對酒精的耐受性有種族和個(gè)體差異。 酒精敏感者，當(dāng)攝入0.3-0.5ml/kg體重乙醇后，就可表現(xiàn)為面紅耳赤、皮膚溫度升高、脈率加快等酒精中毒癥狀。 酒精耐受者則不發(fā)生這些反應(yīng)。 黃種人中80%為敏感

12、者，白種人中僅5%為敏感者。第27頁/共41頁28醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 酒精(乙醇)在體內(nèi)的代謝過程主要可分為兩步：乙醇在肝中乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase,ADH)作用下形成乙醛： C2H5OHNAD+CH3CHONADH+H+ 乙醛在乙醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)作用下進(jìn)一步形成乙酸： CH3CHONAD+H2OCH3COOHNADH+H+ 乙醇在體內(nèi)的代謝速度取決于肝中ADH和ALDH的活性。第28頁/共41頁29醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)CHCH3 3COOHCOOH 乙酸乙酸 ALDHALDH（乙醛脫氫酶）（乙醛脫氫酶）CHCH3 3CHCH2 2

13、OHOH 乙醇乙醇CHCH3 3CHOCHO 乙醛乙醛 ADHADH（乙醇脫氫酶）（乙醇脫氫酶）酒精中毒癥狀酒精中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素腎上腺素、去甲腎上腺素第29頁/共41頁30醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) ADH基因：ADH為二聚體，由三種亞單位、組成，、受控于ADH1、ADH2和ADH3。鏈主要在嬰兒肝臟表達(dá)，成人主要是鏈二聚體。 ADH2具有多態(tài)性。90%的黃種人的基因型為ADH22，大多數(shù)白種人為ADH21基因型，ADH22基因型酶活性比ADH21的基因型酶活性。第30頁/共41頁31醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)ADH基因：ADH12ADH22酶活性： 22 11第31頁/共41頁32醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) ALDH主要有兩

14、種同功酶，ALDH1和ALDH2。ALDH基因 ALDH同功酶ALDH同功酶ALDH2活性 ALDH1ALDH1ALDH2第32頁/共41頁33醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)CHCH3 3COOHCOOH 乙酸乙酸 ALDHALDH（乙醛脫氫酶）（乙醛脫氫酶）CHCH3 3CHCH2 2OHOH 乙醇乙醇CHCH3 3CHOCHO 乙醛乙醛 ADHADH（乙醇脫氫酶）（乙醇脫氫酶）酒精中毒癥狀酒精中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素腎上腺素、去甲腎上腺素 第33頁/共41頁34醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 以上說明，黃種人較白種人易產(chǎn)生酒精中毒的原因是由遺傳決定的。 大多數(shù)黃種人在飲酒后產(chǎn)生乙醛速度快而氧化為乙酸的速度慢，故易產(chǎn)生乙醛蓄

15、積而中毒。大多數(shù)白人則與此相反，故不易發(fā)生酒精中毒 。第34頁/共41頁35醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)二、吸煙與肺癌 煙葉中含有致癌的環(huán)狀芳香碳?xì)浠衔?苯并蒽、3，4苯并芘等)，但致癌性較弱。 這些物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后通過細(xì)胞微粒體中的芳烴羥化酶(AHH)的作用可轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂休^高致癌活性的致癌氧化物。第35頁/共41頁36醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) AHH 的活性決定于單基因，定位于 2 p22， 為顯性遺傳。 AA，低活性；Aa ，中等活性；aa：高活性多環(huán)苯蒽化合物 致癌的環(huán)氧化物 （煙草）肺 癌芳烴羥化酶 AHH（ + ） 第36頁/共41頁37醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 如果吸煙的數(shù)量相同，AHH活性高的人更易發(fā)生肺癌，缺乏AHH的抽煙者

16、不會患小細(xì)胞肺癌。 煙葉中的苯并蒽化合物還有誘導(dǎo)AHH活性的作用，其誘導(dǎo)作用的高低因人而異，也受遺傳因素決定。有調(diào)查揭示，如果以低誘導(dǎo)組發(fā)生肺癌的易感性為1，中誘導(dǎo)組為16，而高誘導(dǎo)組則為36。第37頁/共41頁38醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)小結(jié) 藥物在體內(nèi)的代謝過程包括藥物的攝入、吸收、分布、藥物與靶細(xì)胞(受體)之間的相互作用而產(chǎn)生藥效，以及經(jīng)轉(zhuǎn)化或分解后的排泄等。如果與這些過程有關(guān)的各種酶、受體、運(yùn)輸?shù)鞍椎扔羞z傳缺陷，就會影響藥物代謝的某一環(huán)節(jié)，出現(xiàn)異常藥物反應(yīng)。不同的藥物在人體內(nèi)的代謝是受不同的遺傳基礎(chǔ)所控制的。第38頁/共41頁39醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 不同個(gè)體間的基因差異使人們在對藥物的反應(yīng)上都是互不一樣的。當(dāng)對病人進(jìn)行藥物治療時(shí)，應(yīng)考慮到每個(gè)