1、成人斯蒂爾病診斷及治療指南中華醫學會風濕病學分會1概述斯蒂爾病本是指系統型起病的幼年型慢性關節炎，但相似的疾病也可發生于成年人，稱為成人斯蒂爾病（adultonsetStillsdisease,AOSD）本病曾稱為“變應性亞敗血癥”，1987年以后統一稱為AOSD本病病因尚不清楚。臨床特征為發熱、關節痛和（或）關節炎、皮疹、中性粒細胞增多，嚴重者可伴系統損害。 由于無特異性的診斷方法和標準，診斷及鑒別診斷較為困難。諸多資料證明某些疾病的早期階段，如腫瘤、感染性疾病、類風濕關節炎（RA）、強直性脊柱炎（AS）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、皮肌炎/多肌炎（PM/DM）干燥綜合征（SS）等風濕性疾病，

2、酷似AOSD羊的特征。故需排除腫瘤、感染以及其他結締組織病后才考慮其診斷。某些患者即便診斷為AOSD也需要在治療中密切隨診，以進一步除外上述疾病的可能。本病男女患病率相近，散布世界各地，無地域差異。好發年齡為1635歲，亦可見到高齡發病。2臨床表現2.1癥狀和體征2.1.1發熱：是本病最常見、最早出現的癥狀。80%以上的患者呈典型的弛張熱，體溫常達39c以上。2.1.2皮疹：是本病的另一主要表現，約見于85%以上患者，典型皮疹為橘紅色斑疹或斑丘疹。有時皮疹形態多變，可呈尊麻疹樣皮疹。皮疹主要分布于軀干、四肢，也可見于面部。本病皮疹的特征是常與發熱伴行，常在傍晚開始發熱時出現，次日晨熱退后皮疹亦

3、消失。2.1.3關節及肌肉癥狀：幾乎100%患者有關節疼痛，關節炎在90%以上。膝、腕關節最常累及，其次為踝、肩、肘關節，端指間關節、掌指關節及遠端指間關節亦可受累。發病早期受累關節少，以后可增多呈多關節炎。不少患者受累關節的軟骨及骨組織可出現侵蝕破壞，故晚期有可能出現關節僵直、畸形。肌肉疼痛常見，約占80%以上。多數患者發熱時出現不同程度肌肉酸痛，部分患者出現肌無力及肌酶輕度增高。2.1.4咽痛：多數患者在疾病早期有咽痛，有時存在于整個病程中，發熱時咽痛出現或加重。退熱后緩解。可有咽部充血，咽后壁淋巴濾泡增生及扁桃體腫大，咽拭子培養陰性，抗生素治療無效。2.1.5其他臨床表現：可出現周圍淋巴

4、結腫大、肝脾大、腹痛（少數似急腹癥）、胸膜炎、心包積液、心肌炎和肺炎。較少見的有腎臟損害、中樞神經系統異常、周圍神經系統損害。少數患者可出現急性呼吸衰竭、充血性心力衰竭、心包填塞、縮窄性心包炎、彌漫性血管內凝血、嚴重貧血及壞死性淋巴結病。2.2實驗室檢查2.2.1血常規及紅細胞沉降率：在疾病活動期，90%以上患者中性粒細胞增高，80%左右的患者血白細胞計數 A15x109/L。約50%患者血小板計數升高，嗜酸粒細胞無改變。可合并正細胞正色素性貧血。幾乎100%患者紅細胞沉降率（ESR）增快。2.2.2肝酶：部分患者肝酶輕度增高。2.2.3血液細菌培養：陰性。2.2.4類風濕因子（RF）和抗核抗

5、體（ANA）:陰性，僅少數患者可呈低滴度陽性。血補體水平正常或偏高。2.2.5血清鐵蛋白（SF）和糖化鐵蛋白：SF升高和糖化鐵蛋白比值下降對診斷AOSDT重要意義。本病SF水平增高，且其水平與病情活動呈正相關。因此SF不僅有助于本病診斷，而且對判斷病情是否活動及評價治療效果有一定意義。糖化鐵蛋白比值下降是本病的另一個實驗室特征，比SF更具特異性。為了防止鐵蛋白被蛋白水解酶降解，健康人鐵蛋白的50%80%被糖基化，本病由于糖基化的飽和作用使糖化鐵蛋白下降至20%,但是糖化鐵蛋白不能作為評價疾病活動和療效的指標，因為它在疾病緩解很多個月后仍然是減低的。2.2.6滑液和漿膜腔積液：白細胞增高，呈炎性

6、改變，其中以中性粒細胞增高為主。3診斷要點診斷標準本病無特異性診斷方法，是建立在排除性診斷的基礎上，國內外曾制定了許多診斷或分類標準，但至今仍未有公認的統一標準。推薦應用較多的是美國Cush標準和日本標準（即Yamaguchi準）。Cush標準必備條件：發熱 A39C;關節痛或關節炎；RF1:80;ANA1100。另需具備下列任何2項：血白細胞 A15x109/L;皮疹；胸膜炎或心包炎；肝大或脾大或淋巴結腫大。日本標準主要條件：發熱 A39c并才e續1周以上；關節痛持續2周以上；典型皮疹；血白細胞 A15x109/L。次要條件：咽痛；淋巴結和（或）脾腫大；肝功能異常；RF和ANAK性。此標準需

7、排除：感染性疾病、惡性腫瘤、其他風濕性疾病。符合5項或更多條件（至少含2項主要條件），可做出診斷。診斷及鑒別診斷診斷要點如出現下列臨床表現及陽性的實驗室檢查結果，應疑及本病。發熱是本病最突出的癥狀，出現也最早，典型的熱型呈弛張熱，一般每日1次。皮疹于軀干及四肢多見，也可見于面部，呈橘紅色斑疹或斑丘疹，通常與發熱伴行，呈一過性。通常有關節痛和（或）關節炎，早期呈少關節炎，也可發展為多關節炎。肌痛癥狀也很常見。外周血白細胞顯著增高，主要為中性粒細胞增高，血培養陰性。血清學檢查：多數患者RF和ANA均陰性。多種抗生素治療無效，而糖皮質激素治療有效。鑒別診斷在診斷AOSDL前應注意排除下列疾病。惡性腫

8、瘤：白血病、淋巴瘤、惡性組織細胞病等血液系統腫瘤。AOSDB者65%可出現淋巴結病。骨髓穿刺檢杳及淋巴結活檢雖然在AOSD中無特異性，但本病診斷需排除其他疾病，對于反復發作、治療效果不明顯者，一定要多次行骨髓穿刺及淋巴結活檢，以減少誤診、漏診。尤其應注意淋巴瘤。還有隨訪報道支氣管肺癌、縱隔肉瘤樣癌、腹膜后網織細胞肉瘤等。常規體檢基礎上可予胸部X線片、腹部及婦科超聲、胸腹部CK腫瘤標志物等篩查腫瘤，骨髓穿刺、骨掃描是排除腫瘤的有效手段，必要時輔以胃鏡及腸鏡等內窺鏡、正電子發射計算機斷層掃描（PET）、淋巴結活檢及皮膚活檢等病理組織檢查。感染性疾病：在感染性疾病中要特別注意敗血癥、組織器官的膿腫和

9、某些病毒感染。病毒感染（乙型肝炎病毒、風疹病毒、微小病毒、柯薩奇病毒、EB病毒、巨細胞病毒、人類免疫缺陷病毒等），亞急性細菌性心內膜炎，腦膜炎雙球菌菌血癥，淋球菌菌血癥及其他細菌引起的菌血癥或敗血癥，結核病，萊姆病（Lyme病），布魯桿菌病，梅毒和風濕熱等。其他結締組織病：RASLE原發性SSPM混合性結締組織病等，還有血管炎：如結節性多動脈炎、韋格納肉芽腫病、血栓性血小板減少性紫瘢、大動脈炎等。這些疾病有各自特點，對于持續有關節炎癥狀的患者，定期行X線攝片，RF抗核周因子（APF）、抗角蛋白抗體（AKA）、抗環瓜氨酸肽（CCP）抗體等自身抗體檢查除外RA并觀察AOS虛否向RA轉化，抗核抗體譜

10、（ANAs）、抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA痔自身抗體的檢查有助于鑒別診斷。到目前為止尚未發現AOSDW相對特異的自身抗體出現，這對于與其他結締組織病鑒別極為重要。4治療本病尚無根治方法，但如能及早診斷、合理治療，可以控制發作、防止復發。急性發熱炎癥期的治療可首先單獨使用非苗類抗炎藥（NSAIDs）;對單用NSAIDs不緩解， 加用糖皮質激素， 常用潑尼松0.51mg-kg-1d-1;仍不緩解或激素減量復發，加用改變病情抗風濕藥物（DMARDs）首選甲氨蝶吟（MTX）;病情控制不滿意，在MTX基礎上，聯合其他DMARDs部分難治或重癥患者，可配合糖皮質激素沖擊治療，必要時予生物制劑。緩解后逐個

11、減停DMARDs到單予MTX隹持， 同時遞減激素用量， 過渡到僅予NSAIDs然后停藥觀察。NSAIDs急性發熱炎癥期的治療可首先單獨使用，約有1/4左右AOSDI者，經合理使用NSAIDs可以控制癥狀，使病情緩解，通常這類患者預后良好。一般NSAIDs需用較大劑量，病情緩解后應繼續使用13個月，再逐漸減量。定期復查肝功能、腎功能及血常規，注意不良反應。糖皮質激素對單用NSAIDs無效，癥狀控制不好，常用潑尼松0.51mg*g-1d1,待癥狀控制、病情穩定13個月以后可逐漸減量，然后以最小有效量維持。有系統損害、病情較重者應使用中到大量糖皮質激素。病情嚴重者如頑固發熱、重要臟器損害、嚴重血管炎

12、、ESR極快、常規DMARD藪合治療半年以上效果差，需用大劑量激素（潑尼松A1.0mgkg-1d-1） ,也可用甲潑尼龍沖擊治療， 通常劑量每次5001000mg緩慢靜脈滴注，可連用3d。必要時l3周后可重復使用，間隔期和沖擊后繼續口服潑尼松。長期服用激素者應注意感染、骨質疏松等并發癥。及時補充防治骨質疏松的相關藥物，如抑制破骨細胞的雙瞬酸鹽、活性維生素QDMARDs激素仍不能控制發熱或激素減量即復發者，或關節炎表現明顯者， 應盡早加用DMARDs使用DMARD時首選MTX單用MTX05不緩解，或轉入以關節炎為主要表現的慢性期時，在此基礎上，采用聯合其他DMARD策略。如患者對MT懷能耐受或療

13、效不佳可改用或聯合使用來氟米特（LEF） ,在使用LEF基礎上還可與其他DMARDs聯合。常用的DMARDS下。MTX:口服、肌肉注射或靜脈注射均有效。口服60%吸收，每日給藥可導致明顯的骨髓抑制和毒性作用。臨床多采用每周1次給藥。常用劑量為7.520mg倜，個別重癥患者可以酌情加大劑量。常見的不良反應有惡心、口腔炎、腹瀉、脫發、皮疹，少數出現骨髓抑制、肝功能受損和肺間質病變，也可引起流產、畸胎和影響生育能力。服藥期間，應定期查血常規和肝功能。LEF:劑量為1020mg/d。主要不良反應有腹瀉、瘙癢、高血壓、肝酶增高、皮疹、脫發和一過性白細胞、血小板下降等，也有引起間質性肺炎的報道，服藥初期應

14、定期查肝功能和血常規。因有致畸作用，故孕婦禁服。抗瘧藥：有氯唾（每250mg沐口羥氯唾（每片100m或200mg）2種。該藥起效慢，服用后34個月療效達高峰，至少連服6個月后才能宣布無效，有效后可減量維持。用法為：氯唾250mg/d,羥氯唾200400mg/d。本藥有蓄積作用，服藥半年左右應查眼底。另外，為防止心肌損害，用藥前應常規查心電圖，有竇房結功能不全、心率緩慢、傳導阻滯等心臟病患者應禁用。其他不良反應有頭暈、頭痛、皮疹、瘙癢和耳鳴等。國外報道羥氯唾安全性較氯唾明顯提高。硫噪喋吟（AZA）:口服后約50%吸收。常用劑量12mgkg-1-d一般100mg/d,維持量為50mg/d。不良反應

15、有脫發、皮疹、骨髓抑制（包括白細胞及血小板減少、貧血）。胃腸道反應有惡心、嘔吐，可有肝損害等。服藥期間應定期查血常規和肝功能等，用藥最初前8周，應每周至少復查全血細胞計數1次。柳氮磺吐匕咤（SASP）:一般服用48周后起效。從小劑量逐漸加量有助于減少不良反應。使用方法：每日250500mg開始，之后每周增加500mg直至每日2.0g,如療效不明顯可增至每日3.0g,如4個月內無明顯療效，應改變治療方案。主要不良反應有惡心、嘔吐、厭食、消化不良、腹痛、腹瀉、皮疹、無癥狀性轉氨酶增高和可逆性精子減少，偶有白細胞、血小板減少，對磺胺過敏者禁用。服藥期間應定期查血常規和肝功能。環抱素A（CsA）:口服

16、起始量為35mgkg-1d-1,維持量為23mgkg1d，常見的不良反應包括：高血壓、肝毒性、腎毒性、神經系統損害、繼發感染及胃腸道反應等。止匕外，重癥患者還可使用環磷酰胺（CTX）治療。CTXW沖擊療法及小劑量用法，兩者相比較，沖擊療法不良反應較小。沖擊療法為5001000mg/m2體表面積，每34周1次，均經靜脈滴注。小劑量為12mgkg-1d-1,一般100mg/d,維持量為50mg/d。常見的不良反應包括：惡心嘔吐、骨髓抑制、出血性膀胱炎及膀胱癌（我國較少見）、肝損害及黃疸、脫發、感染、致畸和性腺抑制。DMAR陶藥過程中，應密切觀察所用藥物的不良反應，如定期觀察血常規、ESR肝功能、腎功能。還可定期觀察血清鐵蛋白，如臨床癥狀和體征消失，血常規正常，ESR正常，血清鐵蛋白降至正常水平，則提示病情緩解。病情緩解后首先要將激素減量，但為繼續控制病情，防止復發，DMARDS繼續應用較長時間，劑量可酌減。4.4生物制劑是難治、復發、重癥和高度活動的AOSD勺治療新途徑，抗腫瘤壞死因子-%、抗白細胞介素（IL）-1受體制劑和抗IL-6受體制劑等國外已開始用于治療AOSD4.5其他