1、I期臨床試驗方案的設計I期臨床試驗的目的藥品注冊管理辦法中對I期臨床試驗的定義為初步的臨床藥理學及人體安全 性評價試驗。觀察人體對r新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據。I期臨床試驗內容包括：耐受性試驗（初步了解試驗藥物對人體的安全性情況， 觀察人體對試驗藥物的耐受及不良反應）；藥代動力學試驗（了解人體對試驗藥物的處置，即對試驗藥物的吸收、分布、代 謝、消除等情況）。I期臨床試驗方案設計前需要準備的資料I期臨床試驗方案設計必需的參考資料包括：藥物的綜述資料（理化性質、結構、 同類藥物）、臨床前藥效學資料（藥理作用）、臨床前藥代動力學資料（參數、代謝機制）、安全性評價資料（未見不良

2、反應的 劑量水平NOAEL、劑量限制性毒性DLT等）、研究者手冊、申報的臨床試驗方 案。其中重復給藥毒性試驗積累的安全性數據尤為重要，它可以:預測受試物可能引起的臨床不良反應，包括不良反應的性質、程度、量效和時 效關系、以及可逆性等：判斷受試物重復給藥的毒性靶器官或靶組織：如果可能，確定未觀察到臨床不良反應的劑量水平：推測第一次臨床試驗（FIH）的起始劑量，為后續臨床試驗提供安全劑量范圍；為臨床不良反應監測及防治提供參考。I期臨床試驗方案設計的主要內容I期臨床試驗方案設計的主要內容包括：劑量爬坡，尋找單次給藥最大耐受劑量或者結合臨床給藥的安全劑量范圍：接近最大耐受劑量的多次給藥耐受性：安全劑量

3、范圍內的單次給藥藥動學試驗; 接近臨床給藥劑量的多次給藥藥動學試驗；接近臨床給藥劑量的食物影響試驗。MRSD的確定創新藥物進入臨床研究，首先需要考慮首次人體最大起始劑量（MRSD）預測的 問題。MRSD的預測過程復雜，需要綜合已有的藥動學、藥效學和毒理學方面的知識。2002年美國FDA發布了一個在健康人體中進行臨床試驗估計安全起始劑量的指南，該指南于2005年7月正式定稿。該指南中推薦了一種新穎的確定最大推薦起始劑量的方法，該方法可用于已做動 物研究的任何新藥或新的生物制劑，但不適用于內源性激素及肽類藥物，其計算步驟主要包括以下內容：1根據臨床前毒性試驗數據來確定NOAEL： 2選擇最佳動物種

4、屬的NOAEL： 3將NOAEL換算成人等效劑量（HED）：4利用安全系數計算最大推薦起始劑量（MRSD）：MRSD=HED/SF,SF 一般取值為10,但可根據不同的情況增加或降低;5綜合考慮藥理學作用，修訂MRSDo 對于一些高風險產品，尤其是一些高風險生物制品，伴隨著危險系數的增加，意 味著需要一個安全性、可靠性更大的方法來確定起始劑量，以降低試驗風險。針對這個問題，EMEA也出臺了一個關于高風險產品的人初始劑量計算的指導原則，推薦采用最小預期生物效應水平（MABEL）法，這種方法和NOAEL方法原理一樣，但更關注動物給藥劑量和毒性反應的一些具體特點，并且這種方法建議選擇更加 保險的安全因子，當不同的方法得出不同的初始劑量時，推薦采用最低的劑量水 平。而對于抗腫瘤藥物的人體起始劑量，應綜合考慮非臨床藥效、毒理和藥動學/毒 動學的研究結果，保證給藥劑量大于有效劑量，低F中毒劑量, 盡量不要使過多的受試者長時間暴露于無效劑量。具體可參照國家食品藥品監督 管理局頒布的抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則。除了 MRSD外，I期臨床試驗關于劑量方面的研究