抗生素β-內酰胺類大環內酯類和林可霉素類氨基甙類多粘菌素類四環素類和氯霉素其他：萬古霉素、磷霉素教學目標

β-內酰胺類抗生素掌握β-內酰胺類抗生素抗菌作用機制及其代表藥：青霉素及頭孢菌素類的抗菌作用、臨床應用和主要不良反響。了解其他β-內酰胺類抗生素的作用特點。β-內酰胺類包括〔一〕青霉素類分類：1〕天然青霉素2〕半合成青霉素化學結構：6—氨基青霉烷酸及側鏈藥物：青霉素、半合成青霉素。〔二〕頭孢菌素類分類：第一代頭孢、第二代頭孢、第三代頭孢、第四代頭孢〔三〕其它β-內酰胺類藥物：棒酸

-內酰胺類抗生素的共性1、共同化學結構：β-內酰胺環

頭孢菌素的根本結構為7-氨基頭孢烷酸青霉素類的根本結構為6-氨基青酶烷酸

-內酰胺類抗生素的共性

2、抗菌機理：與細菌胞漿膜上的青霉素結合蛋白結合，抑制細菌細胞壁粘肽的合成生物合成，導致細菌細胞壁缺損，菌體膨脹裂解，屬于繁殖期殺菌劑。抗菌特點1細菌細胞有細胞壁結構人體細胞無細胞壁結構抗菌特點2G＋細胞壁：粘肽G－細胞壁：脂多糖完全交叉過敏

頭孢菌素類

部分交叉過敏部分交叉過敏天然青霉素半合成青霉素-內酰胺類抗生素的共性3.有交叉過敏反響

-內酰胺類抗生素的共性

4.耐藥性〔一〕產生水解酶〔二〕酶與藥物牢固結合〔三〕靶位結構改變〔四〕胞壁外膜通透性改變〔五〕自溶酶缺少一、青霉素類抗生素

〔PenicillinAntibiotics〕青霉素類抗生素為6-氨基青霉烷酸〔6-APA〕的衍生物，母核中的_內酰胺環是抗菌活性所必需。已開發眾多側鏈各異的人工半合成青霉素。天然青霉素：從青霉菌的培養液中提取，即生物合成有F、G、K、X及雙氫F等成分，其中以青霉素G質穩定，抗菌作用強，產量高，用于臨床；部份合成青霉素：用人工合成的不同基團取代天然青霉素母核上的側鏈而獲得。包括青霉素理化性質體內過程抗菌作用用途不良反響及其防治英.弗蘭明1928年PNC為一種不穩定的有機酸性物，成鹽后如青霉素-K、青霉素-Na才可溶解。水溶液性質不穩定、不耐熱、降解產物具有抗原性質的青霉烯酸、青霉噻唑易引起過敏反響。理化性質體內過程吸收：不耐酸，口服易被破壞，需肌注或靜滴。分布：較廣〔皮膚、內臟、胎兒、漿膜腔〕當腦膜炎時更易進入腦脊液。轉化：T1/2可維持4~6H。難溶制劑：普魯卡因青霉素和芐星青霉素T1/2分別為24H和15D。消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄。【抗菌作用】青霉素對繁殖期敏感菌有強大的殺菌作用；敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋體，屬窄譜抗生素。

1、G+球菌：鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌〔除金葡菌以外〕等2、G+桿菌：白喉、破傷風、炭疽桿菌、厭氧破傷風桿菌、難辨梭菌、產氣夾膜桿菌、丙酸桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等3、G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌、流感桿菌與百日咳桿菌等4、螺旋體：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體等5、放線菌對大多數的G-桿菌無效，對金葡菌產生的_內酰胺酶不穩定與氨基苷比較【臨床應用】首選用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體所致的感染。1、鏈球菌：溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、丹毒、猩紅熱、蜂窩組織炎、化膿性關節炎、產褥熱及敗血癥等；草綠色鏈球菌引起的心內膜炎；肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎。2、G+桿菌感染如白喉、破傷風，但應加用相應抗毒血清以中和外毒素；3、G-球菌腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，不產酶淋球菌引起的淋病；4、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱；5、放線菌病不良反響及其防治過敏反響表現：皮膚過敏、血清病。發生時間及發生率：數秒~5分鐘為50%：30分鐘內為90%。防治措施〔1〕詳細詢問藥物過敏史〔2〕嚴格皮試，對過敏者禁用〔3〕搶救措施：0.1%腎上腺素0.5~1mlimst〔4〕使用同一批號，防止更換制劑。〔5〕嚴格掌握適應癥，防止局部用藥。青霉素皮試操作〔一〕皮內試驗液的配制皮內試驗液以每毫升含100－500u的青霉素G等滲鹽水溶液為標準〔即皮試液濃度為100－500u/ml〕具體配制如下：以青霉素一瓶〔80萬u〕為例，注入等滲鹽水2ml那么每ml含40萬u.取0.1ml加等滲鹽水至1ml，每ml含4萬u.取0.1ml加等滲鹽水至1ml，每ml含4000u.取0.1ml加等滲鹽水至1ml，每ml含400u.取0.25ml加等滲鹽水至1ml，每ml含100u.每次配制時，均需將溶液混勻。〔二〕試驗方法取青霉素皮試液0.1ml〔含10u〕作皮內注射，觀察20分鐘后，判斷試驗結果。〔三〕結果判斷陰性：皮丘無改變，周圍不紅腫，無自覺病癥。陽性：局部皮丘隆起，并出現紅暈硬塊，直徑大于1cm，或紅暈周圍有偽足，癢感，嚴重時可出現過敏性休克。頭孢菌素皮試方法探討(1)頭孢菌素皮試液的配制應使用同一個廠家、同一個產品、同一批號的藥物配制。(2)現用頭孢皮試液濃度有300μg/ml、500μg/ml和600μg/ml的差異。500μg/ml的濃度便于配制，采用單位較多。其配制方法如下：將頭孢藥物0.5g用10ml注射用生理鹽水溶解，取藥液0.1ml，生理鹽水加至1.0m〔或參加生理鹽水0.9ml〕，取0.1ml用于皮試，皮試藥量即為500μg。皮試方法、部位同青霉素；(3)皮試陽性者，可用生理鹽水對照；(4)觀察方法與時間及搶救措施同青霉素；(5)應用頭孢菌素兩次間隔時間不得超過24h。超過24h需重新做皮試；(6)使用前，詳細詢問病人有無過敏史，對青霉素過敏及過敏體質者慎用/禁用頭孢菌素，且備好搶救藥品；對頭孢菌素過敏者禁用。1.

第一次用藥需作皮試；2.更換廠家、批號需重作皮試；3.停藥3天以上重作皮試；皮試陽性者禁用青霉素；注射后觀察30分鐘。皮試注意事項：

其它不良反響其他局部刺激、高血鉀、高血鈉、毒性反響等赫氏反響〔補充〕用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體時，出現病癥加劇的現象表現：寒戰、發熱、咽痛、頭痛、心動過速等，反響持續時間在24小時內。機理：〔1〕螺旋體抗原抗體免疫反響〔2〕短時間內被殺滅的大量螺旋體裂解釋放內毒素預防：初次小劑量給藥青霉素評價優點：高效、低毒、價廉。缺點：不耐酸、不耐酶、窄譜、過敏反響。局部半合成青霉素分類和藥名特點耐酸不耐酶類口服吸收好，不耐酶。青霉素

V

耐酸、耐酶類

（1）抗菌譜類似PNC而抗菌作用較弱苯唑西林（新霉素Ⅱ）（2）耐酸、口服易吸收但有胃腸反應氯唑西林（3）耐酶、對耐藥的金葡球菌有效雙氯西林廣譜類

（1）對G＋弱于PNC，對G－強于PNC；對氨芐西林厭氧菌有效，對綠膿桿菌無效。阿莫西林（2）耐酸不耐酶。（3）有胃腸反應。抗銅綠假單胞菌廣譜類

（1）廣譜，對綠膿桿菌作用強，對厭氧菌羧芐西林有效。哌拉西林（2）不耐酶，耐酸性差。（3）偶有皮疹等不良反應。抗革蘭氏陰性菌類主要是用于革蘭陰性菌的感染。各代頭孢菌素的特點小結藥名抗菌譜酶穩定性用途腎毒性G+G-第一代強弱青霉素酶穩定耐青霉素酶大銅綠假單胞菌-內酰胺酶差金葡菌感染及厭氧菌無效第二代強稍強-內酰胺酶產酶耐藥G-銅綠假單胞菌較穩定桿菌感染；降低無效，局部對敏感G+菌感染厭氧菌有效第三代弱強更度穩定重癥耐藥G-基乎無銅綠假單胞菌桿菌感染及厭氧菌有效第四代弱更強高度穩定同上無毒三、其他-內酰胺類-內酰胺酶抑制劑克拉維酸〔ClavulanicAcid〕舒巴坦〔Sulbactam〕1、本身無或有微弱的抗菌活性，但能抑制

-內酰胺酶，保護

-內酰胺類抗生素免受水解；2、對質粒編碼的

-內酰胺酶敏感，對染色體介導的

-內酰胺酶作用弱；3、與

-內酰胺類抗生素聯合用于敏感菌所致的感染小結〔一〕

1、

-內酰胺類抗生素包括幾類：

2、

-內酰胺類抗生素共同的化學結構

3、

-內酰胺類抗生素的抗菌機理：4、青霉素類分為哪幾類？

5、天然青霉素為

譜

期

劑

小結〔二〕6、青霉素的抗菌譜；首選用于哪些疾病？7、青霉素的主要不良反響最嚴重不良反響首選搶救藥物？8、青霉素過敏反響的防治措施9、頭孢菌素類與青霉素相比的特點10、各代頭孢菌素類開展的根本規律第三節

大環內酯類抗生素林可霉素類抗生素

萬古霉素類抗生素〔16元環〕一、大

環

內

酯

類

抗

生

素

是一類具有14~16元大環內酯根本化學結構的抗生素第一代大環內酯類：紅霉素

乙酰螺旋霉素

麥迪霉素

吉他霉素

交沙霉素〔14元環〕第二代大環內酯類：克拉霉素

羅紅霉素

阿奇霉素

羅他霉素〔14元環〕〔15元環〕〔16元環〕

第一代大環內酯類紅霉素〔Erythromycin〕〔一〕體內過程吸收：堿性，不耐酸，口服用腸溶片或硬脂酸鹽，靜脈滴注用乳糖酸紅霉素；2.

分布：較廣，可透過胎盤但不易透過血腦屏障，

膽汁中濃度最高3.

消除：主要經肝臟代謝，

膽汁排泄

〔二〕抗菌作用1.抗菌譜：與青霉素相似而略廣G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等G+桿菌：白喉桿菌、破傷風桿菌等G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等螺旋體放線菌某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等軍團菌首選支原體、衣原體、立克次體厭氧菌相似：略廣：2.抗菌機理

與50S亞基結合抑制肽酰基轉移酶（-）

轉肽作用mRNA位移

（-）蛋白合成抗菌類型：速效抑菌劑〔三〕耐藥性特點：〔1〕細菌對紅霉素易產生耐藥性，但停藥易恢復〔2〕本類藥物存在不完全交叉耐藥性：①對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環內酯類仍敏感；②對第一代大環內酯類耐藥的菌株對第二代仍敏感；③對第二代大環內酯類耐藥的菌株對第一代也耐藥；〔四〕臨床應用1.耐青霉素的輕、中度金葡菌感染及對青霉素過敏的患者；2.軍團菌、彎曲桿菌、支原體、衣原體感染、白喉帶菌者——首選3.也可用于其他革蘭陽性菌所致感染以及放線菌病、梅毒等的治療〔五〕不良反響1.直接刺激反響：口服——胃腸道反響主要不良反響靜滴——血栓性靜脈炎2.肝損害：紅霉素酯化物表現：轉氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等處理：停藥數日可恢復正常3.偽膜性腸炎：口服紅霉素偶可致腸道菌株失調引起偽膜性腸炎其他第一代大環內酯類

乙酰螺旋霉素〔Acetylspiramycin〕

麥迪霉素〔midecamycin〕吉他霉素〔kitasamycin〕交沙霉素〔Josamycin〕

特點：〔與紅霉素比較〕1.體內過程與紅霉素相似；2.抗菌譜與紅霉素相似；3.抗菌活性與紅霉素相似或略低；4.用于耐紅霉素菌株和不能耐受紅霉素的患者5.不良反響較紅霉素輕第二代大環內酯類克拉霉素〔clarithromycin〕

羅紅霉素〔roxithromycin〕

阿奇霉素〔azithromycin〕

羅他霉素〔rokitamycin〕特點：〔與第一代大環內酯類相比〕1.對胃酸穩定，生物利用度提高；2.血藥濃度及組織濃度高；3.半衰期延長；4.抗菌譜更廣，抗菌活性增強；5.有良好的抗生素后效應和免疫調節功能；6.主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染；7.不良反響較少

阿奇霉素：T1/2為48H；抗肺炎支原體強；使用首劑需加倍。羅紅霉素：生物利用度高達72%~85%；分布廣：在扁桃體、中耳、肺、前列腺、泌尿生殖系統中均有分布。克拉霉素：抗G＋、嗜肺軍團菌、肺炎支原體作用在同類藥中最強；對沙眼支原體、流感桿菌、厭氧菌強于紅霉素。1.抗菌譜：較窄作用強：G+球菌、厭氧菌敏感：G+桿菌、無效：G-桿菌、腸球菌、艱難梭菌

2.抗菌機理：〔與紅霉素相同〕與核糖體50S亞基結合，阻止蛋白的合成注意：林可霉素+紅霉素拮抗作用3.抗菌活性：速效抑菌劑4.主要特點是骨組織濃度高，主要用于金葡菌性急、慢性骨髓炎。

5.主要不良反響有胃腸道反響二、林可霉素類抗生素林可霉素〔lincomycin〕和克林霉素〔clindamycin〕

林可霉素類林可霉素克林霉素相同點抗菌譜：對G＋均有較強的抗菌作用；對G－耐藥；結合部位：與紅霉素同為結合核蛋白體50s亞基；用途：對β-內酰胺類過敏或無效的金葡菌感染；不同點吸收受進食限制不受進食限制

T1/24~6H2~2.5H顯效時間2~4H1~2H作用稍弱更強三、多

肽

類

抗

生

素萬古霉素〔vancomycin〕去甲萬古霉素〔norvancomycin〕特點：1.體內過程：口服不吸收，肌注刺激性強，宜靜脈給藥2.抗菌譜：對G+菌作用強大，G-菌無效3.抗菌機理：抑制細胞壁粘肽的合成——繁殖期殺菌劑4.臨床應用：用于耐藥金葡菌和G+菌所致嚴重感染〔其他藥物無效或過敏時〕主要用于耐藥的銅綠假單胞菌感染。5.毒性大：耳毒性：耳鳴、聽力減退、耳聾等腎毒性：蛋白尿、管型尿等變態反響——抗組胺藥+皮質激素血栓性靜脈炎注意：禁與有耳毒性的藥物如：氨基苷類、高效利尿藥合用小結〔一〕1.紅霉素在中濃度最高，主要經排泄2.紅霉素抗菌譜的特點：“廣”在對某些G-桿菌、軍團菌、支原體、衣原體立克次體、厭氧菌有效3.紅霉素的抗菌機理：4.紅霉素首選用于5.紅霉素主要不良反響：膽汁膽汁

與青霉素相似而略廣抑制蛋白質的合成軍團菌、彎曲桿菌、支原體、衣原

體感染、白喉帶菌者胃腸道反響6.其他第一代大環內酯類與紅霉素比較主要特點是7.第二代大環內酯類的特點有哪些？8.林可霉素類主要作用于對無效9.林可霉素類的抗菌機理：10.林可霉素類主要特點：11.林可霉素類首選用于：12.林可霉素類主要不良反響：小結〔二〕不良反響較紅霉素輕G+菌G-桿菌與紅霉素相同骨組織濃度高金葡菌性急、慢性骨髓炎

胃腸道反響小結〔三〕13.萬古霉素類對作用強大，對無效14.萬古霉素類的抗菌機理：15.萬古霉素類禁與合用16.多粘菌素類僅對作用強大，尤其為譜劑17.多粘菌素類的抗菌機理：18.多粘菌素類的主要不良反響：G+菌G-菌抑制細胞壁粘肽的合成氨基苷類、高效利尿藥G-桿菌綠膿桿菌窄殺菌增加胞漿膜的通透性腎毒性第四節

氨基苷類和多粘菌素類

講授內容

一、氨基糖苷類抗生素的共性二、主要氨基糖苷類抗生素的特點及應用天然氨基糖苷類

分類阿米卡星、奈替米星異帕卡星、阿貝卡星來自鏈霉菌屬來自小單胞菌屬鏈霉素、卡那霉素新霉素、妥布霉素大觀霉素慶大霉素、西索米星小諾米星、福提米星根據來源：半合成氨基糖苷類一、氨基糖苷類抗生素的共性

〔一〕化學結構相似〔二〕體內過程相似〔三〕抗菌譜相似〔四〕抗菌機理相似〔五〕耐藥性相似〔六〕不良反響相似〔一〕化學結構相似

氨基糖+氨基環醇〔苷元〕氨基糖苷〔二〕體內過程相似1.吸收：為有機強堿，口服難吸收，僅用于腸道的感染和消毒；2.分布：血漿蛋白結合率低，主要分布于細胞外液；在耳淋巴液和腎皮質中濃度高；可透過胎盤屏障，不易透過血腦屏障；3.消除：不被代謝，原形腎小球濾過排泄。

〔三〕抗菌譜相似1、G-菌G-桿菌有強大的殺滅作用G-球菌效差

2、G＋菌耐藥金葡菌：有效鏈球菌：無效

3、結核桿菌：鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星

4、腸球菌、厭氧菌：無效

比較于:青霉素類〔四〕抗菌機理相似

抑制蛋白質合成的全過程〔起始、延伸、終止〕靜止期殺菌劑

圖41-1氨基苷類抗菌作用機制（上圖為細菌正常蛋白質合成示意圖，下圖為氨基苷類藥物作用示意圖）藥物導致錯誤編碼5’3’mRNA正常細菌細胞起始密碼子50S亞基新合成的肽鏈肽鏈釋放30S亞基5’

3’

mRNA氨基苷類處理的細菌細胞藥物阻斷起始復合物形成藥物阻斷移位藥物阻斷核糖體70S解離及肽鏈釋放30S亞基-50S亞基〔五〕細菌的耐藥機制相似

1.產生鈍化酶細胞膜通透性下降3.修飾靶蛋白〔P10蛋白〕4.缺乏主動轉運功能

耳毒性：損害第8對腦神經，包括：前庭神經損害：眩暈、頭昏、惡心、嘔吐；

耳蝸神經損害：耳鳴、聽力降低、甚至永久性耳聾

預防：詢問早期病癥〔眩暈、耳鳴〕，檢查聽力，防止與有耳毒性的藥物合用，如萬古霉素、高效利尿藥呋噻米、依他尼酸及脫水藥甘露醇合用，H1受體阻斷劑可掩蓋其耳毒性，防止合用。〔六〕主要不良反響相似2、腎毒性表現：蛋白尿、管型尿、血尿、氮質血癥等；

預防：防止與腎毒性的藥物合用，如第一代頭孢菌素、萬古霉素、多粘菌素等；〔六〕主要不良反響相似3.肌毒性〔神經-肌肉接頭阻滯〕原因：可能是氨基苷類與Ca2+結合，或在突觸前膜與Ca2+競爭鈣結合部位，阻止Ca2+參與乙酰膽堿的釋放所致防治：防止與肌松藥合用；一旦發生可采用新斯的明和鈣劑搶救。毒性反響比較

對前庭損害新霉素>卡那>鏈霉素>慶大>妥布

對耳蝸損害新霉素>卡那>慶大>妥布>鏈霉素

腎損害新霉素>卡那>妥布>鏈霉素4、變態反響〔以鏈霉素多見表現：嗜酸性粒細胞、皮疹、藥熱、過敏性休克等特點：過敏性休克發生率低，但死亡率高防治：〔1〕皮試〔2〕葡萄糖酸鈣+腎上腺素搶救〔六〕主要不良反響相似氨基苷類對酶的穩定性與不良反響比較藥物對滅活酶穩定性不良反響過敏反響耳毒性腎毒性N-M接頭阻斷鏈霉素+++++/++++++卡那++++/+++++++慶大+++++++++妥布++++/+++/++++阿米++++++++++西索++++++/++++奈替++++++？

鏈霉素〔Streptomycin〕第一個用于臨床的氨基糖苷類抗生素，亦是第一個抗結核藥。1.抗菌譜：對結核桿菌、G-桿菌作用強，對銅綠假單胞菌無效2.耐藥性：細菌對鏈霉素易產生耐藥性3.臨床應用〔1〕兔熱病、鼠疫、腸球菌和草綠色鏈球菌導致心內膜炎首選〔2〕結核病：必須聯合其他抗結核藥使用〔3〕細菌性心內膜炎：+青霉素〔4〕布魯菌病：+四環素4.不良反響：耳毒性最常見〔前庭損害為主〕，其次為肌毒性過敏性休克，亦有腎毒性〔少用〕。二、主要氨基糖苷類抗生素的特點及應用《鼠死行》

清.師道南

東死鼠，西死鼠，人見死鼠如見虎；鼠死不幾日，人死如圻堵。晝死人，莫問數，日色慘淡愁云護。三人行未十步多，忽死兩人橫截路。夜死人，不敢哭，疫鬼吐氣燈搖綠。須臾風起燈忽無，人鬼尸棺暗同屋。烏啼不斷，犬泣時聞。人含鬼色，鬼奪人神。白日逢人多是鬼，黃昏遇鬼反疑人。人死滿地人煙倒，人骨漸被風吹老。田禾無人收，官租向誰考?我欲騎天龍，上天府，呼天公，乞天母，灑天漿，散天乳，酥透九原千丈土，地下人人都活歸，黃泉化作回春雨。二、主要氨基糖苷類抗生素的特點及應用慶大霉素慶大霉素〔Gentamycin〕臨床最常用的氨基糖苷類抗生素1、對G-桿菌包括綠膿桿菌作用強，金葡菌有效，結核桿菌療效差或無效；2、臨床用于〔1〕一般G-桿菌感染——”首選”〔2〕綠膿桿菌感染：+羧芐〔3〕泌尿系手術前后預防感染，口服用于腸道感染及術前準備〔4〕局部用于皮膚、粘膜及五官的感染3、耳毒性以前庭損害為主，可逆性腎損害也多見阿米卡星〔Amikacin，丁胺卡那霉素〕

1.抗菌譜最廣的氨基糖苷類，對結核、綠膿桿菌均有效；2.對鈍化酶穩定，不易產生耐藥性3.用于對常用氨基糖苷類耐藥菌株的感染——首選二、主要氨基糖苷類抗生素的特點及應用其他氨基糖苷類抗生素妥布霉素對綠膿桿菌的作用較慶大強，且無交叉耐藥；主要用于綠膿桿菌的嚴重感染。

奈替米星對G+球菌的作用強于其他氨基糖苷類不易產生耐藥性，與其他藥物無交叉耐藥耳毒性、腎毒性最小

新霉素耳毒性、腎毒性最大禁止全身使用，僅口服用于腸道感染、腸道手術前消毒及肝昏迷患者

大觀霉素對淋球菌高敏〔淋必治〕用于耐青霉素菌株和對青霉素過敏的淋病患者

小結〔一〕1、氨基糖苷類抗生素的共性2、氨基糖苷類抗菌譜3、氨基糖苷類抗菌機理4、氨基糖苷類不良反響及其過敏性休克的搶救措施5、兔熱病、鼠疫首選8、一般G-桿菌感染首選9、一般氨基糖苷類耐藥株的感染首選10、抗菌譜最廣的氨基糖苷類11、毒性最小的氨基糖苷類12、毒性最大的氨基糖苷類13、對淋球菌敏感的氨基糖苷類小結〔二〕慶大霉素阿米卡星阿米卡星奈替米星新霉素大觀霉素第四節

二、多粘菌素窄譜，強大殺滅G－桿菌，毒性大，對綠膿桿菌有特效故用于治療對此菌其他藥物都難以控制時的用藥。第五節四環素類及氯霉素類抗生素兩類共性：均屬廣譜類抗生素抗菌譜：大多數G+、G-菌立克次體、衣原體、支原體、螺旋體〔四體〕某些原蟲〔阿米巴〕

四環素類根本結構：1.氫化駢四苯〔四個環〕2.不同品種為環上5、6、7位上取代基團不同

分類天然:四環素〔tetracycline〕4次/d土霉素〔terramycin〕4次/d金霉素〔aureomycin〕外用地美環素〔demeclocycline，去甲金霉素〕4次/d半合成:多西環素〔doxycycline，強力霉素〕1~2次/d米諾環素〔minocycline，二甲胺四環素〕2次/d美他環素〔metacycline，甲烯土霉素〕2次/d

抗菌作用抗菌譜〔廣譜〕

G+菌：鏈球菌、肺炎球菌、局部葡萄球、炭疽、破傷風、產氣桿菌G-菌：腦膜炎球、大腸桿、痢疾桿、肺炎桿、流感桿、布氏桿四體：支、衣、立克次體、螺旋體某些原蟲：阿米巴無效：綠膿、傷寒、結核、真菌、病毒抗菌活性：米諾環素>多西環素>地美、美他>四>土霉素2.抗菌機制〔快效抑菌藥〕

抑制蛋白質合成：30s亞基抑制藥，抑制始動復合物形成，阻止aa-tRNA進入A位。

細胞膜通透性增加耐藥性

耐藥株較多，特別是G+球菌、腸道菌天然四環素有完全交叉耐藥性天然與半合成四環素有局部交叉〔如四環素耐藥株對米諾、美他仍敏感〕

藥動學吸收：天然四環素類吸收好，但不完全每次>0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血濃度降低50%。金屬離子Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等在腸道與其絡合，減少其吸收。分布：廣泛，在骨、牙中易沉積，腦脊液濃度低，僅為血濃度10%~25%，腦膜炎時必須靜滴以提高血濃度〔25~50%血濃〕

代謝、排泄：局部肝代謝，局部原型腎排，55%〔四環素〕尿路排泄，膽汁濃度高．

臨床應用

四體感染〔多為首選〕

立克次體：斑疹傷寒、恙蟲病衣原體：鸚鵡熱，衣原體肺炎，沙眼衣原體引起的非淋菌性尿道炎、子宮頸炎、性病淋巴肉芽腫、沙眼支原體：支原體肺炎、盆腔炎螺旋體：回歸熱

2.細菌性感染G-菌：布魯、霍亂、痢疾、百日咳、急性前列腺炎〔大腸桿、衣原體〕、膽道感染〔混合〕G+菌：不及青霉素;痤瘡

3.阿米巴〔腸內〕：土霉素〔抑共生菌〕不良反響胃腸道反響刺激所致。惡心、嘔吐、腹部不適等。飯后服減輕〔但減少吸收〕二重感染定義：長期使用廣譜抗生素，導致體內敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖，引起的第二次感染。導致：真菌病：念珠菌所致鵝口瘡、呼吸道炎、腸炎、陰道炎、尿路感染等；假膜性腸炎〔難辨梭菌〕：脫水、腸壁壞死、休克、可致死。a.停廣譜b.抗菌真菌：制霉菌素、二性霉素難辨梭菌性腸炎：萬古、替考拉寧、甲硝唑二重感染治療對骨、牙生長的影響

沉積于骨、牙，與Ca2+結合變黃發育不全畸形、齲齒發育障礙禁用于妊娠４月以上的婦女8歲以內的兒童肝、腎毒性

為長期口服或大劑量靜脈給藥所致，可致肝脂肪性壞死，加重腎功能不全，易發生于孕婦過敏反響藥熱、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剝脫性皮炎6.維生素缺乏制造維生素B、K細菌受抑，致口角炎、舌炎、出血半合成四環素〔多西環素、米諾環素、美他環素〕特點〔與天然者比較〕：抗菌作用強且對天然類耐藥者仍敏感應用敏感菌及四體所致尿路、胃腸道、膽道、呼吸道感染，五官科感染。米諾穿透性好，特別適于痤瘡、酒渣鼻。預防流腦良好口服根本不受食物及金屬離子影響t?長，多西20h，米諾14h不良反響根本同四環素，但米諾環素可引起可逆性前庭反響〔惡心、頭暈、平衡失調〕，與劑量大小有關〔300~400mg/d時易發生〕二、氯霉素

抗菌譜〔廣譜，偏重于G-菌〕G+菌：不及青霉素、頭孢菌素G-菌：大多腸桿菌科高度敏感

傷寒、副傷寒—首選其他G-菌：百日咳、肺炎、變形、布氏、痢疾桿菌等，腦膜炎球菌，淋球菌均敏感—不首選四體：立克次體、衣原體作用強；支原體、螺旋體有效

抗菌機制—抑制蛋白質合成

與核蛋白體50s亞基結合，抑肽酰基轉移酶，使P位肽鏈不能移向A位，阻止肽鏈延伸。

作用位點與紅霉素、克林霉素的作用位點相近，可能產生競爭拮抗作用

藥動學吸收：口服吸收迅速、完全，維持6~8h，4次/d分布：均勻，易通過血腦屏障，腦脊液濃度可達血濃度的35%~65%，可用于細菌性腦膜炎。代謝：90%在肝臟與葡萄糖醛酸結合。當肝功能降低時，可蓄積中毒。排泄：約10%原型腎排，尿路感染有效。臨床應用傷寒、副傷寒：首選；〔次選氨芐、阿莫西林、SMZ+TMP、氧氟沙星、環丙沙星、氟羅沙星〕G-耐藥菌為主的重癥感染：細菌性腦膜炎、腦膿腫、泌尿道感染、沙門菌腸炎合并敗血癥，脆弱類桿菌所致腹、盆腔感染立克次體感染〔Q熱、恙蟲病〕及衣原體沙眼眼內炎及全眼球炎〔穿透力強〕不良反響〔本品毒性大，嚴格控制使用〕1.抑制骨髓造血機能1〕可逆性：血細胞減少〔粒細胞、血小板、網織紅C〕，與劑量和療程有關2〕不可逆：再障—與劑量和療程無關，少見，但死亡率高。前者可能與抑制造血細胞線粒體中核蛋白體70s亞基有關后者可能患者有遺傳性代謝缺陷，對氯霉素結構中“硝基苯”基團特別敏感，可能為變態反響。死亡率可達50%2.灰嬰綜合征新生兒、早產兒其肝代謝及腎排泄功能不完善氯霉素蓄積呼吸、循環衰竭，BP蒼白。出現病癥后約40%患者在2-3天內死亡。新生兒、早產兒禁用。

3.其他二重感染：比四環素少見；亦可致腸道菌受抑而引起維生素缺乏過敏反響：皮疹、血管性水腫、結膜水腫神經系統：視神經炎、周圍神經炎、失眠、幻視、中毒性精神病〔大劑量〕小結四環素與氯霉素均屬于譜效劑。四環素長期使用常見不良反響為；氯霉素最嚴重的不良反響為。分別列出四環素首選用途：；氯霉素首選用途。第六節

人工合成抗菌藥人工合成抗菌藥

喹諾酮類藥物磺胺和甲氧芐定類藥物硝基咪唑類硝基呋喃類黃連素

喹諾酮類藥物開展第一代萘啶酸〔1962，已棄用〕第二代吡哌酸〔1974〕第三代〔含“F”〕1990年前上市諾氟沙星〔1979〕培氟沙星環丙沙星依諾沙星氧氟沙星1990年后上市左氧氟沙星氟羅沙星洛美沙星托氟沙星司氟沙星那氟沙星第四代曲伐沙星〔肝毒，停生產〕莫西沙星克林沙星

共同特點1、抗菌作用〔1〕抗菌譜廣：G+、G-細菌、厭氧菌、軍團菌、衣 原體、支原體、分枝桿菌〔環丙、司帕等〕〔2〕作用機制獨特〔抑DNA盤旋酶〕，與其他抗菌 藥無明顯交叉耐藥性2、給藥途徑廣〔口服、注射均可〕3、生物利用度較高，通透性較好4、不良反響較小抗菌作用〔第三代〕1、抑菌譜廣G-菌：大腸、痢疾、傷寒、變形、產氣桿、淋球——強；綠膿〔環丙、氧氟〕G+菌：金葡、鏈球——敏感分枝桿菌：〔環丙、氧氟、左氧氟、司帕〕支原體、衣原體、立克次體敏感2、機制：〔1〕抑制細菌DNA盤旋酶，干擾DNA復制〔主〕細菌直徑：1~2MDNA分子長度：1000M后者需要高度扭轉、形成超螺旋結構裝配在菌體內〔盤旋酶〕〔2〕誘導細菌DNA緊急修復系統〔SOS〕錯誤復制〔3〕改變細胞壁成分自溶酶最終，導致細菌死亡。產生靜止期殺菌劑效應。〔次〕DNA盤旋酶A——DNA鏈斷裂與重接B——能量轉換，ATP水解

喹諾酮類靶點

喹諾酮類作用靶點為A亞單位

A

A3、耐藥性：存在交叉耐藥，有增長趨勢機理盤旋酶基因突變：藥物與盤旋酶親和力細胞膜通透性〔通道蛋白的改變或缺失〕菌體內藥濃主動排出機制藥動學

吸收：吸收迅速、完全，除諾氟沙星外，其 余吸收率>80%分布：組織穿透性好，分布廣。可進入骨、 關節、前列腺、腦〔氧氟、環丙、培氟〕 達治療濃度代謝與排泄：差異較大〔見表〕臨床應用

敏感菌感染1、泌尿生殖道感染單純性、復雜性尿路感染，細菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宮頸炎等——顯效2、腸道感染細菌性腸炎、菌痢、傷寒、副傷寒3、呼吸道感染〔肺炎球菌、支原體〕肺部及支氣管感染4、TB：氧氟、環丙、左氧、司氟〔帕〕〔二線藥〕5、綠膿：氧氟、左氧氟、環丙6、其他骨髓炎、關節感染 五官科感染、傷口感染 化膿性腦膜炎〔氧氟、環丙、培氟〕不良反響1、胃腸道反響較常見，厭食、惡心、嘔吐、 腹內不適〔發生率3~5%〕2、中樞神經系統興奮病癥：焦慮、失眠、耳鳴、偶致幻覺和癲癇發作〔0.5%〕， 可逆。可能是藥物阻斷了GABA的A受體所致。3、過敏反響藥疹、紅斑、光敏性皮炎〔尤為皮膚蓄積者，如洛美沙星、司帕沙星〕4、其他可能引起骨關節病〔動物實驗〕，可致關節痛，兒童大劑量應用顯示缺乏例證。孕婦、乳母防止用。藥物相互作用

1、H2受體阻斷藥及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利用度，防止同服2、與非甾體抗炎藥合用CNS興奮、驚厥的發 生率3、抑制茶堿類、華法林、咖啡因的代謝，防止合用常用藥物特點

諾氟沙星〔Norfloxacin，氟哌酸〕 第一個含“F”喹諾酮類 F為35~45%，血濃度較低 主用于腸道、尿路感染，亦可用于呼吸道 皮膚軟組織、眼科感染，療效一般環丙沙星〔Ciprofloxacin〕F為60%~80%，僅比諾氟高，比其他喹諾酮低。抗菌作用：對G-桿菌最強：如大腸、痢疾、流感、綠膿等，對產酶淋球、耐藥金葡有效，傷寒及TB桿菌有效。應用：胃腸道、泌尿道、呼吸道、骨關節及皮膚 軟組織感染，第二線治療傷寒及抗TB藥

氧氟沙星〔Ofloxacin，氟嗪酸〕F比諾氟沙星高1倍，分布廣：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 達有效濃度尿液濃度高〔與左氧氟沙星并列首位〕抗菌作用：比諾氟沙星強〔一般菌〕應用：泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、 耳鼻喉、眼科感染等治療傷寒及抗TB桿菌第二線藥左氧氟沙星〔Levofloxacin，可樂必妥〕1、為氧氟沙星的左旋異構體2、抗菌譜同氧氟，作用強，為氧氟沙星〔消旋體〕的2倍3、不良反響少洛美沙星〔Lomefloxacin〕特點：1、生物利用度高〔90~100%〕 2、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2長，存在PAE，1次/d 4、光敏反響發生率較高氟羅沙星〔Fleroxacin，多氟沙星〕特點：1、抗菌譜廣：除一般敏感菌外，對厭氧 菌，支、衣原體強 2、體內抗菌活性強，〔氧氟、環丙〕 3、生物利用度高〔近100%〕 4、t1/2長，1次/d應用：似氧氟，去TB，加厭氧菌，支、衣原體 感染司帕沙星〔Sparfloxacin，司氟沙星〕特點：1、抗菌活性及抗菌譜 〔1〕對G+菌作用強〔葡萄球、鏈球環丙〕， 對MRSA高濃度抑制 〔2〕對支原體、衣原體強；分支桿菌有效 2、t1/2長〔17.6h〕，1次/d 3、應用〔1〕敏感菌〔含厭氧菌〕及耐藥菌 〔2〕支原體、衣原體感染 〔3〕第二線抗TB藥 4、不良反響光敏性皮炎第四代喹諾酮類

莫西沙星〔moxifloxacin〕克林沙星〔clinafloxacin〕特點：1、對G-菌、厭氧菌具有高活性，優于環丙

2、對金葡、肺炎球菌亦優于環丙、司氟

3、對MRSA有效

第六節合成抗菌藥〔二〕磺胺類藥物

評價：優點：1、抗菌譜較廣 2、某些感染有顯效：流腦〔SD〕傷寒〔SMZ+TMP〕 3、使用方便〔口服制劑〕，穩定性強缺點：1、不良反響較多：腎損害，過敏反響。 2、抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉 耐藥性分類

1、用于全身感染的磺胺〔易吸收〕短效〔t1/210h〕：磺胺異噁唑〔SIZ〕4次/d磺胺二甲嘧啶〔SM2〕4次/d中效〔10-24h〕：磺胺嘧啶〔SD〕2次/d 磺胺甲噁唑〔SMZ〕2次/d長效〔t1/2>24h〕：磺胺多辛〔SDM〕1次/3-7d2、用于腸道感染的磺胺〔難吸收〕 柳氮磺吡啶〔SASP〕3、外用磺胺磺胺米隆〔SML〕磺胺醋酰〔SA〕 磺胺嘧啶銀〔SD-Ag〕 對氨苯甲酸

磺胺甲噁唑對氨基苯磺酰胺

磺胺嘧啶

抗菌譜——較廣〔多數G+、G-菌〕敏感：溶血性鏈球菌〔首選？〕、肺炎球菌〔首選？〕、腦膜炎球菌、淋球菌〔首選？〕、鼠疫桿菌〔首選？〕次敏：G-桿菌：大腸、痢疾、變形、肺炎、 布魯、流感、傷寒〔SMZ〕、 綠膿〔SML、SD-Ag〕 沙眼衣原體 瘧原蟲〔SDM〕無效：G+桿菌；立克次體、螺旋體、支原體選擇性：SD——腦膜炎球菌 SMZ——傷寒 SDM——瘧原蟲〔麻風、結核〕 SML、SD-Ag——綠膿作用原理

抑制二氫葉酸合成酶抑制核酸、蛋白質合成

屬于廣譜，慢效，抑菌劑。嘌呤、嘧啶

二氫

喋啶

L谷

氨酸

+

+

二氫葉酸

二氫葉酸還原酶

四氫葉酸

一碳轉移酶

合成蛋白質

二氫葉酸

合成酶

葉酸還原酶

外源性葉酸（人及動物）

磺胺類砜類

（-）

PABA

解釋〔根據作用原理〕〔1〕酶提高識別力——與磺胺親和力〔2〕細菌改變代謝途徑：自身制造PABA，增加酶量，利用外源葉酸等1、抗菌譜廣？

2、毒性低？

3、首劑加倍？

4、耐藥性〔交叉〕？多數細菌有PABA途徑人體靠外源葉酸，不能自己合成親和力低，5000-25000倍同一機制臨床應用

1、流腦首選SD＋PNCG

次選氯霉素、第二、三代頭孢菌素2、呼吸道感染選用中、短效 如SD，SMZ+TMP3、尿路感染SIZ，SMZ+TMP

4、腸道感染潰瘍性結腸炎——SASP 腸炎、菌痢——SMZ+TMP 傷寒——SMZ+TMP5、外用〔1〕創面感染〔化膿、綠膿〕、燒傷 SML，SD-Ag〔后者強、刺激性小、兼有收斂作用〕 〔2〕眼部感染SA6、瘧疾預防SDM〔防瘧片2號：SDM+乙胺嘧啶〕不良反響1、腎損害：在酸性尿中易形成結晶，刺激腎，致結晶尿、血尿、管型尿，以SD多見。預防〔1〕多飲水：大于1.5L/d尿量、藥濃〔2〕堿化尿液〔NaHCO3〕；預防結晶尿〔3〕老年、腎功能不全慎用2、過敏反響：皮疹、固定型藥疹、藥熱等，注意用藥史3、造血系統：粒細胞

，血小板

，再障，缺G-6-PD可致溶血性貧血4、消化系統：惡心、嘔吐，飯后服減輕5、神經系統：頭暈、乏力甲氧芐啶〔trimethoprin,TMP〕1968特點：1、抗菌譜：與磺胺相似，較廣 2、機制：抑制二氫葉酸復原酶，與磺胺合用協同增效〔SD+TMP，SMZ+TMP〕 3、應用：與磺胺合用，不單用〔1〕呼吸道〔2〕流腦〔3〕泌尿道〔4〕傷寒4、不良：〔1〕大劑量、長療程：可致葉酸缺乏癥可逆性血細胞減少，巨幼紅細胞貧血〔2〕動物實驗可致畸〔鼠〕、孕婦禁用硝基呋喃類〔抗菌譜廣、作用強、不易耐藥、毒性大〕呋喃坦啶〔furadantin〕尿藥濃度高，用于尿路感染呋喃唑酮〔furazolidone，痢特靈〕難吸收〔僅5%〕，腸炎、菌痢、潰瘍病呋喃西林〔furacillin〕內服毒性大，僅外用。燒 傷濕敷創面，中耳炎、鼻炎〔1%F+E〕硝基咪唑類——甲硝唑、替硝唑、尼莫唑應用：1、厭氧菌感染2、滴蟲病3、阿米巴病4、賈第鞭毛蟲病〔見抗阿米巴病藥與抗滴蟲病藥章〕小結各類人工合成抗菌藥作用機制？它們的抗菌活性，抗菌強度？分別有哪些首選？喹諾酮類；磺胺類；硝基咪唑；硝基呋喃類。第七節抗結核病藥概述：有關結核病全國現有結核病人600萬左右年死亡人數25萬左右WHO估計全球每年發病人數約800萬人〔特別是HIV高發地區TB發病率高〕〔Anti-tuberculosis〕第一線藥：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺第二線藥：卡那霉素、阿米卡星、PAS、環丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、環絲氨酸、卷曲霉素、乙硫異煙胺

抗結核病藥異煙肼〔isoniazid,rimifon,雷米封〕1952年是抗TB作用最強的首選藥

優點

1、給藥途徑廣：po、im、v、腔內2、穿透力強，體內分布均勻：Vd=0.6L/kg〔1〕可透入細胞內，殺死巨噬細胞內TB菌〔2〕透入肺部空洞病灶〔厚壁空洞〕及骨組織〔3〕腦脊液、胸水中藥濃度與血濃度相仿優點：3、耐藥性可產生，但無交叉耐藥〔1〕耐藥菌對人體毒力，治療仍有效〔2〕耐藥不持久〔3〕與其他藥無交叉耐藥〔4〕合并用藥，顯著其耐藥性4、療效好，毒性低作用

作用強：MIC0.025g/ml低濃度抑菌，高濃度殺菌(10g/ml〕對繁殖期作用更強〔浸潤性、急粟〕機理：可能為〔1〕抑制膜磷脂合成，致膜通透性〔2〕抑制胞壁分支菌酸合成，使細胞喪失耐酸性，疏水性和增殖力而死亡耐藥機制：1、過氧化氫酶減少、喪失，異煙肼難以活化2、菌膜通透性降低，藥物攝取減少藥動學

吸收：快而完全，F為90%，1~2小時達峰值濃度t1/22~3小時〔慢代謝型〕分布：均勻，通透性好，可廣泛分布于腦，胸、 腹膜腔、淋巴結，纖維病灶等代謝：肝乙酰化〔快、慢型〕排泄：原型和代謝產物〔乙酰異煙肼、異煙酸〕由尿排泄，腎功能不全及老年患者無需調整劑量快代謝型〔黃種人占50%〕：乙酰異煙肼 易致肝損害異煙肼

乙酰異煙肼〔肝損害〕乙酰化

〔肝〕慢代謝型〔黃種人占26%〕：原型異煙肼 易致神經系統毒性臨床應用

治療各型結核的首選藥，聯合用藥

1、急粟、結腦：大劑量（10~20mg/kg/d） 口服或靜滴2、普通結核：1次/d晨起空腹頓服（0.2~0.3/d）

2~3次/w較大劑量間歇療法不良反應

1、神經系統〔1〕C.N.S一般劑量偶有失眠、頭昏、輕度精神興奮，可逐漸消失大劑量〔500mg/d，或慢乙酰化型〕 可致精神失常：如興奮、神經錯亂、驚厥等，故癲癇、精神病史、嗜酒者慎用〔2〕周圍神經炎四肢麻木、肌震顫、痛覺過敏、肌萎縮等 原因：VitB6缺乏所致宜補充VitB6 異煙肼結構與B6相似，與B6競爭性拮抗阻礙B6形成輔酶B6排泄 異煙肼與B6形成穩定的腙類化合物， B6利用2、肝毒性

快代謝型易見〔為乙酰異煙肼所致〕可致暫時性轉氨酶

、黃疸、肝小葉壞死

定期查肝功能，與利福平、吡嗪酰胺合用時尤應注意。

藥物相互作用

1、肝藥酶抑制作用，苯妥英鈉、雙香豆素、交感胺的血濃度

2、VitB6、皮質激素本藥療效

3、乙醇增加其肝毒性利福平〔rifampicin〕1965為利福霉素的人工半合成品橙紅色廣譜抗菌抗菌作用

1、G+、G-球菌：金葡、鏈、肺炎、腦膜炎

2、TB3、麻風桿G-桿菌：變形、大腸、流感衣原體、支原體某些病毒抗菌譜〔廣〕強敏感機理：抑制DNA依賴的RNA多聚酶

阻mRNA合成

抑菌、殺菌

耐藥性：易產生；不宜單用。可能是