2025晚期非小細(xì)胞肺癌治療年度進(jìn)展本文針對(duì)2024年國內(nèi)外晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)取得的臨床進(jìn)展藥物在2024年獲得了更多臨床驗(yàn)證和批準(zhǔn)。KRASG12C抑制劑對(duì)患者疾病控制率也有顯著改善。新型雙靶點(diǎn)抑制劑逐物不僅針對(duì)主要驅(qū)動(dòng)突變，同時(shí)還能作用于與展生存期(PFS)。免疫治療PD-1/PD-L1抑制劑，在2024年繼續(xù)成聯(lián)合療法和組合療法顯示一定的潛力，尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑與化療、HER2突變的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)也得到應(yīng)用批準(zhǔn)。當(dāng)前抗腫瘤藥物的2024年國家癌癥中心發(fā)布的2022年全國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺癌的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)均居惡性腫瘤首位，其中2022全國癌癥新發(fā)病例為482.47萬例，僅肺癌新發(fā)病例便達(dá)到106.06萬例，嚴(yán)重危害人類的健康[1,2]。目前各種靶向藥、免疫治療藥物、ADC藥物的出現(xiàn)更新了肺癌的治療模式[3],本文總結(jié)了2023年10月至2024年9月晚期NSCLC盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估奧希替尼在根治性CRT后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的EGFR突變Ⅲ期不可切除NSCLC患者的療效和安全性[4]。該研究共納入216例患者，并以2:1的比例隨機(jī)分配接受奧希替尼或安慰劑治療。結(jié)果顯示，奧希替尼組和安慰劑組患者的中位無分別為39.1個(gè)月和5.6個(gè)月(HR=0.16,P<0.001)。在預(yù)先指定的人群一致的PFS獲益。此外，奧希替尼在ORR(57%vs.33%)和中位DoR(36.9個(gè)月vs.6.5個(gè)月)方面的獲益也優(yōu)于安慰劑組。根治性放化療后使用奧希替尼維持治療，有望成為患者新的切除的Ⅲ期NSCLC患者，根治性放化療后序貫免疫鞏固治療是當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。對(duì)于EGFR敏感突變的不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，免疫鞏固治療可能無法帶來預(yù)期的獲益，因此，感突變Ⅲ期NSCLC患者根治性放化療后鞏固治療的療效和安全性，結(jié)果顯示：阿美替尼組的中位PFS達(dá)到30.4個(gè)月，對(duì)比安慰劑組的3.8個(gè)月延長了26.6個(gè)月(HR0.20),將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了80%,在敏感突變NSCLC一線選擇：EGFR是非小細(xì)胞肺癌最常見驅(qū)動(dòng)基因，我國肺癌患者EGFR突變率約為50%[6],高于歐美等地區(qū)。盡管針對(duì)選擇，但是其總體有效率仍然只有不到80%,中位PFS只有1年半左右，依然有改善空間。在此背景下，有了聯(lián)合治療(聯(lián)合化療或者聯(lián)合靶向治療)的嘗試，代表性研究是含鉑雙藥化療(FLAURA2研究)以及埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼(MARIPOSA研究),聯(lián)合方案相較奧希替尼單藥在PFS上獲明顯優(yōu)勢(shì)。奧希替尼聯(lián)合化療在腦轉(zhuǎn)移患者具有明顯優(yōu)勢(shì)(HR=0.47),而在ctDNA陰性、無合并TP53突變、無腦轉(zhuǎn)移患者，無生存獲益，奧希替尼單藥依然適用。在一線治療EGFR敏感突變要優(yōu)于奧希替尼單藥[7]。FLAURA2探索酪氨酸激酶抑制劑(Ep合化療在EGFR突變晚期NSCLC的療效[8],結(jié)果顯示，奧希替尼聯(lián)合化療的PFS較奧希替尼單藥組延長約9個(gè)月，mPFS為25.5個(gè)月vs.16.7個(gè)月(HR=0.62,P<0.0001),FLAURA2研究為EGFR敏感突變的晚期NSCLC的一線治療樹立了新標(biāo)桿，特別是對(duì)于預(yù)后較差的特患者帶來更大的生存獲益。3.EGFR少見突變的治療：EGFR19外顯子缺失(del19)和L858R點(diǎn)突變約占全部突變的85%。此外，還有15%左右的EGFR少見突變，如G719X、L747X、S768I、L792X、T854I等，這些少見突變異質(zhì)性高，發(fā)生率低，預(yù)后較差[9]。第3代TKI伏美替尼以160、240mg加量模式進(jìn)行一線治療嘗試，結(jié)果顯示，ORR分別為34.8%、63.6%,顱內(nèi)有效率46.2%,3級(jí)治療相關(guān)不良反豐富了EGFR非敏感突變的治療路線。另外，CHRYSALIS-2研究了埃萬妥單抗和拉澤替尼的組合方案用于治療EGFR少見突變NSCLC[7],單抗+拉澤替尼聯(lián)合方案具有良好的抗腫瘤活性，總體緩解率為51%(95%CI:41%~61%)。在亞組中，埃萬妥單抗+拉澤替尼的PFS為19.5個(gè)月，顯示出埃萬妥單抗+拉澤替尼作為EGFR少見突變治療的潛力。4.EGFR-TKI耐藥后的治療：EGFR突變患者在接受EGFR-TKI治療耐和擔(dān)憂。HARMONi-A研究證實(shí)：對(duì)于EGFR-TKI治療失敗的患者，PD-1/VEGF雙抗伊沃西單抗聯(lián)合化療可改善患者PFS[10],采用了依沃西單抗+培美曲塞+卡鉑(三藥)vs.培美曲塞+卡鉑(兩藥)的研究方案，結(jié)果顯示：依沃西單抗聯(lián)合化療組和對(duì)照組的中位PFS分別為7.1個(gè)月和4.8個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低54%(HR=0.46,P<0.001)。OS結(jié)果顯示：試驗(yàn)組和對(duì)照組的中位OS分別為17.1個(gè)月vs.14.5個(gè)月，依沃西單抗聯(lián)合化療不良事件發(fā)生率與對(duì)照組相當(dāng)，整體安全可控。2024年國家藥品監(jiān)督管理局(nationalmedicalproductsadministration,NMPA)批準(zhǔn)：依沃西單抗聯(lián)合EGFR-TKI治療后進(jìn)展的EGFR陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者。5.EGFR20號(hào)外顯子插入突變：EGFRex20ins突變作為肺癌罕臨床長期存在治療空白，患者預(yù)后較差，PFS與OS不及EGFR敏感突變的一半。既往各種治療方法，ORR均未突破50%。我國自主創(chuàng)新藥物舒沃替尼在WU-KONG-6臨床試驗(yàn)顯示：97例患者中59例患者腫瘤得 (P<0.0001),DCR為88%(95%CI:79%~93%),超過90%的觀察到療效，ORR超過50%[11]。舒沃替尼改變了EGFRex20ins突變晚期NSCLC“有靶無藥”的局面，成為《CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南(2024)》針對(duì)經(jīng)治EGFRex20ins突變晚期NSCLC二線及后線治療中一級(jí)推薦方案。另外，F(xiàn)URTHER研究評(píng)估了伏美替尼EGFR-TKI治療且伴有EGFR20號(hào)外顯子插入突變的療效[12]。截至2024年6月20日，在240mg組和160mg組中，ORR分別為81.8%和47.8%;腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為46.2%,在安全性方面，也未觀察到因TRAE而停止治療的情況，總體耐受良好。6.ALK融合：ALK融合陽性在NSCLC患者中的發(fā)生率為3%~7%,是NSCLC的重要治療靶點(diǎn)。2024年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)公布了Ⅲ期CROWN研究中勞拉替尼對(duì)比克唑替尼5年隨訪結(jié)果[13]:在中位隨訪時(shí)間至60.2個(gè)月時(shí)，勞拉替尼5年P(guān)FS率為60%,克唑替尼組的5年P(guān)FS率為8%。第三代ALK抑制劑勞拉替尼讓晚期ALK融合型NSCLC患者跨越5年生存門檻。而且與克唑替尼相比，使用勞拉替尼的患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低81%,腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低94%,顯示出勞拉替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC的有效性。7.RET融合：在2024年WCLC大會(huì)上，報(bào)道了普拉替尼和塞普替尼用于RET融合陽性晚期NSCLC患者的真實(shí)世界研究，旨在探索這兩種RET抑制劑用于RET融合陽性晚期NSCLC患者在真實(shí)世界中的有效性，結(jié)果顯示，普拉替尼的2年P(guān)FS率高達(dá)73.6%(95%CI:56.1%~96.6%),而塞普替尼的2年P(guān)FS率為53.3%(95%CI:29.8%~95.4%),HR=1.12(95%CI:0.27~2.91),該結(jié)果為RET抑制劑在臨床實(shí)踐中的用藥選擇提供了參考依據(jù)。LIBRETTO-431探索(Rearrangedduringtra安全性[14]。研究達(dá)到主要終點(diǎn)，中期分析顯示，在使用帕博利珠單抗人群中，塞普替尼組和對(duì)照組的中位PFS分別為24.8個(gè)月和11.2個(gè)月 NCCN、CSCO等指南均推薦塞普替尼用于晚期NS2024年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)上公布了埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼治療EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的研究結(jié)果[15]:聯(lián)合用藥組中位無進(jìn)展生存期近2年時(shí)間，顯著長于奧希替尼組，分別為23.7個(gè)月和16.6個(gè)月，拉澤替尼單藥治療組為18.5個(gè)月[7]。2024年3月1日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministration,EGFRex20ins的NSCLC的一線治療。另外，奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼一線治療EGFR突變且攜帶MET過表達(dá)及MET擴(kuò)增的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，對(duì)比對(duì)照組奧希替尼單藥，主終點(diǎn)ORR有顯著提升(90.5%比60.9%),中位DOR分別為18.6及8.4個(gè)月，中位PFS分別為19.6、9.3個(gè)月，奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼顯示出具有臨床意義的ORR改善和可管理的安全特征。該方案有可能為這類患者提供一種新的一線治療選擇。arcomaviraloncogenehomolog,KRAS)基因作為重要的癌基因，自發(fā)現(xiàn)以來已被研究了40年。然而，由于KRAS蛋白獨(dú)特的空間結(jié)構(gòu)和生的治療方案同驅(qū)動(dòng)基因陰性患者[16]。因KRAS突變存在顯著異質(zhì)性，分有限[17]。KRAS最常見的突變亞型為KRASG12C,我國研發(fā)出G12C共價(jià)不可逆抑制劑氟澤雷塞(IBI315),為KRASG12C突變晚期患者帶來了新的治療選擇。Ⅱ期臨床研究顯示[18]:在116例經(jīng)組織學(xué)確認(rèn)為KRASG12C突變的患者，氟澤雷塞ORR為49.1%(95%CI:9.7個(gè)月(95%CI:5.6%~11.0%)。2024年8月，KRASG12C抑制劑氟澤雷塞獲國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)，一種系統(tǒng)性治療的KRASG12C突變型的晚期NSCLC成人患者?？筁AG-3類藥物[19]、雙特異性藥物，在臨床研究中展現(xiàn)潛力，新策略也在探索中。1.晚期NSCLC一線免疫治療：在晚期NSCLC免疫治療領(lǐng)域，免疫單藥/聯(lián)合方案為驅(qū)動(dòng)基因陰性患者一線治療帶來了希望。HARMONi-2評(píng)估依沃西單抗注射液(PD-1/VEGF雙抗)單藥對(duì)比帕博利珠單抗在一線治療PD-L1陽性的晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示：依沃西單抗組患者對(duì)比帕博利珠單抗組的中位無進(jìn)展生存期延長了5.3個(gè)月，無進(jìn)展生存期有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.51)。此外，依沃西單抗緩解率也優(yōu)于帕博利珠單抗組(50.0%vs.38.5%)[20]。在傳統(tǒng)抗血管內(nèi)皮生長因子(vascularendo(LY3537982)聯(lián)合帕博利珠單抗在治療KRAS-G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者方面，取得了良好結(jié)果。使用該方案作為緩解率77%,無進(jìn)展生存率為72.8%。針對(duì)EGFR-TKI耐藥的EGFR突變非鱗狀NSCLC患者，依沃西單抗聯(lián)合化療方案能夠改善患者的無進(jìn)展生存期，客觀緩解率也有明顯提高。2.為晚期NSCLC患者帶來生存獲益，但也會(huì)出現(xiàn)耐藥[21]。免疫耐藥后下一步治療方案成為當(dāng)前的主要問題。Ⅲ期研究EVOKE-01探索了TROP2ADC藥物戈沙妥珠單抗用于既往免疫治療進(jìn)展的NSCLC患者的療效[22]。遺憾的是，相較于多西他賽組，戈沙妥珠單抗組患者總生存關(guān)于Dato-DXd的TROPION-LUNG01研比，聚焦于NSCLC的二線治療。TROPION-Lung01研究與EVOKE-1研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)上類似，入組條件都是需經(jīng)過2024WCLC大會(huì)上公布了TROPION-Lung01的Ⅲ期研究OS獲益結(jié)果，在全體患者分析中，Dato-DXd組和多西他賽組的中位mOS為12.9個(gè)月vs.11.8個(gè)月，同樣未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異[23]。但MORPHEUS-Lung研究證明，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的方案用于免疫耐藥的晚期NSCLC患者相比多西他賽可帶來療效上的提升，中位PFS分別為6.9個(gè)月和4.5個(gè)月，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗或可成為免疫耐藥后的潛在治療方案。免疫耐藥后，除了免疫聯(lián)合抗血管生成藥物，還有很多新藥包括ADC藥物待探索。3.EGFR-TKI耐藥后的免疫方案選Orient-31、ATTLAS、CheckMate-722和KEYNOTE-789的4項(xiàng)臨床研究對(duì)比發(fā)現(xiàn)[20],化療聯(lián)合免疫相較于單純化療，可以降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.77)和死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.86);化免聯(lián)合貝伐珠單抗相較于單純化療，可以降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.54),但不能降低疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.98),并得到結(jié)論：針對(duì)EGFR-TKI耐藥的NSCLC患抗有助于改善患者的無復(fù)發(fā)生存時(shí)間。亞組分變?nèi)巳骸oEGFRT790M突變?nèi)巳?、既往僅接受過一線治療的人群可能是免疫聯(lián)合治療方案的最佳獲益人群。另外何健行等通過涵蓋17項(xiàng)單臂試驗(yàn)和15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共2886名患者進(jìn)行多模式薈萃分析：評(píng)估了ICI在EGFR突變晚期NSCLC患者EGFR-TKI靶向治療耐藥后的療效總體ORR為29.0%(95%CI:21.3~36.7,I2=94%),DCR為77.7% (95%CI:69.9~85.4,I2=93%)。其中，免疫+抗血管+化為60.6%(95%CI:51.0~70.2,I2=76%)、DCR為94.6%(95%CI:89.4~99.7,I2=78%)最為理想，其次是免疫+化療，ORR為35.8%(95%CI:28.1~43.4,I2=69%),DCR為82.8%(95%CI:80.1~85.5,I2=16%)。針對(duì)EGFR突變NSCLC一線靶向治療耐藥人進(jìn)一步延長無進(jìn)展生存期，相應(yīng)增加的毒性雖可接7.1個(gè)月vs.4.8個(gè)月(HR=0.46),具有顯著改善[10],目前已經(jīng)在經(jīng)治療的IV期或復(fù)發(fā)性NSCLC成年患者，聯(lián)合治療組接受每3周360mg的納武利尤單抗、每6周1mg/kg的伊匹木單抗和每3周2個(gè)周期的化療(361例),單獨(dú)化療組接受每3周4個(gè)周期的化療 (358例)。2024年ASCO公布CheckMate9LA雙免聯(lián)合化療5年隨訪結(jié)果[25]:與單獨(dú)化療相比，納武利尤單抗+伊匹木單抗及兩周期化療作為轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療具有持久的長期生存優(yōu)勢(shì)。在至少57.3個(gè)月的隨訪期內(nèi)，雙免疫聯(lián)合療法方案持續(xù)改善了OS,接受雙免疫與兩周期化療的患者中5年存活比例18%,而接受單獨(dú)化療僅11%(HR=0.73,95%CI:0.62~0.85)。與單純化療相比，無論P(yáng)D-L1表達(dá)或組織學(xué)如何，在轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中一線使用雙免疫療法納武利尤單抗+伊匹木單抗聯(lián)合化療總OS有獲益?？贵w偶聯(lián)藥物(antibody-drugconjugates,ADC)由單克隆抗體與小分子細(xì)胞毒素藥物偶聯(lián)而成[26],通過單克隆抗體的靶向作用特異性地NSCLC和SCLC中具有不同表達(dá)特征[28]。1.HER2靶點(diǎn)：HER2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,人類表皮生長因子受體2)是一個(gè)跨膜酪氨酸激酶受體，屬于表皮生長因子受體(EGFR)家族[29]。它的基因位于17號(hào)染色體上，HER2主要通過促進(jìn)細(xì)胞增殖、的ADC藥物，由人源化抗HER2抗體、酶促可裂解的肽接頭和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑組成[30]。2024年WCLC公布DESTINY-Lung02研究結(jié)果[31]:其探索德曲妥珠單抗(TrastuzumabDeruxtecan,T-DXd,DS-8201)的最佳劑量。在5.4mg/kg組(102例)和6.4mg/kg組 (50例)中，ORR分別為49.0%和56.0%;兩組中位PFS分別為9.9個(gè)月和15.4個(gè)月。兩劑量組均表現(xiàn)出可耐受與可控的安全性。研究結(jié)果支持T-DXd在經(jīng)過治療后HER2突變NSCLC患者中有良好的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。2024年1月德曲妥珠單抗(DS-8201a)得到應(yīng)用批準(zhǔn)：治療腫瘤存在激活HER2突變且既往接受過至少一種系統(tǒng)治療的不可切除或作為HER2突變NSCLC患者后線治療是針對(duì)腫瘤相關(guān)鈣蛋白抗原2(trophoblastcellsurfaceantigen2,TROP2)靶點(diǎn)的新型ADC藥物，在Ⅲ期