糖尿病低血糖

的危害和應對1主要內容低血糖的危害醫源性低血糖低血糖的應對拜唐蘋?在低血糖防治中的作用2高血糖低血糖一次嚴重的醫源性低血糖或由此誘發的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處CryerPEetal.DiabetesCare.2003June;26（6）:1902-19123低血糖的定義非糖尿病患者低血糖：血糖低于≤2.5-3.0mmol/L糖尿病患者低血糖1：血糖值≤3.9mmol/L1.ADA低血糖工作組2005年報告4證據顯示血糖3.6–3.9mmol/L已經激發機體升糖機制血糖≤3.9mmol/L可降低交感神經的反應性(糖尿病低血糖相關的自主神經衰竭)減少神經內分泌對低血糖的的拮抗作用降低激發拮抗低血糖機制的血糖閾值5內源性葡萄糖產生食物血糖穩態胰島素IGFs運動酒精6胰高糖素交感神經系統腎上腺素去甲腎上腺素

生長激素皮質醇血糖穩態胰島素IGFs運動酒精7嚴重神經低血糖癥意識水平降低驚厥昏迷神經生理學機能障礙誘發的反應癥狀發作自發的神經低血糖抑制內源性胰島素分泌4.6mmol/L拮抗激素釋放胰高血糖素腎上腺素3.8mmol/L3.2-2.8mmol/L3.0-2.4mmol/L2.8mmol/L認知功能障礙無法完成復雜任務EEG改變發作3.0mmol/L<1.5mmol/L不同血糖水平的低血糖反應8機體對低血糖防御機制5.03.01.0↓胰島素↑胰高血糖素↑交感神經激活↑腎上腺素癥狀認知功能障礙昏迷血糖mmol/L生長激素皮質醇9機體拮抗低血糖的機制抑制內源性胰島素分泌拮抗激素釋放胰高血糖素腎上腺素癥狀發作（進食行為）10低血糖的癥狀自主性震顫出汗焦慮惡心潮熱心悸戰栗饑餓虛弱視力模糊昏昏欲睡其它神經系統癥狀頭暈混亂疲勞講話困難無法集中注意力11低血糖相關自主神經衰竭（HAAF）前次低血糖拮抗調節激素反應的血糖水平降低Heller&CryerDiabetes.1991嚴重低血糖(severeHypoglycemia)未察覺低血糖(Hypoglycemiaunawareness)12大部分低血糖的發生是未察覺的DCCT中的低血糖清醒察覺清醒未察覺睡眠未察覺即時低血糖的危害幾乎超過了糖尿病長期并發癥RobertS,Bantinglecture,ADA200713低血糖的分類嚴重低血糖：需要旁人積極協助恢復神智，伴有顯著的低血糖神經癥狀，血糖正常后神經癥狀明顯改善或消失癥狀性低血糖：明顯的低血糖癥狀，且血糖≤3.9mmol/L無癥狀性低血糖：無明顯的低血糖癥狀，但血糖≤3.9mmol/L可疑癥狀性低血糖：出現低血糖癥狀，但沒有檢測血糖相對低血糖：出現典型的低血糖癥狀，但血糖高于3.9mmol/L14低血糖的發生機制內源性或外源性胰島素的相對或絕對增多內源性胰島素分泌調節機制受損胰高血糖素分泌缺陷神經內分泌功能受損15內源性胰島素分泌

決定胰高血糖素反應胰島素誘發的低血糖IV甲苯磺丁脲Peaceyetal.JClinEndocrinolMetab1997;82:1458-61.胰高血糖素門脈胰島素16胰島素誘發的低血糖IV甲苯磺丁脲Peaceyetal.JClinEndocrinolMetab1997;82:1458-61.胰高血糖素門脈胰島素α細胞對低血糖的反應決定于β細胞的反應內源性胰島素分泌

決定胰高血糖素反應17胰高血糖素對低血糖的反應拮抗激素缺陷的證據Segel,etal.Diabetes2002;51:724非糖尿病2型口服藥治療2型胰島素治療高胰島素低血糖鉗夾實驗時間（分）胰高血糖素Pg/mL181型糖尿病2型糖尿病0.482.83SH發生率6倍3.53.02.52.01.51.00.500.222.15SH發生率9倍3.53.02.52.01.51.00.50事件/病人/年事件/病人/年有感知的低血糖無癥狀的低血糖有感知的低血糖無癥狀的低血糖1.GoldA.E.etal.DiabetesCare17:697-703,19942.HendersonJ.N.etal.DiabeticMed20;1016-1012,2003未察覺低血糖增加了嚴重低血糖(SH)的發生危險19低血糖的危害1型糖尿病患者中至少4%是死于低血糖心血管系統神經系統其它：眼睛、腎臟社會活動（學習、就業等）20低血糖是全因死亡增高的預測因素死亡原因危險比95％置信區間-5不利于低血糖0有利于低血糖5全因1.84冠心病1.30惡性腫瘤2.26以色列14670例冠心病患者的8年死亡率隨訪研究FismanEZ,etal.EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation2004,11:135–143.21低血糖影響心功能心率增加脈壓增加靜息期心肌缺血心絞痛心梗22低血糖患者各種死亡率均偏高以色列14670例冠心病患者的8年死亡率隨訪研究FismanEZ,etal.EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation2004,11:135–143.*******P<0.02

*P<0.000123低血糖與心臟缺血事件密切相關美國19例72小時血糖檢測研究全部事件胸痛/心梗心電圖異常低血糖5410*6*癥狀性2610*4*無癥狀性28—2無快速波動的正常血糖N/A00高血糖5910快速血糖波動(100mg/dl/h)509*2DesouzaC,etal.DiabetesCare26:1485–1489,2003.*P<0.01與高血糖和血糖正常期間事件數相比24實驗性低血糖與ECG鉗夾實驗低血糖引起QT間期延長β交感神經激活血清鉀降低臨床重要性尚不清楚25低血糖導致神經缺糖性損害低血糖影響大腦能量供應、導致自主神經代償性反應和神經缺糖性腦損害糖尿病患者產生低血糖，其神經損害遠較非糖尿病患者為多，且損害程度較重嚴重低血糖時，由于氨基酸脫氨基形成氨離子、代謝性酸消耗增加及乳酸形成減少，使腦內pH值增加，并引起嗜酸性神經元細胞死亡26大腦中血糖水平

遠遠低于循環中血糖水平Abi-SaabW,etal.JCerebralBloodFlowMetab2002血清腦血清腦基線低血糖血糖27低血糖影響大腦功能腦干脊髓Rostrocaudalsensitivitytoneuroglycopenia腦皮質海馬基底神經節前部丘腦28輕-中度低血糖降低

大腦視覺和聽覺皮層局部活性DriesenN,etal.NeurosciRes.2006血糖正常低血糖聽覺興奮視覺興奮29低血糖影響認知功能記憶注意力和集中抽象思維解釋能力信息處理速度30低血糖影響駕駛能力1型糖尿病患者駕駛模擬器研究（n=37）當血糖低于3.8mmol/L時駕駛能力受損

撞車增多加速和不恰當地制動沖出路面越過路面正中線忽略STOP標識Coxetal.(2000)DiabetesCare23:163.31低血糖對眼的影響低血糖顯著減少玻璃體中的葡萄糖水平，加劇缺血視網膜的損傷嚴重低血糖可出現眼壓突然下降，引起動脈破裂、出血32低血糖對腎臟的影響急性低血糖減少約22％的腎血流降低19％的腎小球濾過率，加劇腎臟損害低血糖的程度和危險因素的多少還影響慢性腎功能衰竭患者死亡率33主要內容低血糖的危害醫源性低血糖低血糖的應對拜唐蘋?在低血糖防治中的作用34DCCT和UKPDS:

強化血糖治療有效，但以低血糖為代價UKPDS(2型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.DCCT(1型糖尿病)發生1次或1次以上嚴重低血糖的患者比例（%）

54321003691215隨機化后時間（年）強化組常規組研究期間HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖發作次數/100病人年強化組常規組35UKPDS33：

低血糖是強化治療達標的主要障礙HbA1c(%)每100病人年發生嚴重低血糖的病例數010203040506070809010066.577.588.599.51010.51111.51212.5常規強化UKPDS33:Lancet1998;352:837–5336醫源性低血糖的發生率胰島素治療的1型糖尿病胰島素治療的2型糖尿病口服藥治療的2型糖尿病（胰島素促分泌劑）37胰島素列藥物不良事件和用藥錯誤首位引起不良事件排名前10位藥物

1.胰島素(8%)

2.抗凝藥(6.2%)

3.阿莫西林(4.3%)

4.阿司匹林(2.5%)

5.甲氧芐氨-磺胺甲唑(2.2%)

6.氫可酮/對乙酰氨基酚(2.2%)

7.布洛芬(2.1%)

8.對乙酰氨基酚(1.8%)

9.頭孢氨芐(1.6%)

10.青霉素(1.3%)用藥錯誤的前10位藥物

1.胰島素(占2005年所有用藥錯誤的4%)

2.嗎啡(2.3%)

3.氯化鉀(2.2%)

4.沙丁胺醇(1.8%)

5.肝素(1.7%)

6.萬古霉素(1.6%)

7.頭孢唑啉(1.6%)

8.對乙酰氨基酚(1.6%)

9.華法林(1.4%)

10.呋塞米(1.4%)AmericanPharmacistsAssociation(APhA)2007AnnualMeeting

2007年美國藥劑師學會年會報告38低血糖與胰島素治療的2型糖尿病Hendersonetal(2003),DiabeticMed20:1016胰島素治療時間1-5年6-10年>10年403020100n=147n=39n=29患病率（％）39磺脲類與瑞格列奈類的低血糖反應CulyCR,etal.Drugs.2001;61(11):1625-60.瑞格列奈(n＝1228,0.5－4mg飯后2－4次)VS.格列本脲,格列吡嗪,格列齊特(n=597，<16mg/d)發生率1年40那格列奈的低血糖反應P<0.05

發生事件數安慰劑癥狀性確診SalorantaC,etal.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism87(9):4171–417641兩種不同降糖藥物

合用增加低血糖發生危險HortonES,etal.DiabetesCare2000;23(11):1660–1665二甲雙胍+那格列奈組（n=172）13.626.612.810.1020406080100治療組總體（n=701）二甲雙胍組（n=178）那格列奈組（n=179）二甲雙胍+那格列奈低血糖危險升高低血糖發生比例（％）42主要內容低血糖的危害醫源性低血糖低血糖的應對拜唐蘋?在低血糖防治中的作用43高血糖的治療目的：降低高血糖、防止低血糖44糖尿病治療的平衡之道糖尿病治療有效安全45低血糖的常見危險因素內源性胰島素缺乏，意味著胰高糖素反應的缺乏低血糖和/或未察覺低血糖的歷史腎功能不全睡眠狀態強化治療胰島素或胰島素促分泌劑過量或使用不當未按時進食，或進食過少近期中等至激烈的運動，增加葡萄糖的利用酒精攝入減少內源性葡萄糖生成46嚴重低血糖的預防糖尿病教育（如自我血糖監測等）合理選擇使用降糖藥物（適應癥、劑量以及與其他藥物的相互作用）47低血糖的處理：神志清楚者15-20g快速起效的糖類（如葡萄糖片）15分鐘復查血糖血糖仍≤3.9mmol/L，再給以15g血糖在3.9mmol/L以上，但距離下一次就餐時間在一個小時以上，給予含淀粉和蛋白質的食物48低血糖的處理：神志不清楚者胰高糖素1mgIM或IV靜脈推注高濃度葡萄糖25g15分鐘復查血糖血糖仍≤3.9mmol/L，再給以25g49主要內容低血糖的危害醫源性低血糖低血糖的應對拜唐蘋?在低血糖防治中的作用50Zick,AcarboseFibel20010持續性血糖監測:拜唐蘋?

3x50mg/日治療7周前后比較拜唐蘋?降糖治療－消峰填谷時間血糖水平(mg/dL)51拜唐蘋

—作用機制獨特拜唐蘋

不刺激內源性胰島素分泌，單藥治療時不引起低血糖碳水化合物吸收十二指腸空腸回腸未服用拜唐蘋

服用拜唐蘋

空腸回腸空腸回腸未服用拜唐蘋

服用拜唐蘋

碳水化合物吸收碳水化合物52拜唐蘋?單用或聯用其他藥物明顯降低餐后血糖拜唐蘋?+飲食拜唐蘋?+二甲雙胍拜唐蘋?+磺脲-3.9-3.5-1.5-5-4.5-4-3.5-3-2.5-2-1.5-1-0.50平均餐后血糖較基線的變化值（mmol/L）MertesG.DiabetesResClinPract.2001;52(3):193-204.53拜唐蘋?減少

胃傾倒綜合征導致的低血糖

JGastroenterolHepatol.1998Dec;13(12):1201-6.TreatmentbeforeTreatmentwithacarbosep<0.05p<0.0154拜唐蘋?顯著降低

反應性低血糖發生率EurJClinInvest.1994Aug;24Suppl3:40-4降低糖尿病患者低血糖發生率，拜唐蘋?與安慰劑的對照試驗55拜唐蘋?與磺脲類藥物合用

減少低血糖發生率RosakC,etal.DiabetesNutrMetab.2002Jun;15(3):143-51.拜唐蘋?、格列本脲單用及合用低血糖發生率比較格列本脲組拜唐蘋?+格列本脲組拜唐蘋?組0%5%10%15%20%25%30%0N＝842型糖尿病患者低血糖發生比例（％）29％10％56預混人胰島素30/70，一日2次治療前血糖情況57拜唐蘋?＋預混胰島素30/70降低餐后高血糖，減少血糖波動58小結