第二十四章利尿藥和脫水藥藥理教研室思考:

利尿藥的分類、藥理作用、作用機(jī)制？利尿藥的作用部位與效能有何關(guān)系？為什么作用于髓袢升支粗段的利尿藥為高效利尿藥？常用的高效利尿藥有哪些？其作用原理及主要不良反應(yīng)？氫氯噻嗪的藥理作用，作用機(jī)制及不良反應(yīng)？

第一節(jié)利尿藥

diuretics

利尿藥是作用于腎臟，是直接抑制腎小管對水、鈉的重吸收，促進(jìn)電解質(zhì)和水的排泄，使尿量增多的藥物。臨床主要用于高血壓、心衰及各種心、肝、腎性水腫等疾病。

利尿藥的分類按利尿藥的效能分類：

1.高效利尿藥：腎小球?yàn)V過率正常時(shí)，最大排鈉量為腎小球?yàn)V過鈉量的15%以上。

呋塞米

furosemide

(呋喃苯胺酸、速尿）依他尼酸etacrynicacid(利尿酸)

布美他尼bumetanide

2.中效利尿藥：

最大排鈉量為腎小球?yàn)V過鈉量的5～10%。

噻嗪類

thiazides

（氫氯噻嗪)3.低效利尿藥：最大排鈉量為腎小球?yàn)V過鈉量的5%以下。

螺內(nèi)酯

spironolactone(安體舒通)；

氨苯蝶啶

triamterene

；乙酰唑胺acetazolamide.按利尿藥對電解質(zhì)的影響分類：利尿藥可分為排鉀和保鉀兩大類；

1.排鉀利尿藥:

髓袢利尿藥和作用于遠(yuǎn)曲小管近端的制劑;

主要藥物有:噻嗪類、呋塞米等。

2.保鉀利尿藥:

作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管的制劑主要藥物有:螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等。

利尿藥的生理與作用部位(一).腎小球?yàn)V過：正常成人每日經(jīng)腎小球?yàn)V過原尿約180L而腎小管的再吸收率為99%以上;∴排出終尿1-2L;

作用于腎小球和腎小球類的利尿作用小，影響終尿量的主要因素為腎小管的再吸收。(二).腎小管再吸收：

1.近曲小管：(1).原尿中85%NaHCO3；

40%NaCI、葡萄糖、氨基酸；

60%的H2O

在近曲小管被重吸收。(2).NaHCO3的重吸收由Na+

-H+交換子觸發(fā)的;(3).作用近曲小管的利尿藥只有→碳酸酐酶（CA）抑制藥---乙酰唑胺(低效利尿藥)；2.髓袢降支細(xì)段→只吸收H2O;3.髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部：

(1).再吸收濾過鈉量的30～35%;(2).對NaCI的重吸收依賴于管腔膜上的

Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子;(3).呋塞米等高效利尿藥抑制Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),發(fā)揮強(qiáng)大的利尿作用→又稱為袢利尿藥。4.遠(yuǎn)曲小管：

(1).再吸收濾過鈉量的5～10%;(2).對

NaCI的重吸收依賴Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)子;(3).腎臟對尿液的稀釋功能：髓袢升支粗段、遠(yuǎn)曲小管→相對不通透H2O，NaCI的重吸收進(jìn)一步稀釋了小管液；(4).噻嗪類中效利尿藥通過阻斷Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)子而產(chǎn)生利尿作用;(5).Ca2+可通過Na+-Ca2+交換子而被重吸收,PTH(甲狀旁腺激素→升血鈣降血磷)

可促進(jìn)對鈣的重吸收→尿鈣↓→血鈣↑

5.集合管:(1).

重吸收原尿中2-5%的NaCI;(2).醛固酮(aldosterone)通過對基因轉(zhuǎn)錄的影響→增加Na+

、

K+通道以及Na+

-K+-ATP酶的活性→促進(jìn)Na+重吸收、K+排泄→保Na+排K+；(3).保鉀利尿藥:螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶(低效利尿藥)作用于此部位,氨苯蝶啶抑制Na+-H+交換、Na+-K+交換；螺內(nèi)酯為醛固酮拮抗藥→排Na+保K+；∴為保鉀利尿藥。

常用的利尿藥

一.高效利尿藥：腎小球?yàn)V過率正常時(shí)，最大排鈉量為腎小球?yàn)V過鈉量的15%以上。

呋塞米

furosemide

(呋喃苯胺酸、速尿）依他尼酸etacrynicacid(利尿酸)

布美他尼bumetanide

呋塞米

furosemide

(呋喃苯胺酸、速尿）

【藥理作用】

1.作用部位:

髓袢升支粗段（髓質(zhì)部、皮質(zhì)部）；

對NaCl的重吸收具有強(qiáng)大的抑制能力，又稱袢利尿藥；是目前最有效（強(qiáng)效、高效）利尿藥。

2.利尿機(jī)制:(1).降低腎臟對尿液的稀釋功能:

(2).呋塞米減少NaCl的再吸收,同時(shí)K+的重吸收也↓→

Ca2+、Mg2+的再吸收↓→長期使用低Mg2+血癥；(3).由于Ca2+在遠(yuǎn)曲小管可被主動(dòng)重吸收，∴一般不引起低Ca2+血癥；(4).由于Na+

的重吸收→又促進(jìn)Na+-K+交換↑→使K+的排泄進(jìn)一步↑→加重低K+血癥；(5).降低腎臟對尿液的濃縮功能:3.最大效能：

(1).排泄原尿鈉量的20-30%；

(2).增加腎血流量（30%）；

(3).尿中Cl-、Na+、K+、Ca2+、Mg2+排出增加。

4.藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：

(1).口服、靜脈均可：

口服吸收迅速，30min起效，1h作用達(dá)高峰，維持6～8h；靜注5～10min起效，30min作用達(dá)高峰，維持2～3h。

(2).經(jīng)腎排泄：大部分以原形經(jīng)腎小管分泌和腎小球?yàn)V過而排泄，小部分（1/3）經(jīng)膽汁排入腸道，t1/2≈1h。

(3).排泄快，不易引起蓄積。

【臨床應(yīng)用】

1.嚴(yán)重水腫:

心、肝、腎性各類水腫，多用于其

它利尿藥無效的各種頑固性水腫。

2.急性肺水腫和腦水腫：

(1).常用呋塞米，

(2).呋塞米通過利尿和擴(kuò)張血管

,減少血容量和細(xì)胞外液進(jìn)而減少回心血量。

3.防治急性腎衰:

通過利尿促進(jìn)有害物質(zhì)的排泄和減輕腎小管萎縮壞死。

4.高血鈣癥:

呋塞米抑制Ca2+的重吸收,降低血鈣;5.加速某些毒物的排泄:

藥物中毒時(shí)可強(qiáng)迫利尿→加速毒物排泄。

【不良反應(yīng)】

1.水電解質(zhì)紊亂：

(1).水和電解質(zhì)紊亂可致“四低”：低血容量、低血鉀、低血鈉、低血氯性堿血癥(堿中毒);(2).長期使用應(yīng)補(bǔ)鉀;

2.耳毒性：(1).發(fā)生可能與引起內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)紊亂有關(guān);發(fā)生率：布美他尼＜呋塞米＜依他尼酸

二.中效利尿藥：

1.最大排鈉量為腎小球?yàn)V過鈉量的5～10%。

2.噻嗪類

thiazides

（氫氯噻嗪)3.中效利尿藥作用溫和、持久。

【藥理作用】

(一).利尿作用:1.作用部位：主要在遠(yuǎn)曲小管近端;2.利尿機(jī)制：與呋塞米有所不同。

相同點(diǎn)：

(1).降低腎臟對尿液的稀釋功能:

(2).由于轉(zhuǎn)運(yùn)到遠(yuǎn)曲小管近端的Na+增加,

促進(jìn)了K+-Na+交換,排K+增多;長期可致低血鉀;不同點(diǎn)：

(1)是一種中效利尿藥；

而高效利尿藥→

降低腎臟對尿液的濃縮功能明顯；

(2).可通過PTH(甲狀旁腺激素→升血鈣降血磷)的調(diào)節(jié),Ca2+可通過Na+-Ca2+交換子而被主動(dòng)重吸收，可以減少腎結(jié)石的發(fā)生率；(3)

Cl-、Na+、K+、Mg2+排出增加；Ca2+排出減少。

(二).抗利尿作用(抗尿崩癥作用)：因排Na+使血漿晶體滲透壓降低，→口渴減輕；

(三).降壓作用：1.早期:

由于Na＋的重吸收減少,Na+排出增加；→尿量增多,血容量下降,血壓下降;

2.長期:(長期使用→低Na＋血癥)

【臨床應(yīng)用】

1.水腫：治療各種原因（心性、肝性、腎性）所致的水腫，為輕、中度心臟性水腫首選的利尿藥。

2．高血壓：防治高血壓，作為基礎(chǔ)降壓藥與其它藥物合用,減少不良反應(yīng)，提高療效。

3．尿崩癥:

腎性尿崩癥和加壓素?zé)o效的中樞性尿崩癥。

【不良反應(yīng)】

1．水電解質(zhì)紊亂：

“四低”，低血容量、低血鉀、低血鈉、低血氯性堿血癥(堿中毒);

預(yù)防：合用保鉀利尿藥；

2．潴留現(xiàn)象：如高尿酸血癥可誘發(fā)痛風(fēng);

3、代謝性變化，與劑量有關(guān)：

(1).高血糖:

(2).高脂血癥:

可使血清膽固醇和低密度脂蛋白↑;∴糖尿病、高脂血癥患者慎用。

4.過敏反應(yīng):

呋塞米

furosemide(呋喃苯胺酸、速尿)和布美他尼

bumetanide與碳酸酐酶抑制藥一樣,都是磺胺的衍生物,與磺胺有交叉過敏反應(yīng)；輕者：皮疹；重者：溶血性貧血等。

三.低效利尿藥：

最大排鈉量為腎小球?yàn)V過鈉量的5%以下。

螺內(nèi)酯

spironolactone(安體舒通)

氨苯蝶啶

triamterene

乙酰唑胺acetazolamide

醛固酮拮抗劑：螺內(nèi)酯（安體舒通）；

K+－Na+交換抑制劑：氨苯喋啶；上述兩種為保鉀利尿藥，利尿作用弱、慢、持久，突出的副作用是高鉀血癥。

（一）．螺內(nèi)酯

spironolactone

（安體舒通）（Spironolactonam,Antisterone）

1.作用部位：遠(yuǎn)曲小管和集合管;2.機(jī)制:(1).為醛固酮的競爭性拮抗劑，與醛固酮競爭醛固酮受體，對抗醛固酮在遠(yuǎn)曲小管及集合管的保Na+排K+作用;(2).排Na+保K+,使尿中Na+及H2O排出增加。

3.作用特點(diǎn)：

(1).利尿作用弱、慢、久；口服1d起效，2～3d達(dá)高峰，維持3～4d；

(2).常與噻嗪類使用，用于伴有醛固酮增多的頑固性的心、肝、腎性水腫。

(3).不良反應(yīng)：高血鉀，性激素樣副作用，男子女性化等。

（二）．氨苯喋啶

triamterene

1.作用部位：遠(yuǎn)曲小管和集合管;2.機(jī)制:(1).直接阻滯遠(yuǎn)曲小管和集合管的Na+通道抑制Na+-K+交換，產(chǎn)生排Na+利尿作用（2）.作用比安體舒通強(qiáng),且不受血中醛

固酮的影響。

3.作用特點(diǎn)：

(1).利尿作用弱、快、短；口服2～4h起效，6h達(dá)高峰，維持7～9h;(2).常與中效、高效利尿藥合用:

治療肝硬化腹水及其它頑固性水腫。

(3).不良反應(yīng)：高血鉀;

（三）．乙酰唑胺

acetazolamide

特點(diǎn):1.作用部位：近曲小管；

2.作用近曲小管的利尿藥只有→碳酸酐酶（CA）抑制藥---乙酰唑胺(低效利尿藥)；

3.機(jī)制:(1).NaHCO3的重吸收由Na+

-H+交換子觸發(fā)的;(2).抑制碳酸酐酶(CA）活性→抑制NaHCO3的重吸收;(3).抑制碳酸酐酶(CA）活性→H+生成減少→減弱Na+

-H+交換→產(chǎn)生排Na+利尿作用.

4.

應(yīng)用:(1).由于利尿作用弱,有效利尿作用維持時(shí)間短(2-3天),∴臨床很少作為利尿藥使用;(2).乙酰唑胺還抑制眼部碳酸酐酶(CA）活性→降低眼內(nèi)壓→臨床主要用于治療青光眼;(3).乙酰唑胺還抑制腦部碳酸酐酶(CA）活性→用于預(yù)防、治療急性高山病所引起的頭暈、頭痛、腦水腫等。分類藥物尿電解質(zhì)排泄排鈉力主要作用部位

Na＋K＋

CI－

高效類：呋塞米

+++

+++++

～23％

髓袢升支

粗段髓質(zhì)

利尿酸+++++++～23％和皮質(zhì)部

中效類噻嗪類

+++++～8％遠(yuǎn)曲小管

（氫氯噻嗪)近端

低效類螺內(nèi)酯

+-+～2％遠(yuǎn)曲小管

氨苯喋啶

+-+～2％和集合管

第二節(jié)

脫水藥（滲透性利尿藥）常用脫水藥：

20%甘露醇(Mannilol)25%山梨醇

50%葡萄糖

脫水藥特點(diǎn):(1).iv不易透過毛細(xì)血管進(jìn)入組織;(2).易經(jīng)腎小球?yàn)V過;(3).不易被腎小管再吸收;(4).在體內(nèi)不易被代謝。

甘露醇

mannitol【特點(diǎn)】:

分子量：182;

等滲溶液濃度：5.07%;

臨床應(yīng)用濃度：