第三章多基因遺傳病

PolygenicInheritance一、多基因性狀的遺傳二、多基因病三、多基因病發(fā)病風險的估計

四、多基因病的研究趨勢五、常見多基因病1.一、多基因性狀的遺傳質量性狀(qualitativetrait)：單基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的，可以明顯地將變異個體分為2～3群，2～3群個體間差異顯著。120cm165cmaaAA或Aa垂體性侏儒和正常人的身高2.0~5%45~50%100%aaAaAAPKU患者、攜帶者和正常人PAH的活性3.一、多基因性狀的遺傳數量性狀(quantitativetrait)：多基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是連續(xù)的，不同個體之間的差異只有數量上的差異，沒有質的不同。130140150160170180190200

身高(cm)8070605040302010

4.數

量

性

狀5.6.親代

極高個體

極矮個體

AABBCC

A’A’B’B’C’C’子1代中等身高

AA’BB’CC’子2代總匯0’1’2’3’4’5’6’1615201561

7.柱狀圖表示20151566110’1’2’3’4’5’6’高

矮

二項式展開法8.微效基因（minorgene）：人類的一些遺傳性狀或某些遺傳病的遺傳基礎不是一對主基因，而是幾對基因，每一對基因對遺傳性狀或遺傳病形成的作用是微小的.多基因遺傳（polygenicinheritance）：性狀或疾病的遺傳方式取決于兩個以上微效基因的累加作用，還受環(huán)境因子的影響，因此這類性狀也稱為復雜性狀或復雜疾病（complexdisease）。9.多基因性狀遺傳的特點1．兩個純合親本雜交，F1往往表現為中間類型；2．F1和F2的平均表現接近，但F2的變異程度大于F1(解釋)；3．數量性狀的表型特征體現在群體而不是個體；4．表型變化服從于正態(tài)分布(圖)。5.有時出現超親遺傳現象(解釋)。10.AA×aaAa，從基因型上（遺傳學角度，每個個體平均含有有效基因的數量），親本為2A，F1為1A，介于兩親本之間；F2平均下來也為Aa（1/4AA+1/2Aa+1/4aa=Aa）F2的變異程度大于F1的原因F1群體為不分離世代，個體間的變異是由環(huán)境引起的；F2群體為分離世代，個體間的變異包含遺傳因素引起的遺傳變異和環(huán)境因素引起的環(huán)境變異。F1和F2平均表現接近的原因11.μ68.28%95.46%99.74%σ12.超親遺傳(transgressiveinheritance)超親遺傳現象：植物雜交時，雜種后代的性狀表現可能超出雙親表型的范圍。例如：小麥籽粒顏色遺傳13.二、多基因病易患性與發(fā)病閾值遺傳率多基因病的特征14.1.易患性與發(fā)病閾值易患性(liability)：在多基因遺傳病中，遺傳因素與環(huán)境因素共同作用，決定了一個個體患病的可能性大小。易患性高，患病的可能性大；易患性小，患病的可能性小。在一定環(huán)境條件下，易患性代表個體所積累的致病基因數量的多少。15.閾值(threshold)：當個體的致病基因積累到一定程度時，在一定的環(huán)境條件下將患病，即易患性達到一定限度時，個體將患病，這個限度即為閾值。閾值代表患病所需的致病基因的最低數量。16.群體中易患性變異與閾值17.μ68.28%95.46%99.74%σ易患性變異與群體發(fā)病率18.平均值為μ,在±1σ范圍內的面積占正態(tài)分布曲線范圍內面積的68.28%，此范圍以外的面積占31.72%，左右兩側各占16%.μ68.28%σ19.在±2σ范圍內的面積占正態(tài)分布曲線范圍內面積的95.46%,此范圍以外的面積占4.54%,左右兩側各占2.3%.μ68.28%95.46%σ20.在±3σ范圍內的面積占正態(tài)分布曲線范圍內面積的99.74%,此范圍以外的面積占0.26%,左右兩側各占0.13%.μ68.28%95.46%99.74%σ21.閾值(threshold)低

高

易患性605040302010平均值22.易患性的平均值和閾值距離與患病率關系

易患性的平均值與閾值距離越近,患病率越高23.一個個體的易患性是無法測量的,一個群體的易患性平均值可以從該群體的發(fā)病率作出估計。當一種多基因病的群體發(fā)病率為2.3%時,閾值與平均值的距離為2σ,冠心病即如此。當群體發(fā)病率為0.13%時,閾值與平均值的距離為3σ,先天性畸形即如此。24.2.遺傳率遺傳率(h2)：多基因病中，易患性的高低受遺傳基礎和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎所起作用的大小稱為遺傳率(heritability)。一般用百分率(%)來表示。25.遺傳率的估算——Holzinger公式例：對躁狂抑郁性精神病的調查表明，在15對同卵雙生子中，共同患病的有10對；在40對異卵雙生子中，共同患病的有2對。依此來計算單卵雙生子的同病率為67％，雙卵雙生子的同病率為5％。代入上式：

DZDZMZCCCh2--1＝h2=65%26.1.從一般群體和患者親屬易患性的對比計算遺傳率h2＝brb：患者親屬對患者的回歸系數r：親緣系數b＝Xg—Xrag遺傳率(h2)——Falconer公式Xg:一般群體易患性平均值與閾值之間的標準差數；Xr:先證者親屬易患性平均值與閾值之間的標準差數;ag:一般群體易患性平均值與一般群體中患者易患性平均值之間的標準差數27.2.從患者和對照組的一級親屬易患性的對比計算遺傳率b＝pc(Xc—Xr)acXc:對照組親屬中的易患性平均值與閾值之間的標準差數;Xr:先證者親屬易患性平均值與閾值之間的標準差數;qc:對照親屬發(fā)病率，pc=1-qc；ac:

對照組親屬易患性平均值與對照組親屬中患者易患性平均值之間的標準差數28.從一般群體和患者親屬易患性的對比計算遺傳率29.b＝Xg-Xragb＝3.090-1.8383.367＝0.372h2＝brh2＝0.3721/2＝0.744按群體患病率查得Xg和ag，再根據親屬發(fā)病率查得Xr和ar，

30.31.b＝0.996(2.652-1.960)2.962＝0.233h2＝brh2＝0.2331/2＝0.466b＝Pc(Xc-Xr)ac32.33.在某些疾病中，遺傳率≧70-80%，表明遺傳基礎在決定易患性變異和發(fā)病上起重要作用，環(huán)境因素的作用較小。如哮喘、精神分裂癥、早發(fā)型糖尿病、先天性幽門狹窄、先天性巨結腸、唇裂、腭裂等疾病.這些疾病往往有較明顯的遺傳性和家族聚集性，受環(huán)境因素影響小。34.在某些疾病中，遺傳率≦30-40%，表明在決定易患性變異和發(fā)病上，環(huán)境因素起重要作用，遺傳基礎的作用較小。如：消化性潰瘍、先天性心臟病等，總是受各種環(huán)境因素的影響和制約。35.3.多基因病的特征包括一些常見病和常見的畸形，發(fā)病率大多超過1/1,000。發(fā)病有家族傾向。近親婚配，子女發(fā)病風險增高，但不如AR顯著。發(fā)病率有種族(或民族)差異。患者雙親、同胞、子女親緣系數相同，發(fā)病風險相同。隨著親屬級別降低，發(fā)病風險迅速下降。36.發(fā)病率有種族差異

疾病名稱群體發(fā)病率中國人美國人脊柱裂0.0030.0025無腦兒0.0050.002唇/腭裂0.00170.001先天性畸形足0.0080.015先天性髖關節(jié)脫臼0.0150.00737.精神分裂癥的各級親屬發(fā)病率親屬關系發(fā)病率父母33.21%兄弟姐妹30.10%伯、叔、姑、舅15.54%外祖父母，祖父母12.66%第一代堂兄弟姐妹6.24%第二代堂兄弟姐妹4.20%表叔伯，姑與表姨舅3.62%一般群體0.98%38.三、多基因病發(fā)病風險的估計

1.發(fā)病風險與遺傳率和群體發(fā)病率的關系

當多基因病的群體發(fā)病率為0.1%～1%，遺傳率為70％～80％時，可用Edward公式估計發(fā)病風險，即f＝P，f為患者一級親屬發(fā)病率，P為群體發(fā)病率。39.若群體發(fā)病率和遺傳率不在上述范圍內，需查表計算。一般群體發(fā)病率(%)1009080706050403020100402010864210.80.60.40.20.10.20.40.60.81246810斜線為遺傳率40.2.發(fā)病風險與親屬級別的關系隨著患者親屬級別的降低，發(fā)病風險會迅速降低。即一級親屬發(fā)病率>二級親屬>三級親屬，依次類推。41.3.發(fā)病風險與患病人數的關系雙親患病數012群

體遺傳率患病同胞數患病同胞數患病同胞數發(fā)病率％(％)01201201210017141124346365671.0801614818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.11313971115一個家庭中患病人數越多,則發(fā)病風險越高。42.4.發(fā)病風險與病情嚴重程度的關系一般來說，多基因病患者的病情越嚴重，則其親屬的發(fā)病風險越大。因為病情嚴重表明患者攜帶更多的易患性基因，其一級親屬的易患性也更接近閾值。雙側唇裂并發(fā)腭裂患者,一級親屬發(fā)病風險為5.74%一側唇裂并發(fā)腭裂的患者,一級親屬發(fā)病風險為4.21%一側唇裂的患者，一級親屬發(fā)病風險為2.46%43.5.發(fā)病風險與發(fā)病率的性別差異Carter效應：在發(fā)病率有性別差異的多基因遺傳病中，發(fā)病率低的性別閾值高，患者一級親屬的發(fā)病風險高；相反，發(fā)病率高的性別閾值低，患者一級親屬的發(fā)病風險低。44.閾值♀♂先天性幽門狹窄Carter效應——先天性幽門狹窄男性發(fā)病率為0.5%，女性的發(fā)病率為0.1%；女性患者的后代中，男性發(fā)病率為20%，女性為7%；男性患者的后代中，女性發(fā)病率為1.4%，男性為5.5%45.閾值♀♂先天性髖關節(jié)脫位Carter效應——先天性髖關節(jié)脫位男性的發(fā)病率低于女性，男性發(fā)病閾值高于女性；女性患者所生的后代發(fā)病率低于男性患者所生后代。46.四多基因病研究策略1易感性主基因近年來的研究表明，在單基因性狀和多基因性狀之間存在著一類性狀，它們受控于一種多基因背景上起作用的易感性主基因，有時受環(huán)境因素的影響。確認這些易感主基因可從兩方面進行探索：一方面是收集家系資料，用統(tǒng)計學方法進行復合分離分析、優(yōu)勢對數計分法連鎖分析、患病同胞對分析、群體關聯分析等證實主基因的存在；另一方面，必須用候選基因檢測法或用遺傳標志來定位主基因并用定位克隆法來鑒定這些主基因。47.復雜疾病中易感基因座位的舉例48.2易感基因的價值易感基因的真正價值是有助于對環(huán)境因素的研究.典型的環(huán)境風險因素的研究是對一群人的回顧性調查，看看發(fā)病者與無病者的環(huán)境有何差異。遺傳易感性的確認對闡明疾病病理發(fā)生過程以及治療可能也有所助益。在大多數情況下,一旦易感基因被確認了，改變環(huán)境因素以防止發(fā)病要容易的多。49.如神經管缺陷(包括無腦兒和脊柱裂)為多基因遺傳病，患者同胞的發(fā)病風險為4%。如果兩個同胞同時受累，再發(fā)風險為10%.在阿拉伯半島北部沙漠地區(qū)游牧生活的阿拉伯人中,無腦畸形的發(fā)生有家族聚集性。研究表明有一個AR主基因。在此基礎上，受環(huán)境因素(葉酸缺乏,葉酸可促進神經管閉合)的觸發(fā)即可發(fā)生無腦兒。50.脊柱裂的發(fā)生，尤其是隱性脊柱裂的發(fā)生也有家族聚集性。經分析認為有一常染色體顯性主基因與之連鎖。此主基因的外顯率為75%，受環(huán)境因素的缺乏(葉酸缺乏)即可發(fā)生脊柱裂.51.神經管缺陷（NTD)在我國北方各省的發(fā)生率相當高，可達5‰-10‰。有研究表明，定位于1q36.3的四氫葉酸還原酶（NTHFR)基因與神經管缺陷的易感性有關。NTHFR的C667T突變的純合子對NTD有易感性。除葉酸缺乏外，發(fā)芽的馬鈴薯的芽眼中含有較高的龍葵素，可抑制胚胎神經管的閉合。因此，有高風險的婦女從妊娠開始即補充葉酸,并且不吃發(fā)芽的馬鈴薯，可有效降低這種畸形的發(fā)生.52.目前國際上對復雜疾病的探索熱點主要集中在一些危險嚴重的病種,如高血壓、動脈粥樣硬化、Ⅱ型糖尿病、哮喘、精神分裂癥、躁狂抑郁癥等。我國則主要對如高血壓、Ⅱ型糖尿病、哮喘的易感主基因進行分析和確認。53.3全基因組關聯分析全基因組關聯研究(Genome-wideAssociationStudy,GWAS)是人類基因組計劃完成后，實施的一種對復雜性疾病，包括腫瘤、心血管病、糖尿病、肥胖癥、精神疾病等的一種成套DNA和全基因組測序和掃描的計劃，試圖通過測定疾病的基因變異和單核苷酸多態(tài)性，建立資源共享的相關疾病的基因變異數據庫-dbGAP，研究確定疾病易感區(qū)域和相關基因，尋找疾病的標記物，以進行早期診斷和最有效的個體化治療，開發(fā)新藥物和新的特異性防治措施。為此，美國NCI還聯合組織了世界上十幾個國家，組建了國際癌基因組研究團隊(ICGC)，制定了“癌基因組計劃”，計劃對肺癌、卵巢癌、腦癌等十幾種常見腫瘤，25000個樣本實施全基因組序列和SNP分析。希望用十幾年時間能尋找到致癌元兇，戰(zhàn)勝絕癥。54.關聯與連鎖關聯與連鎖是完全不同的兩個概念。連鎖指的是不同基因座位之間的關系；關聯則指疾病與不同等位基因之間的關系。疾病和遺傳標志的關聯是在比較特定的標志等位基因頻率在一系列患者與無病對照者間的差異而發(fā)現的。55.連鎖不平衡連鎖不平衡：是對不同座位上等位基因連鎖狀態(tài)的描述，指這些等位基因在同一條染色體上出現的頻率大于隨機組合的預期值，稱連鎖不平衡(linkagedisequilibrium)，又稱等位基因關聯。由于不同基因座位的某些等位基因經常連鎖在一起遺傳，而連鎖的基因并非完全隨機地組成單體型，有些基因總是較多地在一起出現，致使某些單體型在群體中呈現較高的頻率，從而引起連鎖不平衡。連鎖不平衡是關聯研究的基礎。56.肝癌易感區(qū)域從2003年起，軍事醫(yī)學科學院聯合南京醫(yī)科大學、中國醫(yī)學科學院腫瘤研究所、第二軍醫(yī)大學等10多家單位的100余位科研人員，在國內5個肝癌高發(fā)區(qū)收集了4500多名肝癌病例和對照個體，運用全基因組關聯分析方法，在全基因組范圍內進行了系統(tǒng)的肝癌易感基因的篩選和實驗驗證，最終在第1號染色體的一個特殊位置找到了導致肝癌的易感區(qū)域。這一區(qū)域由三個基因組成，如果該區(qū)域的基因發(fā)生了變異，人類患肝癌的風險系數就會大大增加。2010年08月25日

57.食管癌易感基因國際著名學術期刊“Nature

Genetics”今天在線發(fā)表了由我國河南省新鄉(xiāng)醫(yī)學院癌癥研究中心主任、特聘教授王立東博士領銜的一項重大研究成果：利用全基因組關聯分析（GWAS）方法，在人類第10號和20號染色體上首次發(fā)現兩個食管癌易感基因，這是目前國際上規(guī)模最大的食管癌GWAS研究。臨床上首次被確診的食管癌患者中，95%以上均為中晚期，而中晚期患者5年生存率僅為10%。“只需要化驗一滴血，就可以準確判定一個人是不是食管癌高危人群。”人民網鄭州2010年8月22日58.五.常見多基因疾病常見病種：如先天性心臟病、精神分裂癥、家族性智力低下、脊柱裂、無腦兒、少年型糖尿病、先天性肥大性幽門狹窄、重度肌無力、先天性巨結腸、氣道食道瘺、先天性腭裂、先天性髖脫位、先天性食道閉鎖、馬蹄內翻足、原發(fā)性癲癇、躁狂抑郁精神病、尿道下裂、先天性哮喘、睪丸下降不全、腦積水等。59.我國出生缺陷發(fā)生的前五位：

1.無腦兒

2.腦積水

3.開放性脊柱裂

4.唇腭裂

5.腦脊膜膨出60.無腦兒(anencephalus)

是畸形胎兒最常見的一種,女嬰占多數,由于胎頭缺少頭蓋骨,腦髓暴露,腦部發(fā)育極為原始,不能存活,無腦兒面部尚正常，但雙眼常突出。如伴有羊水過多，常致早產；如不伴有羊水過多，則常發(fā)展為過期產。61.檢測：無腦兒的垂體及腎上腺發(fā)育不良，故孕婦尿中雌三醇常呈低值；無腦兒腦膜直接暴露于羊水中，故羊水中甲胎蛋白常呈高值。62.無腦兒63.腦積水我國平均發(fā)生率1/2000~1/3000主要特征：嬰兒出生后數周或數月后頭顱快速、進行性增大。正常嬰兒在最早六個月頭圍每月增加1.2-1.3cm，本癥則為其2-3倍，頭顱呈圓形，額部前突，頭穹窿部異常增大，前囟擴大隆起，顱縫分離，顱骨變薄，甚至透明，叩診可出現“破壺聲”（Maceen）。顳額部靜脈擴張，眼球下旋，上鞏膜時常暴露（日落征）。64.病嬰精神萎靡，頭部不能抬起，嚴重者可伴有大腦功能障礙，表現為癲癇、嘔吐、抽搐、斜視，眼球震顫，語言障礙，肢體癱瘓，共濟失調，行走困難，及智力發(fā)育不全等。65.腦積水66.脊柱裂脊柱裂為脊椎軸線上的先天畸形，主要是在胚胎期的神經管閉合時，中胚葉發(fā)育障礙所致。最常見的形式為棘突及椎板缺如，椎管向背側開放，以骶尾部多見，頸段次之，其他部位較少。病變可涉及一個或多個椎骨，有的同時發(fā)生脊柱彎曲和足部畸形。脊柱裂常與脊髓和脊神經發(fā)育異常或其他畸形伴發(fā)，少數伴發(fā)顱裂。67.根據病變的程度不同，大體上可將有椎管內容物膨出者稱顯性或囊性脊柱裂，反之則稱隱性脊柱裂。囊性脊柱裂多發(fā)生于脊柱背面中線部位，少數病變偏于一側。68.隱性脊柱裂最常見于腰骶部。病變區(qū)域皮膚大多正常，少數顯示色素沉著、毛細血管擴張、成膚凹陷、局部多毛現象。嬰幼兒多不出現明顯癥狀，在成長過程中，如果發(fā)現排尿有異于同齡小兒，或到學齡時依然經常遺尿，則應考慮到可能為脊髓受到終絲牽拉緊張所致。成年人的隱性脊柱裂，多數無癥狀，僅在X線平片檢查時偶然發(fā)現。少數病例有遺尿、腰腿痛病史。由于脊柱裂部位椎管內可能存在著各種病理改變，如瘢痕、粘連或合并脂肪瘤等，使脊髓和神經根受壓或牽扯，伴有神經系統(tǒng)癥狀，多表現為不同程度的腰痛、肌萎縮，馬蹄足畸形及大小便功能障礙等。69.囊性脊柱裂70.脊髓脊膜膨出71.隱性脊柱裂72.唇腭裂（cleftlip、cleftpalate)唇裂為多基因遺傳病。環(huán)境因素也可造成唇裂發(fā)生：如孕早期服用巴比妥、安定、水楊酸鹽、鴉片劑等可增加發(fā)病2-10倍；病毒感染、弓形體病、糖尿病亦可引起唇裂發(fā)病增加，甚至孕婦的情緒波動(驚嚇)也可造成唇裂機會增加。73.74.唇裂75.常見多基因病糖尿病精神分裂癥高血壓76.糖尿病是現代疾病中的第二殺手，其對人體的危害僅次于癌癥。糖尿病本身并不可怕，可怕的是糖尿病的并發(fā)癥，糖尿病帶來的危害，幾乎都來自它的并發(fā)癥。

糖尿病（diabetesmellitus，DM）77.據估計，目前我國糖尿病病人已達3000萬人，每年增加120萬，每天增加3000人。在我國糖尿病患者中，合并高血壓者多達1200萬，腦卒中者500萬，冠心病者600萬，雙目失明者45萬，尿毒癥者50萬。78.一、糖尿病的臨床特征

DM的臨床表現為以慢性血糖升高為特征的碳水化合物、蛋白質、脂肪代謝紊亂的綜合征。DM分為1型和2型DM.1型DM屬于自身免疫性疾病。這類患者由于胰島β細胞膜上HLA-Ⅱ類基因異常表達，使得β細胞成為抗原遞呈細胞，在環(huán)境因素（病毒感染等）作用下，免疫反應被激活，產生自身抗體，導致胰島細胞炎癥，演變而成為DM。2型DM的發(fā)病多為植物神經類型，表現為副交感神經張力增加，交感神經張力減弱導致低血糖傾向及多吃、肥胖。2型DM患者隨年齡增長，出現胰島β細胞數目減少，胰島素分泌缺陷或終末器宮對胰島素產生抗性，導致糖尿病。老化過程中胰島素原合成減少16%～39%。2型DM的發(fā)病率占DM的90%～95%。79.80.糖尿病的遺傳性如父或母患II型糖尿病，子女發(fā)病的危險率約為5-10％；如父母均患II型糖尿病，則子女的發(fā)病危險率更高；如一兄弟發(fā)生II型糖尿病，則其他兄弟的發(fā)病危險率為10-15％。但I型糖尿病人的子女中II型糖尿病的發(fā)病率并不高于一般人群。81.糖尿病事實

全球每30秒就有一人因糖尿病而截肢。每年死于糖尿病的人遠高于死于艾滋病的人。每10秒中，就有人死于糖尿病相關性疾病和2例新病例．在發(fā)達國家，糖尿病是成年人失明和視力障礙的主要原因。患II型糖尿病而無心臟病病史的患者與心臟病病人具有同樣的發(fā)生心力衰竭的危險。肥胖是II型糖尿病的主要危險因素。許多II型糖尿病患者可以通過健康飲食和經常鍛煉得到控制或預防—如步行！

82.糖尿病足糖尿病足指的是糖尿病患者由于下肢缺血和/或周圍神經病變導致的足畸形、潰瘍或壞疽，嚴重者需要截肢。原因：周圍神經病變、下肢血管病變和感染83.二、糖尿病發(fā)生的遺傳因素

（一）1型DM

1型DM的遺傳因素尚不清楚。流行病學調查顯示，1型DM的發(fā)病率具有種族或民族和地區(qū)的差異，在丹麥、芬蘭和瑞典等北歐國家發(fā)病率較高，而在我國、日本和韓國等亞洲國家則較為少見，可解釋為不同遺傳因素與環(huán)境因素相互作用的結果。在同卵雙生中，1型DM的發(fā)病一致率為30%～50%，提示本病為多基因遺傳病。84.考慮到1型DM的自身免疫起因，最初的遺傳學研究主要集中于1型DM與HLA基因的關聯分析。HLA是1型DM最重要的易感基因，并且主要為HLA-D區(qū)的HLA-DQ、-DR基因。1型DM可能的HLA易感單體型為：HLA-DQA1*0301-DQB1*0302、HLA-DQA1*0501-DQB1*0201，可能的保護單體型為：MICA5.1等位基因結合HLA-DRB1*03-DQA1*0501-DQB1*0201和/或HLA-DRB1*04-DQA1*0301-DQB1*0302。

截止2007年2月26日，懷疑的1型DM染色體易感基因位點區(qū)域包括：6p21.3、Xp11.23-q13.3、12q24.2、12q24.2和1p13等。85.（二）2型DM

2型DM是糖尿病的最主要類型。與1型DM不同，2型DM多在血糖常規(guī)普查中或有輕度高血糖癥狀如多尿時被發(fā)現。染色體11p12基因間區(qū)域，IGF2BP2（胰島素樣生長因子-2結合蛋白-2）、CDKAL1（CDK5調控亞基相關蛋白-1類似物-1）和CDKN2A/CDKN2B（依賴周期蛋白的激酶抑制劑2A/2B）基因突變型，TCF7L2（轉錄因子-7-類似物-2）、SLC30A8（溶質載體蛋白家族30-成員8）、HHEX（造血細胞表達同源框）、FTO（小鼠FASTO同源蛋白）、PPARG（過氧化物酶體增殖物激活受體γ）和KCNJ11（鉀通道內校正物亞家族J-成員11）基因突變型，均能增高2型DM的發(fā)病風險。86.截止2007年2月19日，懷疑的2型DM染色體易感基因位點區(qū)域包括：20q12-q13.1、20q12-q13.1、19q13.1-q13.2、19p13.2、17q25、17cen-q21.3、13q34、13q12.1、12q24.2、11p12-p11.2、11p15.1、10q25.3、7p15-p13、6q22-q23、6p12、5q34-q35.2、2q36、2q32和2q24.1等。87.三糖尿病的發(fā)病原因（一）、遺傳因素

在Ⅰ型糖尿病的病因中遺傳因素為30-50%，而在Ⅱ型糖尿病中達90%以上，因此引起Ⅱ型糖尿病的遺傳因素明顯高于糖尿病Ⅰ型。（二）、精神因素

精神緊張、情緒激動及各種應激狀態(tài)，應激包括緊張、勞累、精神刺激、外傷、手術、分娩、其他重大疾病，以及使用升高血糖的激素等，會引起升高血糖激素的大量分泌，如生長激素、去甲腎上腺素、胰升糖素及腎上腺皮質激素，都是發(fā)生II型糖尿病的誘因。88.（三）、肥胖因素

隨著年齡增長和體力活動減少，人體肌肉與脂肪的比例也在改變。自25歲至75歲，肌肉組織逐漸減少，由占體重的47%減少到36%，而脂肪由20%增加到36%，此系老年人，特別是肥胖多脂肪的老年人中糖尿病明顯增多的主要原因之一。（四）、長期攝食過多

飲食過多，營養(yǎng)過剩，使?jié)撛谟泄δ艿拖碌囊葝u素β細胞負擔過重，而誘發(fā)糖尿病。現在亦形成了“生活越富裕，身體越豐滿，糖尿病越增多”的概念。89.（五）、感染

I型糖尿病與病毒感染有顯著關系，感染本身不會誘發(fā)糖尿病，僅可以使隱形糖尿病得以外顯。如風疹病毒、流行性腮腺炎病毒、柯薩奇病毒、腺病毒等，可能與病毒性胰島炎有關。（六）、基因因素90.項坤三院士說，內臟型肥胖是導致II型糖尿病的最主要原因之一。一般說來，肥胖體重指數在25以上的成年人才容易患內臟型肥胖。但調查發(fā)現，有14%左右的非肥胖中國成年人，也患有內臟型肥胖。91.精神分裂癥（schizophrenia，SZ，）精神分裂癥（OMIM181500）是一種較為常見的病因不明的精神障礙性疾病。其終生發(fā)生率為1%，社會負擔居各類疾病的前列。城鄉(xiāng)之間發(fā)病率有差異，城市居民發(fā)病率（7.11％）明顯高于農村（4.26％）。經濟收入高低不同有差異，收入水平低的發(fā)生率（10.16％）高于經濟收入水平高的居民（4.75％）。女性發(fā)生率高于男性（比例為1.6:1）。92.精神分裂癥的臨床特征（－）聯想障礙（二）情感淡漠、情感不協調（三）意志活動減退或缺乏（四）幻覺、妄想和緊張癥癥候群（五）缺乏自知力93.精神分裂癥（schizophrenia,SP）94.卡米爾95.二、精神分裂癥發(fā)生的遺傳因素

精神分裂癥是多基因遺傳病，遺傳度約為70%～85%。有一定的環(huán)境因素誘導，如妊娠期間病毒感染、出生時并發(fā)窒息以及社會環(huán)境等。20世紀60年代開始，已報道的精神分裂癥患者染色體異常類型包括：①脆性染色體畸變，已發(fā)現的脆性位點有8q24和19p13；

②相互易位t：（1;7）（p22;q22）；

③部分三體：異常片段在5q11～q13、5p14.1以及8號三體；

④倒位異常：9p11～9q13、4p15.2～q21；

⑤缺失異常22q11.1、5q21～q23.1；

⑥非整倍體等。

這些染色體畸變只出現在個別精神分裂癥患者中，因而并非是該病的特異性變異。96.精神分裂癥的易感基因或候選區(qū)域（一）DRD3基因多巴胺是一種非常重要的神經遞質，對調節(jié)人體的精神-神經活動具有重要作用。多巴胺過量一直被為認是導致精神分裂癥的主要原因，故多巴胺受體基因亦被認為是精神分裂癥的重要候選基因。鑒于臨床上的許多精神分裂癥的治療藥物均為多巴胺D2受體（dopamineD2receptor，DRD2）的阻斷劑，DRD2受體基因也因此成為精神分裂癥易感基因的候選對象。①DRD2基因位于11q22.1-22.3，多數資料顯示DRD2與精神分裂癥的易感性無關，但日本患者的DRD2基因第141位C缺失頻率顯著降低，而英國白人患者的第141位C缺失顯著升高；

②DRD3基因位于3q13.3，在第1外顯子的第9個密碼子存在由Ser/Gly替代形成的BalⅡ限制性片段長度多態(tài)性位點。DRD3主要在端腦、伏隔核、Callegia島以及其他邊緣系統(tǒng)（如嗅體、海馬和乳頭體）進行特異表達。與思維、情感等功能有關。研究表明DRD3的Ser/GlyBalⅡ限制性片段多態(tài)性與精神分裂癥的發(fā)生存在相關。因此，DRD3基因成為精神分裂癥重要的候選基因；

③DRD4基因位于11p15.5，與DRD2和DRD3都有明顯的同源性，DRD4第521位C→T多態(tài)性以及第3外顯子48bp重要片段的多態(tài)性顯示與精神分裂癥的微弱關聯；

④迄今為止，尚無證據證明DRD1和DRD5兩個基因與精神分裂癥相關。97.（二）5-HTR2A基因

神經遞質中另一種重要成分是5-羥色胺。它是通過受體介導來調節(jié)人的神經活動。在人體中5-HTR由多種類型蛋白質組成一個蛋白家族。其中5-HTR2A基因定位于13q14，其基因產物是G蛋白偶聯受體，特異的分布在帶狀核、嗅結體、新皮質Ⅰ和Ⅴ層、梨狀皮質和嗅前體。研究發(fā)現5-HTR2A基因的第102位T→C的限制性片段長度多態(tài)性位點是理想的遺傳標記。臨床上使用的一些抗精神分裂癥新藥，均是特異性地作用于5-HTR2A而產生藥效的，這些研究提示，故5-HTR2A基因可能與精神分裂癥的病理變化有關。98.（三）HLA基因

位于6p21.3的HLA基因是人類基因組中多態(tài)性最豐富的基因群，直接決定免疫排斥反應。某些精神分裂癥亞型患者存在自身免疫現象，從而推測HLA可能參與精神分裂癥的發(fā)病過程。大量研究證明HLA-A1、-A2、-A9、-B5、-CW4、-DR8等與精神分裂癥呈正相關，HLA-DR4、-DQB1與精神分裂癥呈負相關。

99.（四）KCNN3基因人腦和小鼠腦中存在編碼一種較小的鈣激活鉀離子通道蛋白的cDNA家族，分別為KCNN1、KCNN2和KCNN3。人KCNN3基因（1q21.3）編碼731個氨基酸長度的多肽鏈，在基因內靠近5’端的區(qū)域含有兩個CAG三核苷酸重復序列，第2個CAG重復序列的多態(tài)性最常見。研究發(fā)現，精神分裂癥患者中較長CAG重復等位片段的頻率顯著高于正常人，KCNN3基因較長的CAG重復片段與精神分裂癥之間可能存在中等強度的相關。100.為最常見的心血管疾病，病因迄今未明。臨床主要表現：體循環(huán)動脈血壓持續(xù)升高并伴有心、腦、腎及血管壁的結構與功能的進行性損害，起病及經過緩慢，最終死亡原因為心衰、腎衰及腦血管意外。高血壓101.血壓判別標準世界衛(wèi)生組織建議的血壓判別標準：①正常血壓：收縮壓≤18.64Kpa(140mmHg)，舒張壓≤12.1Kpa(90mmHg)。②成年人高血壓：收縮壓≥21.3Kpa(160mmHg)，舒張壓≥12.65Kpa(95mmHg)。③臨界高血壓，指血壓介于上述二者之間。102.高血壓患病率WHO公布成人高血壓患病率高達15％。2004年的中國居民營養(yǎng)與健康現狀調查結果顯示，我國18歲及以上居民高血壓患病率為18.8%，估計全國患病人數超過1.6億。黑人