[目的要求]1.掌握MHC、HLA的概念；HLA-I、II類(lèi)分子的編碼基因、分子結(jié)構(gòu)、分布及意義。2.熟悉MHC的結(jié)構(gòu)及多基因性，MHC分子和抗原肽的相互作用。3.了解免疫功能相關(guān)基因，MHC的多態(tài)性，HLA的醫(yī)學(xué)意義。現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四一、概述1、組織相容性：指在進(jìn)行器官移植時(shí)，受者對(duì)供者的組織器官的接受、容納程度。2、組織相容性抗原：指代表個(gè)體特異性的組織抗原(同種異型抗原)，亦稱(chēng)移植抗原。組織相容性抗原系統(tǒng)主要組織相容性抗原次要組織相容性抗原引起強(qiáng)烈而快速排斥反應(yīng)

引起弱而慢的排斥反應(yīng)

現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四3、主要組織相容性復(fù)合體majorhistocompatibilitycomplex,MHC

——指編碼主要組織相容性抗原的連鎖基因群，由其編碼的細(xì)胞表面抗原決定了機(jī)體的組織相容性，并與免疫應(yīng)答反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。小鼠MHC—H-2復(fù)合體

人類(lèi)MHC—HLA

指編碼HLA的基因(即HLA基因復(fù)合體)指人類(lèi)白細(xì)胞抗原(humanleucocyteantigen，HLA)，即人類(lèi)主要組織相容性抗原現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四多基因性二、MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性

多態(tài)性多樣性(diversity)

多基因性----即在同一個(gè)體中，HLA復(fù)合體由多個(gè)基因座位組成。

多態(tài)性----從群體中,

一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因。

現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四HLA位于人第6號(hào)染色體短臂上，基因長(zhǎng)度為3600kb，有224個(gè)基因座（128/96）傳統(tǒng)上分：HLA-I類(lèi)基因、HLA-II類(lèi)基因、HLA-III類(lèi)基因多基因性(polygenic)

現(xiàn)在分2類(lèi)：經(jīng)典的HLA-I類(lèi)基因和經(jīng)典的HLA-II類(lèi)基因免疫功能相關(guān)基因

現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四(一)經(jīng)典的HLAⅠ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)基因及其表達(dá)產(chǎn)物

1、經(jīng)典的HLAⅠ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)基因

經(jīng)典HLA-I類(lèi)基因：B、C、A--編碼HLA-I類(lèi)分子（鏈）經(jīng)典HLA-II類(lèi)基因：DP、DQ、DR--編碼HLA-II類(lèi)分子（鏈和鏈）現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四HLAI和II類(lèi)等位基因產(chǎn)物的表達(dá)具有共顯性的特點(diǎn)現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四2、HLA分子現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四由一條鏈和2m組成，鏈的N端胞外區(qū)分為1、2、3三個(gè)結(jié)構(gòu)域，其中1、2構(gòu)成抗原結(jié)合槽，與處理后的抗原肽結(jié)合形成MHC-抗原肽復(fù)合物。①

HLA-I類(lèi)分子結(jié)構(gòu)a2a3a1b2m抗原結(jié)合糟15號(hào)染色體

現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四HLA-I類(lèi)分子分布在所有有核細(xì)胞膜上②

HLA-I類(lèi)分子分布

▼識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽③

HLA-I類(lèi)分子的功能

▼與CD8結(jié)合，對(duì)CTL的識(shí)別起限制性作用TCR—抗原肽;MHC-I現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四CTL殺傷效應(yīng)必須在TCR識(shí)別正確抗原表位的基礎(chǔ)上，并在自身MHC的限制下才能發(fā)生現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四(2)HLA-II類(lèi)分子①

HLA-II類(lèi)分子結(jié)構(gòu)由一條鏈和一條鏈組成，兩條肽鏈的胞外區(qū)分別有1、2和1、2兩個(gè)功能區(qū)，由1與1共同形成抗原結(jié)合槽。現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四抗原提呈細(xì)胞(如B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞)及活化的T細(xì)胞等②

HLA-II類(lèi)分子分布

▼識(shí)別和提呈外源性抗原肽③

HLA-II類(lèi)分子的功能

▼與CD4結(jié)合，對(duì)Th的識(shí)別起限制性作用TCR—抗原肽;MHC-II現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四(二)免疫功能相關(guān)基因1、血清補(bǔ)體成分編碼基因2、抗原加工提呈相關(guān)基因3、非經(jīng)典I類(lèi)基因4、炎癥相關(guān)基因現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四三、HLA多態(tài)性(一)多態(tài)性的含義指一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因，是一個(gè)群體概念HLA的多態(tài)性，主要表現(xiàn)在構(gòu)成抗原結(jié)合槽的氨基酸殘基序列上的不同。I類(lèi)分子---1和2

；II類(lèi)分子---

1和1HLA基因分型(二)HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及生物學(xué)意義MHC分子在結(jié)構(gòu)和抗原提呈能力上的差異，造就了人群對(duì)病原微生物入侵的反應(yīng)性和易感性不同的個(gè)體，體現(xiàn)了人類(lèi)強(qiáng)大的生命力，亦是長(zhǎng)期自然選擇的結(jié)果。現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四1.連鎖不平衡指不同基因座上的等位基因同時(shí)出現(xiàn)于一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率的現(xiàn)象。DRB1*0301B6B8ABDRB5B8B3DRB4CB2B11DRB7DRB1*0301DRB69%12%連鎖出現(xiàn)的隨機(jī)頻率：9%7%=0.63%7%(三)HLA基因的遺傳規(guī)律現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四2、單體型一條染色體上HLA不同座位等位基因的特定組合。A1A2B8B35單體型A1/B8A2/B35現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四單體型遺傳生物的每一個(gè)細(xì)胞均有兩個(gè)同源染色體組成，分別來(lái)自父母雙方。故子女的HLA單體型也是一個(gè)來(lái)自父方，一個(gè)來(lái)自母方。這一遺傳特點(diǎn)在器官移植供者的選擇和法醫(yī)的親子鑒定中得到了應(yīng)用。A1A2B8B35A2A10B40B16父母×cdA2B40A2B40A1B8A2B40A1B8A10B16A2B40A10B16acadbcbd1234ab現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四四、MHC分子和抗原肽的相互作用

1、MHC分子抗原結(jié)合槽的特點(diǎn)MHCI、II類(lèi)分子接納抗原肽的結(jié)構(gòu)是位于該分子遠(yuǎn)膜端的抗原結(jié)合槽。☆I(lǐng)類(lèi)分子凹槽兩端封閉，接納的抗原肽長(zhǎng)度有限，為8~10個(gè)氨基酸殘基。☆I(lǐng)I類(lèi)分子凹槽兩端開(kāi)放，進(jìn)入槽內(nèi)的抗原肽長(zhǎng)度變化較大，為13~17個(gè)氨基酸殘基甚至更多。現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四MHCI類(lèi)分子MHCII類(lèi)分子抗原肽：8~10aa抗原肽：13~17aa現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四2、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)

錨定位----分析從HLA分子抗原結(jié)槽上洗脫下來(lái)的各種天然抗原肽一級(jí)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)都帶有兩個(gè)或兩個(gè)以上的與MHC凹槽相結(jié)合的特定部位，這就是錨定位。

NH2抗原肽凹槽錨定位(錨定殘基)MHC-II分子C00H錨定殘基----錨定位的氨基酸殘基稱(chēng)為錨定殘基。能夠和同一類(lèi)MHC分子結(jié)合的抗原肽，其錨定位和錨定殘基往往相同或相似。現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四同一HLA分子所接納的抗原肽有顯示相互作用特點(diǎn)的共用模體(consensusmotif)。共用模體(共同基序)現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有27頁(yè)\編輯于星期四3、抗原肽和HLA分子相互作用的特點(diǎn)1、專(zhuān)一性特