中藥提取車間過濾除雜方式風險評估報告1．概述與目的中藥浸膏提取、濃縮、精制、收膏過程的特點是過濾操作多。我們從多年的生產經驗中得知，過濾操作在中藥注射液生產全過程中起著重要作用，是不得不重視的關鍵環節，也是易發高風險的操作環節。為保證過濾除雜的有效性，對整個過濾除雜的操作過程，包括過濾器選擇、濾芯或濾膜的完整性、孔徑大小、連接方式、浸泡方式等，都有必要進行風險評估。2．依據2010版《藥品生產質量管理規范》關于風險的要求；2010版無菌制劑GMP實施指南；本公司《質量風險管理制度》。3．職責質量風險評估管理小組履行評估降險職責，質量受權人監督。4．內容4.1成立風險評估小組組建風險評估小組，成員包括質量受權人、生產副總、各部部長、各車間主任和骨干技術人員。風險評估管理小組成員見表1。（略）過濾除雜風險評估小組參與人員還有：中藥提取車間班組長、操作人員、車間工藝員、車間設備維修人員、QA檢查員，均為具有多年實際工作經驗或專業知識豐富的技術人員和生產骨干。4.2風險識別4.2.1產品特征和前期工作描述本公司目前共有4個品種、6個品規的小容量中藥注射劑。其中，香丹注射液、板藍根注射液、丹參注射液這3個品種是購買中藥材進行提取獲得提取物，再采用提取物配制中藥注射劑。上述品種已生產多年，由于嚴格控制工藝過程尤其是過濾除雜和輔助滅菌過程，檢驗工作也十分嚴格，故臨床使用多年未見嚴重不良反應，未出過重大責任事故，未見醫護人員反應產品質量有問題。盡管如此，我們絲毫未敢放松心態，每次提取和過濾都十分小心謹慎，不折不扣執行SFDA批準的工藝和標準。為未雨綢繆，我們進行過多次非正式的風險評估，不拘形式，暢所欲言，取得了良好效果，鞏固了既有成效。這次遷移新廠區，設備條件、車間潔凈條件、檢驗條件都有改變，人員培訓還在進行中，有必要再次對過濾除雜工藝進行風險評估，此次風險評估的風險點及參評人員對風險點的評分見表2和圖1。提出降險措施，經批準后由車間主任牽頭予以實施，進行工藝驗證性整改。4.2.2中藥提取車間主要生產丹參浸膏（兩種，一種用于丹參注射液，另一只用于香丹注射液）、降香蒸餾液和板藍根浸膏，采用板框過濾除雜，最后濃縮，精制，精濾，收膏，經檢驗合格后送往針劑車間進行注射液生產。中藥提取車間過濾主要采取的是板框過濾（中性濾紙+各類濾膜）和0.65μm、0.22μm筒式過濾器精濾，收膏。中藥提取車間生產浸膏的工藝路線如下：（過濾操作遍布各個工序）圖1.丹參浸膏（用于丹參注射液）生產工藝流程圖水煮提取2次冷卻粗過濾除渣濃縮前處理丹參原藥材水煮提取2次冷卻粗過濾除渣濃縮前處理丹參原藥材板框過濾板框過濾冷卻板框過濾板框過濾冷卻2層濾紙濃縮回收乙醇醇沉（1）醇沉（2）2層濾紙濃縮回收乙醇醇沉（1）醇沉（2）2層濾紙2層濾紙回收乙醇板框過濾醇沉（3）冷卻濃縮回收乙醇濃縮回收乙醇板框過濾醇沉（3）冷卻濃縮回收乙醇濃縮2層濾紙2層濾紙板框過濾一次水沉板框過濾冷卻酸沉濃縮板框過濾一次水沉板框過濾冷卻酸沉濃縮2層濾紙+0.65μm濾膜2層濾紙+0.65μm濾膜2層濾紙+0.65μm濾膜2層濾紙+0.65μm濾膜二次水沉板框過濾板框過濾板框過濾板框過濾濃縮冷卻丹參浸膏濃縮冷卻丹參浸膏2層濾紙+0.22μm濾膜2層濾紙+0.22μm濾膜2層濾紙+0.65μm濾膜圖2.板藍根浸膏生產工藝流程圖粗過濾除渣水煮提取2次板藍根原藥材冷卻濃縮前處理粗過濾除渣水煮提取2次板藍根原藥材冷卻濃縮前處理板框過濾板框過濾冷卻濃縮回收乙醇醇沉（1）醇沉（2）板框過濾板框過濾冷卻濃縮回收乙醇醇沉（1）醇沉（2）2層濾紙2層濾紙2層濾紙2層濾紙冷卻板框過濾冷卻板框過濾冷卻一次水沉濃縮濃縮回收乙醇冷卻一次水沉濃縮濃縮回收乙醇2層濾紙+0.652層濾紙+0.65μm濾膜板框過濾冷卻板框過濾板框過濾冷卻板框過濾濃縮二次水沉冷卻濃縮氨沉濃縮二次水沉冷卻濃縮氨沉2層濾紙+0.65μm濾膜2層濾紙+0.65μm濾膜2層濾紙+0.65μm濾膜板框過濾板框過濾板藍根浸膏板藍根浸膏2層濾紙+0.222層濾紙+0.22μm濾膜4.2.3具體實施步驟由風險評估小組組織風險調查，召集物料部、質管部、中藥提取車間有經驗的管理人員和技術人員，采用頭腦風暴法討論，匯總，再以投票方式選出各品種過濾除雜（如工藝流程圖中紅色虛線所示）環節中最可能出現和最容易出現的風險點及得票數（每票1分，表2），繪制評分直觀圖（圖3）。依據FMECA評分標準表（表3），每個組員分別對表2列出的各項風險點進行可能性、嚴重性和可檢測性打分，去掉最高分和最低分，取其平均值，計算出RPN。組織全體成員對各個風險點再次討論，提出具體的消減措施，匯總后，討論其可行性和有效性，提交公司風險管理小組審查，批準后給以中藥提取車間3個月的整改時間（納入績效考核）。整改完成后，由原負責人匯總實施成果和存在的問題，召集原班人馬對剩余風險發生的可能性和可檢測性，分別打分，去掉最高分和最低分，取其平均值，計算剩余風險指數。提出整改報告（另文提交），交公司風險管理領導小組審批。實施前后各風險點的數據匯總見表4。注：①.關于嚴重性在消減措施實施前后是否改變，業界頗多爭議。我們認為，當風險的嚴重性所處環境一定時，它的分值是常數，消減措施實施后不變；當它所處環境發生改變后，它原有的特性已經發生改變，故為變數。而可識別性和發生可能性隨著所處環境的改變一定會發生改變。因此認為，在消減措施實施前后，如果嚴重性所處環境有明顯改變，還將嚴重性的分值作為常數的做法是錯誤的。如果消減措施未動搖嚴重性的根基，與消減措施實施之前相同，此時應是常數。在本例中，計算剩余風險指數時，考慮到嚴重性在消減措施實施前后沒有實質性改變，視為常數，故未再打分，僅對可能性和可檢測性打分。②.消減措施實施后，涉及到的變更，按CAPA管理制度執行。③.消減措施實施后，如有與原注冊工藝不一致的環節，由質管部按注冊法中有關補充申請的規定辦理。④.關于績效考核：提請公司風險管理領導小組考慮，在項目實施后給以每位成員上浮10%的績效獎勵（限整改期間，即三個月）。風險RPN值=風險發生的可能性（O）×嚴重性（S）×可檢測性（D）風險等級劃分（企業自定）：RPN>12，高風險；RPN=8-12，中等風險；RPN<8，低風險。（ICHQ9及其附錄的風險等級劃分：RPN>16，或嚴重性為4，屬高風險；RPN=8-16，中等風險；RPN<7，低風險）依據ICHQ9及其附錄，確定可接受標準RPN值≤8，評分標準如表3所示。表2風險識別表序號風險描述票數1板框濾板凹槽清洗不徹底62濾膜孔徑不適合43輸送藥液管道清洗不徹底54過濾過程中因壓力太大，造成濾膜破裂35過濾環節的人為因素46濾膜濾紙受污染27濾膜使用前不用純化水浸泡18浸泡好的濾膜沒有在當天使用完29浸泡濾膜的水被污染310過濾過程中板框壓力表顯示壓力過大311過濾過程中濾膜堵塞，濾速減緩，濾液不澄清612提取過程除鞣質不充分，可致患者注射部位疼痛、紅腫、硬結513除蛋白質和草酸鹽不充分，易致患者注射部位疼痛，也可引起澄明度不合格2表3FMECA評分標準表可能性（O）嚴重性（S）可檢測性（D）風險發生的可能性評估標準分值風險等級評估標準分值可檢測度評估標準分值高每月1次或幾次4特大影響產品質量，對患者有致命傷害4很低檢測概率0-10%4中每季度≤1次3重大糾偏或可能影響產品質量3低檢測概率10-30%3低每年≤1次2一般警戒或對產品質量影響不大2中檢測概率30%-60%2很低每5年≤1次1無幾乎無影響1高檢測概率70%-100%1表4風險因素FMECA表序號風險識別風險發生的潛在后果風險發生的原因分析可能性O嚴重性S可檢測性DRPN風險消減風險防控措施剩余風險RPN剩余風險可接受性1板框濾板凹槽清洗不徹底藥液受污染未嚴格按照清潔SOP清洗板框24324嚴格按照板框清潔SOP清洗板框凹槽，必要時刷洗1*4*1=4是2濾膜孔徑不適合不能充分截留雜質安裝濾膜前未認真檢查濾膜孔徑44116濾膜按孔徑分類擺放，避免錯拿1*4*1=4是3輸送藥液管道清洗不徹底提取物粘性強，不易洗凈，藥液易受污染未嚴格按照清潔SOP清洗輸液管道；管路缺坡度23318管路需坡度安裝；清洗宜采用堿性水溶液，適當延長攪拌洗滌時間2*3*1=6是4過濾過程中因壓力太大，造成濾膜破裂藥液不能充分的過濾雜質，給后處理留下隱患由于泵壓過大；濾膜質量不合格。23212過濾結束后檢查濾膜的完整性，如有破裂重新過濾；適當降低泵壓1*3*2=6是5過濾環節的人為因素憑經驗操作，定量操作意識不夠，極易導致各種風險沒有按照標準規程安裝濾膜；安裝濾膜時沒有鋪平展，有氣泡；42216培訓，QA監管，嚴格按規程安裝濾膜。控制泵壓適度。1*2*2=4是6濾膜濾紙受污染可致藥液受污染未密封，儲存不當2228專柜儲存濾膜濾紙，濾膜濾紙都應包裝完整。1*2*1=2是7濾膜使用前沒有用純化水浸泡過濾速度慢，不易鋪展平順，易滲漏未嚴格按照濾膜使用規程使用，純化水浸泡時間不足12個小時1326提取一天浸泡過夜1*3*1=3是8浸泡好的濾膜沒有在有效期內使用完濾膜受污染，有滋生微生物的可能性，進而污染藥液濾膜浸泡未計數，隨意拿取3319根據生產任務合理浸泡濾膜數量1*3*1=3是9浸泡濾膜的水被污染濾膜受污染，有滋生微生物的可能性，進而污染藥液操作時沒有在專門的容器內浸泡濾膜，導致交叉污染或微生物污染。23212浸泡桶專用，上蓋密閉。1*3*1=3是10過濾過程中板框壓力表顯示壓力過大易致濾膜破漏，增加藥液污染的可能性適當調低正壓，控制背壓，合理控制濾速，嚴防破漏43112以流出速度為準，控制進料速度，控制合理的過濾濾壓，不圖快2*3*1=6是11過濾過程中濾膜堵塞，濾速減緩，濾液不澄清1.進料速度過快；2.粗雜質太多；3.吸取上清液時有沉淀物吸出，堵塞濾孔，導致濾膜破裂，濾液難以澄清。可能導致雜質流入下工序。1.控制進料流速；2.吸取上清液時注意避免固液界面的渾濁現象；3.前工序遺留雜質較多；4.原藥材含樹膠、鞣質、蛋白質較多342241.前工序沉降時間延長，減少殘留雜質；2.避免攪動固液界面；3.嚴格控制進廠藥材質量。2*4*1=8是12提取過程除鞣質不充分，可致患者注射部位疼痛、紅腫、硬結各步沉降一定要充分，過濾嚴格控制孔徑，避免鞣質進入最終產品水沉、醇沉、氨沉、酸沉等環節的時間一定要足夠，濾液一定要澄明，否則將難以完全除盡鞣質24324控制各步沉降周期，不得提前，過濾器孔徑逐步縮小，至0.22μm1*4*1=4是13除蛋白質和草酸鹽不充分，易致患者注射部位疼痛，也可引起澄明度不合格蛋白質和草酸鹽細小，難以完全除掉，嚴格控制好乙醇濃度和各步PH值，可完全濾除。嚴格控制醇沉濃度，控制等電點和過濾方式，以充分除盡蛋白質2316嚴格按工藝規程控制醇沉濃度、PH值、醇沉時間，精濾，可完全除盡1*3*1=3是RPN值圖4.消減措施實施前后RPN值RPN值風險項目風險項目5.評估結論風險評估管理小組共提出風險點13項，對各個風險點的嚴重性、發生可能性和可檢測性進行了分析評估，分別求出了風險指數。其中，高風險6項，中等風險5項，低風險2項。分別對各個風險點提出了消減措施，對其可靠性和可行性進行了討論，經公司風險管理領導小組批準，給以3個月時間驗證性整改，效果明顯，剩余風險指數均為8以下，未產生新的風險，達到了本項目的評估目的，可以接受。各項改進措施均未涉及到與原注冊工藝不一致的問題，僅為操作細節和管理環節的改變。涉及到的SO