抗菌藥物的臨床應用總論一、常用基本概念二、抗菌藥物的作用機制三、細菌的耐藥性四、抗菌藥物的分類五、抗菌藥物的不良反應六、抗菌藥物的合理應用

一、常用基本概念1、抗微生物藥物（anti-microbialgents)

是用于治療病原微生物感染性疾病的藥物，能抑制或殺滅病原微生物，包括抗菌藥、抗真菌藥和抗病毒藥。2、抗生素（antibiotics)

在高稀釋度下對一些特異微生物有殺滅或抑制作用的微生物產物。現已不用。3、抗菌藥物（antibacterialagents)

是指對細菌具有殺滅或抑制作用的各種抗生素和人工合成藥物。4、抗菌譜

（antibacterialspectrum)

抗菌藥物的抗菌范圍。5、抑菌藥

（bacteriostaticdrugs)

抑制細菌生長繁殖的藥物。6、殺菌藥

（bactericidaldrugs)

不僅能抑制細菌生長繁殖，而且能殺滅細菌的藥物。7、最小抑菌濃度MIC

（minimuminhibitoryconcentration)

在特定環境下孵育24小時，可抑制某種微生物出現明顯增長的最低藥物濃度。用于定量測定體外抗菌活性。8、抗菌藥物后效應PAE

（postantibioticeffect)

撤藥后仍然持續存在的抗微生物效應。9、時間依賴性和劑量依賴性殺菌效應

（anti-infectiveagents)

時間依賴性殺菌效應：藥物的殺菌作用與濃度關系不大，只要感染部位的藥物濃度高于MIC即可發揮殺菌作用。----間隔給藥代表藥物:β-內酰胺類劑量依賴性殺菌效應：殺菌效應的增強與藥物濃度升高有關。----單次給藥代表藥物:大環內脂類、喹喏酮類、氨基糖甙類10、β-內酰胺酶

有細菌產生，并能破壞許多β-內酰胺類抗生素的酶。二、抗菌藥物的作用機制抗菌藥物作用機制

作用部位抗菌藥物抑制細胞壁合成

β內酰胺類：如青霉素、頭孢菌素類，碳青霉碳青霉烯類、單環β內酰胺類、β內酰胺酶抑制劑、萬古霉素、桿菌肽、磷霉素、異煙肼干擾胞漿膜的功能

多粘菌素、兩性霉素、制霉菌素、咪唑類：如酮康唑、氟康唑等抑制蛋白質合成

四環素類、氯霉素類、大環內酯類、氨基糖甙類、林可霉素類、克林霉素類、氟胞嘧啶、甲硝唑、替硝唑類抑制核酸合成喹諾酮類、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、抗病毒藥影響葉酸代謝磺胺類、對氨基水楊酸、乙胺丁醇

三、細菌的耐藥性宿主、藥物和病原體三者之間的相互關系

（一）細菌對抗菌藥物的耐藥性種類

1、天然或突變耐藥性：即染色體介導的耐藥性

2、獲得耐藥性或質粒介導的耐藥性：易于傳播

轉化

耐藥菌溶解使釋放DNA進入敏感菌

轉導通過噬菌體傳導耐藥基因

接合菌間直接傳遞

易位或轉座（二）細菌對抗菌藥物的耐藥機制

1、細菌產生滅活酶或鈍化酶

β—內酰胺酶

2、抗菌藥物作用靶位改變

3、改變細菌細胞壁的通透性

4、主動外排作用

5、形成細菌生物被膜什么是超廣譜β—內酰胺酶？

ExtendedSpectrumβLactamases（ESBLs）

第三代頭孢稱為超廣譜β—內酰胺類抗生素

1983年在英、法、德發現能水解其的酶產ESBLs菌：肺炎克雷伯SHV類大腸桿菌TEM類AmpC類此外，產氣腸桿菌、粘質沙雷菌、弗勞地枸椽酸桿菌、陰溝桿菌等關于ESBLs的臨床要點克雷白菌屬，大腸桿菌多見能水解青霉毒素及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、IV代頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢吡肟）并氨曲南-----(2001，NCCLS)。2002年新觀點：IV代頭孢菌素對部分ESBLs有效，可依據藥敏試驗。上述抗菌素即使體外藥敏試驗敏感，在考慮ESBLs時亦不要使用。頭霉菌素和碳青霉烯類不受其影響ESBLs多數可被克拉維酸抑制。什么是AmpC酶？屬BushⅠ組，由AmpC基因編碼的、主要由染色體介導的誘導酶存于腸桿菌屬(陰溝腸桿菌等)，弗勞地枸櫞酸桿菌、粘質沙雷菌、莫根菌屬、銅綠假單孢菌屬耐頭霉素、一、二、三代頭孢菌素、單環類和酶抑制劑其控制基因(AmpD基因)可突變為持續過量產酶株近年質粒介導的產AmpC酶株四、抗菌藥物的分類抗感染藥物分類

青霉素頭孢烯類頭孢菌素類頭霉烯類

?-內酰胺類碳青霉烯類單環?-內酰胺類

?-內酰胺抑制劑及復方制劑氨基糖苷類大環內酯類林可霉素類抗生素四環素類氯霉素類利福霉素類抗結核藥物多肽類抗感染藥物其他抗菌藥喹諾酮類硝咪唑類合成抗細菌藥磺胺類呋喃類抗真菌抗生素抗真菌藥物合成抗真菌藥抗病毒藥抗原蟲藥

抗菌藥物

?-內酰胺類青霉素類頭孢菌素類非典型?-內酰胺類

天然青霉素：青霉素鈉鹽甙鉀鹽耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林（鄰氯西林）、雙氯西林廣譜氨基青霉素：氨芐西林、阿莫西林廣譜羥芐青霉素：羥芐西林替卡西林廣譜磺基青霉素：磺芐西林廣譜酰脲類青霉素：呋芐西林阿洛西林哌拉西林美洛西林青霉素類

1代頭孢唑啉、頭孢拉定等

2代頭孢呋辛

3代頭孢他啶、頭孢哌酮頭孢曲松

4代頭孢吡肟、頭孢匹羅

頭孢菌素類

碳青霉烯類：亞胺培南/西司他丁（泰能）美羅培南（美平）帕尼培南/倍他米隆（克倍寧）單環β-內酰胺類：氨曲南（君刻單）

頭霉素類：頭孢西丁

頭孢烯類：氟氧頭孢

β-內酰胺酶抑制劑的復合劑

1.羥氨芐西林/棒酸

2.替卡西林/棒酸

3.氨芐西林/舒巴坦

4.頭孢哌酮/舒巴坦

5.哌拉西林/他唑巴坦非典型-內酰胺類五、抗菌藥物的不良反應（一）毒性反應

抗菌藥物各種不良反應中最常見的一種，嚴重程度隨劑量和療程延長而增加。主要表現在腎、神經系統、肝、血液、胃腸道、給藥局部等方面。腎毒性

大多數經腎臟排泄，腎小管中藥物濃度較血中更高。嚴重腎小管壞死。有的表現免疫反應性間質性腎炎。氨基糖苷與腎皮質特殊親和力，皮質中濃度是血中5-20倍；

SM>慶大霉素>妥布霉素>阿米卡星>奈替米星磺胺類：尿中形成結晶，引起梗阻伴腎病；

RFP：間質性腎炎；萬古霉素與慶大霉素合用腎毒性明顯增加。神經精神系統青霉素腦病：是對腦皮質直接作用發生毒性反應。用藥后20-72h，最快8h，遲則9天。細胞外濃度8-10u/ml，可誘發癲癇。頭孢唑啉、頭孢噻啶：在腎功能不全病人出現驚厥等。氧氟沙星、環丙沙星：老年人慎用，因為易通過血腦屏障，出現多動、自言自語、幻視、幻聽等。甲硝唑：共濟失調。

SIM、INH、EMB：周圍神經病變。萬古霉素：有一定耳毒性。氨基糖苷類：前庭功能、聽力損害。亞胺培南：每日4g，可出現驚厥。肝毒性對肝臟直接毒性刺激或過敏反應或影響酶的代謝無味紅霉素肝毒性強

PEA、INH、RFP肝毒性藥物血液系統阿莫西林RFP白細胞氨芐西林喹諾酮類減少SM兩性霉素B血小板妥布霉素氯霉素再生障礙性貧血

胃腸道四環素類、大環內酯類引起惡心、嘔吐、腹瀉等。局部青霉素：肌注部位硬結形成。紅霉素：血栓性靜脈炎。其他1、對牙齒的影響：四環素類。2、灰嬰綜合征：早產兒、新生兒應用氯霉素。3、顱內壓升高：嬰幼兒應用四環素類。4、不純制劑的發熱反應：兩性霉素B。5、心臟的損害：兩性霉素B和萬古霉素、青霉素。6、赫氏反應：治療梅毒。7、戒酒硫樣反應：見于頭孢菌素，

表現Bp上升，心率加快，顏面潮紅。

（二）變態反應1.過敏休克：青霉素最常見，主要為I型變態反應，也可有III型血清樣反應。IV型接觸性皮炎。2.藥物熱：用藥后一般7-12天，短者1天，表現馳張或稽留熱。表現：應用抗菌藥物后感染控制，體溫下降后再上升；原感染的的發熱未控制，應用抗菌藥物后體溫較前更高；發熱不能用原感染解釋，又無繼發感染，一般狀況良好；皮疹、嗜酸細胞增多等，停藥后體溫下降或迅速消退。3.感光反應：表現為日光照射后灼傷感，暴露處紅、腫、熱、痛、水泡。常見：氟喹諾酮類、頭孢菌素4.皮疹

（三）二重感染

又稱菌群交替癥。因長期應用廣譜抗菌藥物后敏感細菌受到抵制，而未被抑制者大量繁殖，尤其對免疫功能低下患者。因被抑制細菌及外來細菌導致二重感染也可稱菌群交替。常見致病菌為G-桿菌、真菌、葡萄球菌屬。抗生素相關腸炎六、抗菌藥物的合理應用

合理應用抗菌藥物系指在明確指征下選用適宜的抗菌藥物，并采用適當的劑量和療程，以達到殺滅細菌和（或）控制感染的目的；同時采用各種相應措施以增強患者的免疫力和防止各種不良反應的發生。

近半個世紀以來，感染菌譜變化很大，尤其條件致病菌不斷增多，合理應用抗感染藥物十分重要。

（一）抗菌藥物應用的基本原則1、應盡早確立病原學診斷2、根據抗菌藥的作用特點合理用藥3、根據患者的生理、病理、免疫等狀態合理用藥4、有些情況下抗菌藥物的應用要嚴格控制或盡量避免5、常用抗菌藥物的合理使用6、選用適當的給藥方案、劑量和療程7、強調綜合性治療措施的重要性8、從教育、宣傳和成立相應組織著手，糾正不合理使用抗菌藥物。

（二）抗菌藥物的聯合治療

用兩種或多種抗菌藥物聯合治療。四種結果：協同：兩種抗菌藥使用的效果較兩藥相加時更強累加：兩藥效果之和無關：不超過其中較強者拮抗：較其中較強者單獨應用的效果還差

（二）抗菌藥物的聯合治療抗菌藥物按其對細菌的作用可分四大類：（1）繁殖期殺菌劑：青霉素類、頭孢菌素類（2）靜止期殺菌劑：氨基糖苷類、多粘菌素類、喹諾酮類（3）速效抑制劑：大環內酯類、四環素類、氯霉素（4）慢效抑制劑：磺胺類各類抗菌藥合用的可能效果：

（1）＋（2）—協同；（1）＋（3）—拮抗（3）＋（4）—累加；（1）＋（4）—無關或累加

（二）抗菌藥物的聯合治療聯合療法的適應征：1、病因未明的嚴重感染2、單一抗菌藥不能有效控制