CAR-T免疫細胞療法行業深度報告1、免疫細胞療法：抗癌戰場的尖兵銳器細胞治療是指通過生物工程技術，利用患者自體或異體某些具有特定功能的細胞特性，經體外擴增、特殊培養處理后，使這些細胞具有增強免疫、殺死病原體和腫瘤細胞的功能，從而達到治療疾病的目的。根據使用細胞標的的不同，細胞治療分為：免疫細胞治療和干細胞治療。免疫細胞療法：采集人體自身免疫細胞如T細胞、NK細胞、B細胞和DC細胞等，經過體外改造、培養，使其數量擴增成千倍或增加其靶向殺傷能力，然后再回輸到患者體內，打破免疫耐受的同時，激活增強機體免疫力，達到殺滅血液及組織中病原體、腫瘤細胞的目的。干細胞療法：將健康的干細胞移植到患者體內，修復、替換受損細胞及組織從而治愈疾病。臨床上常使用的干細胞種類有：間充質干細胞、造血干細胞、神經干細胞以及皮膚干細胞等。2012年1月原衛生部叫停了中國大陸境內所有的干細胞治療研究，2004~2012年間藥監局受理的10項干細胞新藥注冊申請被全部清零，使干細胞藥物開發回到原點。直至2018年6月，國家藥監局才開始重新受理有關干細胞療法的臨床注冊申請，重啟干細胞治療在臨床上的應用。因此截至2022年3月，中國還未有一款干細胞治療藥品獲批上市，市場較不成熟，投資價值有限，故本報告重點對細胞治療中免疫細胞療法進行探討。廣義的腫瘤免疫治療可被分為非特異性和腫瘤抗原特異性兩大類。其中，非特異性腫瘤治療主要是非特異性免疫刺激和免疫檢驗點阻斷；而特異性腫瘤治療則包括腫瘤疫苗和免疫細胞療法。這四類療法的機理及特點如下：免疫細胞療法最早可追溯至1976年科學家Morgan利用白介素-2（IL-2）誘導LAK（LymphokineActivatedKiller）細胞治療黑色素瘤、肺癌等多種惡性腫瘤。之后，歷經TIL、CIK等療法，最終迎來了新一代CAR以及TCR技術，臨床顯示二者在抗腫瘤領域具有卓越的治療效果。隨2017年8月FDA批準諾華用于治療急性淋巴細胞白血病的Kymriah上市，免疫細胞療法正式進入高速發展階段。目前，國內外研究熱度高且已取得重大進展的免疫細胞療法主要分為4類：TIL

（腫瘤浸潤淋巴細胞，

Tumorinfiltratinglymphocytes）療法、CAR-T（嵌合抗原受體，ChimericAntigenReceptor）療法、CAR-NK療法以及TCR（工程T細胞受體，T-cellreceptor）療法。1.1、CAR-T細胞療法：血液瘤領域治療優勢凸顯1.1.1、結構及機理CAR-T細胞的結構主要包括：①抗原受體結構（single-chainvariablefragment，ScFv）；②Spacer結構域（或Hinge結構域）；③跨膜結構域（TransmembraneDomain）；④共刺激分子序列（細胞內信號序列，ITAMs）。正常T細胞在行使殺傷作用前會與靶細胞結合，并在結合區形成免疫突觸。同樣地，CAR-T細胞也會靶向腫瘤細胞，并與靶細胞形成類似的免疫突觸并啟動免疫反應。其主要通過以下三種機制殺傷腫瘤細胞：①CAR-T細胞分泌穿孔素和顆粒酶，穿孔素可以在腫瘤細胞表面“打洞”，隨后顆粒酶被輸送至腫瘤細胞內部，通過物理作用直接殺傷腫瘤細胞或誘導腫瘤細胞發生凋亡；②CAR-T細胞表面會高表達TNF（腫瘤壞死因子）配體，這些配體可以誘導腫瘤細胞凋亡；③CAR-T細胞會分泌特定的細胞因子，這些細胞因子可以加強CAR-T細胞的活性，進而改變腫瘤微環境，增強抗腫瘤活性。1.1.2、結構優化歷程從2002年起，許多科學家致力于修飾、改造CAR-T結構的胞內信號轉導區，以進一步提高治療效果。根據“共刺激分子序列”結構的不同，CAR-T細胞可分以下五代：①第一代：只有一個胞內信號組分（CD3ζ或FcR·γ），T細胞可被活化但無法增殖，療效甚微。②第二代：添加了共刺激結構域CD28（代表產品：Yescarta）或4-1BB（代表產品：Kymriah）。含有CD28-CD3ζ結構域的CAR-T細胞：展現出更快更強的信號轉導，可迅速分化為效應T細胞；

含有4-1BB-CD3ζ結構域的CAR-T細胞：可分化出在體內持續時間更長的記憶T細胞。③第三代：含有兩個共刺激結構域、三個胞內信號組分（CD3ζ、CD28、4-1BB或OX40）。三代CAR結構使細胞具有更強的腫瘤抑制、裂解能力。④第四代：添加了自殺基因，可在具有免疫抑制性的腫瘤微環境中釋放促炎性因子，從而招募并活化更多的免疫細胞、增強免疫反應。⑤第五代：通用型CAR-T細胞，突破個體限制，實現規模化生產和治療。包括：

通用CAR設計和通用T細胞設計。1.1.3、產品獲批上市及臨床進展截至2022年3月末，CAR-T產品中已有6款獲FDA批準上市，2款由中國國家食藥監總局（NMPA）批準上市，多個臨床項目正穩定推進中。1.1.4、治療優勢①卓越的治療潛力。由于部分患者因抗藥性而未能對治療起反應或更容易復發，導致傳統治療方案無法根治腫瘤疾病。臨床研究表明CAR-T療法通過其作用機理能夠克服以上困難，并有望完全根除待解決的表達腫瘤相關抗原的細胞，包括腫瘤細胞及腫瘤干細胞，從而產生療效。因此，CAR-T細胞療法可以成為過往治療失敗的患者的有效治療方案；②獨特的治療方式。CAR-T細胞于注入患者體內時是活細胞，其能夠在患者體內增殖。與攝入后經患者代謝并相對快速地從體內清除的其他化學藥物或生物制劑相比，CAR-T細胞可在患者體內維持數周或數月，減少了患者接受多劑量治療的需要，降低了不良反應發生的風險，并使患者產生更好的耐受性。③優異的治療效果。CAR-T細胞療法已顯示出比其他治療方案更適合靶向特定疾病或按所需功能定制的潛力。CAR-T細胞通過其CAR結構，能夠特異性靶向多個腫瘤相關靶點，進而更精確地靶向不同腫瘤細胞。臨床研究表明，細胞治療產品Yescarta（Kite/吉利德）治療大B細胞淋巴瘤的ORR

（overallresponserate，總緩解率）為82%；Kymriah（諾華）治療急性淋巴細胞白血病的ORR為83%，相比傳統治療方法，其療效十分顯著。1.1.5、常見靶點及適應癥由于血液瘤表面具有特異性抗原，因此CAR-T療法主要用于治療該類疾病，緩解這類患者病情的進展；而實體瘤因為特異性抗原較少且復雜，因此CAR-T療法的效果仍不夠理想，有待提高。目前，最常使用且最為成熟的靶點為CD19和BCMA。靶點：CD19CD19是參與B細胞活化和增殖的重要膜抗原之一，同時B細胞在除漿細胞階段外的其他所有階段均會表達CD19，因此CD19對身體產生最佳免疫反應至關重要。大部分B細胞惡性腫瘤（例如：NHL、ALL及CLL）在患者癌細胞中均表達正常或高水平的CD19。靶向CD19的CAR-T通過阻止BCR或其他相關配體與CD19結合而發揮作用，同時CAR-T細胞可引發T細胞的免疫活性。CD19+細胞與CAR-T的結合會激活T細胞受體的信號傳導級聯反應，從而導致體液免疫反應整體受損，并最終使目標腫瘤細胞裂解。BCMABCMA是通常在B細胞上表達的蛋白質，BCMA過度表達及活躍與多發性骨髓瘤（MM）有關。增殖誘導配體（APRIL）或B細胞活化因子（BAFF）配體與受體結合導致骨髓瘤細胞增殖、存活、耐藥以及抗凋亡。經由基因改造后的CAR與BCMA相互作用，靶向細胞會開始裂解，并導致癌細胞死亡。適應癥：淋巴瘤淋巴瘤是涉及免疫系統淋巴囊腫的血液學癌癥，大致可被分為非霍奇金淋巴瘤（NHL）及霍奇金淋巴瘤（HL）。NHL由淋巴組織引起的異質性惡性腫瘤組成，約占淋巴瘤病例的90%。根據癌細胞的來源，NHL可以分類為B細胞、T細胞或其他類型的淋巴瘤，其中B細胞淋巴瘤病例約占NHL亞型的85%。目前國內NHL主要治療方案按個別患者狀況及不同NHL亞型而定，但一般由單克隆抗體（利妥昔單抗）配合化療。目前國內NHL主要治療方案按個別患者狀況及不同NHL亞型而定，但一般由單克隆抗體（利妥昔單抗）配合化療。就DLBCL、FL及MCL而言，目前的治療方法功效有限，而且難以達到治愈目的，其問題如下：

①雖然新興靶標藥物（如BTK抑制劑）可能為患者提供更多治療手段，但通常會導致抗藥性，這也是靶標療法的常見缺點。約50%的NHL患者最終會因抗藥性而出現病情惡化，表明需要新的治療方案；

②NHL患者需承受長治療周期（通常為六至八個周期）并需長期留院，以便醫生觀察病情。倘若初步治療組合無效并須轉用不同治療方法，治療期可能更長；

③脫靶毒性將引起嚴重的全身不良反應，有可能導致嘔吐、惡心及脫發等副作用。上述因素可能會讓患者承受沉重的經濟及生理負擔，因此對更安全、有效的新療法需求迫切，CAR-T細胞療法則向患者提供了治愈率更高的治療選擇。急性淋巴細胞白血病白血病為一組在骨髓內發展的癌癥總稱，大多數病例起源于發展中的白細胞。按癌癥的疾病程度（慢性或急性）及位置（淋巴細胞或髓樣），白血病可分為四個主要類別。其中，急性淋巴細胞白血病（ALL）的特征為未成熟的血細胞數量迅速增加，其中血細胞的DNA被破壞，無法成長為正常細胞。目前，化療是ALL在不同治療階段中最廣泛使用的治療方法，但患者最終仍會出現耐藥現象，且對于復發的ALL患者來說，可用的治療方案有限。CAR-T細胞療法應運而生，將滿足該類臨床需求。多發性骨髓瘤多發性骨髓瘤（MM）是一種骨髓內漿細胞癌癥。漿細胞為產生抗體的白細胞，對免疫系統至關重要。當健康的漿細胞癌變并失去控制時就會形成骨髓瘤。MM通常會導致大范圍的骨骼破壞，并伴有溶骨性病變、骨質疏松癥及╱或病理性骨折，癥狀為骨痛、血球數量低、血鈣水平高及與神經系統有關的癥狀。目前，國內主要推薦小分子靶標藥物配合化療用作一線MM治療。中國目前治療MM的方法仍存在諸多挑戰及限制：①MM仍然無法治愈，且隨著病情發展伴有各類嚴重并發癥，使病情難以控制；②目前療法通常會導致嚴重的副作用且較長的治療周期。綜上，對于患有復發性及難治性疾病的患者而言，傳統療法的效果并不理想，需要依靠CAR-T細胞療法滿足未被滿足的醫療需求。1.1.6、面臨的挑戰和潛在的解決方案①安全性問題。與CAR-T細胞療法相關的主要毒性是細胞因子釋放綜合征

（CRS）。CRS是向患者輸注CAR-T細胞后最普遍的毒性問題，由CAR-T細胞誘導的快速免疫激活引起，其最初表現為發熱、低血壓和炎癥，可發展為缺氧和低血壓的毛細血管滲漏，嚴重危及生命。CRS的臨床癥狀與T細胞活化和高水平的細胞因子有關。其主要解決方案為：

輕度CRS通過退熱治療及時評估以排除其他病因，并進行抗生素治療以避免感染；重度CRS采用皮質類固醇、托珠單抗及抗IL-1治療（如阿那白滯素）；神經系統事件用抗癲癇藥物處理；感染并發癥用抗菌藥物治療，防止中性粒細胞減少。②適應癥有限問題。盡管CAR-T療法在治療血液惡性腫瘤上取得了可喜進展，但其在治療實體瘤過程中仍面臨諸多巨大挑戰，例如難以識別實體瘤相關抗原、靶抗原異質性以及CAR-T細胞因腫瘤微環境而產生的滲透性及持久性有限。③經濟性問題。目前，絕大多數的CAR-T細胞都是源于自體的，即高度個性化的細胞治療產品要求必須使用患者自身特定的T細胞進行制造，因此治療成本總是居高不下，并導致接受CAR-T細胞療法的患者數量有限。降低制造成本的解決方案包括部署全自動生產線和利用同種異體CAR-T技術，以弱化CAR-T細胞療法的高度個性化性質從而控制成本。1.1.7、產品生產過程及工藝難點目前，不同公司的自體CAR-T細胞產品在生產制備中使用的方法各異，但基本的生產流程大體類似，主要包括

T細胞篩選與富集、T細胞活化、T細胞基因轉導、T細胞擴增以及T細胞冷凍保存等5大步驟。CAR-T細胞的生產流程環環相扣，任何一環的疏忽都會對最終產品的安全性、純度以及效力產生深遠影響。目前，CAR-T產品的每個生產環節都具有許多技術方法可供選擇，難以建立標準化的工藝參數及條件，因此如何制定具有自動化、規模化且一致化的生產方案任重道遠。1.2、CAR-NK細胞療法：更具安全性的治療新技術目前，NK細胞（自然殺傷細胞，naturalkillercell）相關的臨床研究正在全球廣泛開展中，其主要被用于治療造血系統惡性腫瘤（如白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤等）和實體瘤（如黑色素瘤、卵巢癌和肺癌等）。由于NK細胞在一線免疫應答中承擔關鍵作用，因此越來越多的研究集中在以NK細胞為基礎的細胞免疫治療上。其中，CAR-NK細胞療法既運用了CAR-T細胞療法的研發思路，又發揮了NK細胞的生物學特性。通過基因編輯在NK細胞內加入CAR（嵌合抗原受體），從而形成CAR-NK細胞，之后向腫瘤患者回輸體外誘導培養的CAR-NK，在機體內直接或間接殺傷腫瘤，達到治療目的。1）CAR-NK細胞結構及優化歷程與CAR-T細胞療法類似，CAR-NK細胞通常也由三部分組成：胞外抗原結合區

（ScFv）、跨膜結構域以及胞內激活結構域。目前CAR-NK的CAR結構前后經歷了6次迭代，并向更加多元化的方向發展。①第一代：只有一個胞內信號組分（CD3ζ）；

②第二代：在之前基礎上，增加了一個胞內共刺激結構域（DAP10，DAP12，4-1BB），用以增強信號轉導；

③第三代：增加了多個胞內共刺激結構域（DAP10，DAP12，4-1BB），進一步增強了胞內信號轉導；

④第四代：又稱裝甲CAR（ArmoredCARs），包含分子有效載荷，賦予額外的特性和功能；

⑤第五代：又稱多重特異性靶向CAR，通過基因修飾技術賦予CAR-NK細胞同時靶向多個腫瘤抗原的能力；⑥第六代：又稱邏輯門控CAR，同時含有激活CAR（aCAR）和抑制CAR（iCAR）。前者識別腫瘤特異性表位，啟動免疫細胞激活；后者檢測僅存在于健康組織上的表位，抑制免疫細胞活化。通過整合這兩種信號，邏輯門控CAR修飾的NK細胞可以有區別地殺死腫瘤細胞，避免傷害健康組織。⑦第七代：又稱雙特異性CAR，同時具有FcRγIII（CD16A）和腫瘤特異性表位結合位點。2）CAR-NK細胞療法治療優勢①非特異性強。NK細胞是介導ADCC（免疫細胞消滅已結合特異性抗體的病原靶細胞）功能最強的細胞，在聯合靶向藥進行綜合治療方面具有巨大的潛力；②可殺傷腫瘤干細胞。除去可直接殺死普通癌細胞外，NK細胞還具有殺傷腫瘤干細胞的特性，從而抑制腫瘤的生長及擴散，有效防止其復發轉移；③抑制腫瘤附近新血管的增生。NK細胞通過抑制腫瘤附近新血管的增生，從而限制腫瘤獲取養分，阻礙其生長；④對病毒感染的細胞具有特別的殺傷能力；⑤分泌β-endorphin

（腦內啡）。減少癌癥患者疼痛，提升生活品質。3）CAR-NK細胞療法面臨的挑戰①可用的供體細胞數量少。單個供體的NK細胞數量不足以進行治療，需要對NK細胞進行擴增和激活。此外必須完全清除里面混雜的T細胞，以防止GVHD

（移植物抗宿主病）。②構建合適的CAR。目前的CARs是為構建CAR-T細胞而設計的并不完全適用于NK細胞。③選擇合適的方法將CAR轉化至NK細胞。目前，常用的轉染載體有逆轉錄病毒載體和慢病毒載體。其中逆轉錄病毒載體的轉染效率高，但會引起插入突變風險，而慢病毒載體雖然安全性更好，但對外周血NK細胞的轉染效率低，僅有20%。因此，亟需發展一種針對CAR-NK細胞的、安全實用的轉染方法。④NK細胞對凍融過程敏感。解凍后NK細胞的存活率顯著降低。加入IL-2可以恢復部分NK細胞的活性。為了使細胞冷凍保存成為可行的最佳策略，必須對冷凍NK細胞進行探索。4）與CAR-T細胞療法對比①與CAR-T細胞不同，CAR-NK細胞保留了通過其天然受體識別和靶向腫瘤細胞的內在能力。因此使用CAR-NK靶向治療時，腫瘤細胞能夠逃脫殺傷的可能性較低；②NK細胞不需要嚴格的HLA（人白細胞抗原）匹配，因此CAR-NK細胞在數天至數周內不會發生免疫排斥反應。相較于CAR-T療法，其安全性更好，不會引起細胞因子釋放綜合征。③實體腫瘤對抗原依賴型NK細胞更加敏感，因此CAR-NK在實體瘤的治療中更具優勢。1.3、TCR細胞療法：攻堅實體瘤的治療新思路通過篩選和鑒定能夠特異性結合靶點抗原的TCR序列，將其導入患者的T細胞中進行改造。然后醫生再將改造后的T細胞回輸至患者體內，使其特異性地識別和殺傷表達抗原的腫瘤細胞，達到治療目的。我們將以上療法稱為TCR（Tcellreceptor,TCR）細胞療法。1）與CAR-T細胞療法對比TCR分子結構不同于CAR，其由結合到抗原肽-MHC配體的α鏈和β鏈、CD3復合體的信號亞單位以及CD3ζ同源二聚體組成。除CD3ζ外，所有亞單位均具有細胞外免疫球蛋白結構域。因此相較于CAR-T細胞療法，TCR療法具有適用范圍廣、滲透性好、殺傷性強以及安全性優等優勢。適用范圍廣：由于MHC可以呈遞腫瘤內部分子，因此TCR-T可以識別細胞內部抗原，比CAR-T的適用范圍更廣；滲透性好：相比CAR-T，TCR-T更容易向實體瘤內部滲透，而CAR-T通常在腫瘤外部附著，不易向內部滲透；殺傷性強：TCR結構中含有更多的共刺激分子序列（ITAMs）以及對抗原的依賴性更小，因此具有低MHC親和力的TCR就可以有效激活T細胞，產生殺傷作用；安全性優：TCR是完全人源化的結構，因此不易引起機體發生免疫排斥。而CAR引入的是經基因工程設計、改造的結構，因此容易發生細胞因子釋放綜合征，縮短CAR-T細胞在體內的存活時間。2）TCR細胞療法面臨的挑戰技術壁壘高：TCR細胞療法的靶點選擇、親和力優化以及后續的工藝開發都非常困難；腫瘤易逃逸：TCR-T的活化依賴MHC-I類分子將腫瘤抗原呈遞給TCR-T，因此細胞活化過程比CAR-T困難，此外TCR-T細胞發出信號的速度慢。以上兩點使腫瘤細胞容易發生逃逸。適用人群有限：由于人群中MHC的多樣性，而TCR-T對腫瘤細胞的靶向殺傷需要MHC分子，因此TCR-T療法無法像CAR-T療法一樣研發出通用型TCR-T，這點限制了TCR-T的使用。3）TCR-T療法的靶點及適應癥目前TCR-T療法主要用于治療黑色素瘤。2、CAR-T市場規模：抗癌“穿云箭”直擊百億市場2.1、全球市場自2017年CAR-T產品首次獲批上市以來，全球CAR-T細胞治療市場一直在迅速擴大。重磅產品Kymriah及Yescarta銷售的快速增長（Kymriah：由0.06億美元（17年）增長至5.87億美元（21年）；Yescarta：由0.07億美元（17年）增長至6.95億美元（21年））已證實CAR-T療法在治療各種血液惡性腫瘤方面的療效和可行性，有望推動更多針對其他適應癥的CAR-T療法的開發，開辟新的市場機會。歸功于CAR-T細胞療法在血液惡性腫瘤領域展現出優異的療效以及支付手段的多樣化提高患者的可負擔性，全球CAR-T市場已從2017年的0.1億美元增長到2019年的7億美元。根據Frost&Sullivan預測，2024年全球CAR-T市場將達到約66億美元（2019年~2024年的復合年增長率為55.0%）；2030年將達至218億美元（2024年~2030年的復合年增長率為22.1%）。全球CAR-T市場的主要增長動力如下：①全球癌癥患病率上升。全球癌癥患病率呈不斷上升趨勢，癌癥患者人數的增加將推動全球癌癥治療市場的擴大，其中包括全球CAR-T治療市場。根據科濟生物招股說明書披露，2019年全球癌癥患病人數達約18.5百萬人，其中約17.3百萬人患實體瘤，預計2030年將分別增長至約24.6百萬人、23.0百萬人。盡管全球實體瘤患病人數龐大，現有治療方案的療效卻十分有限且無法使大部分癌癥患者受益，其產生的醫療需求缺口將帶來巨大的市場機遇，一旦新型的治療方案（如CAR-T細胞療法）在治療實體瘤方面顯示出理想的療效，將推動該治療市場快速增長。②適應癥向實體瘤不斷擴展。由于實體瘤患者人數顯著多于血液惡性腫瘤患者人數，因此國內外越來越多的公司將研發重點及資源投入實體瘤的CAR-T細胞療法中。鑒于實體瘤發病率近年持續上升，布局實體瘤的CAR-T療法將會是該行業的關鍵增長動力。③安全性改善。隨治療方案及制造工藝的不斷優化，CAR-T細胞療法帶來的毒性問題將得以解決，安全性將得以改善。改善后將可能會縮短患者的留院時間、降低管理不良事件的治療成本以及推動CAR-T細胞療法成為二線、一線治療方案。綜上，通過改善安全性將有望使越來越多的患者接受CAR-T細胞治療，驅動其市場規模進一步擴大。④制造工藝及生產效率改善。目前CAR-T細胞療法的制造工藝復雜、成本高且效率較低。隨著制造技術及工藝愈發成熟，將提高生產效率并采用成本更低的自動化系統，以更好地確保細胞產品的批間一致性。2.2、國內市場目前，中國已批準了兩款CAR-T細胞療法上市（阿基侖賽注射液（復星凱特）、瑞基奧侖賽注射液（藥明巨諾））。根據Frost&Sullivan預測，2021年國內CAR-T療法的市場規模約為人民幣2億元，2030年將增至人民幣289億元，2022年至2030年的復合年增長率為45.0%。國內CAR-T市場的主要增長動力如下：①不斷擴大的癌癥患者人群。受人口老齡化加劇、生活方式改變及環境問題等因素影響，中國癌癥患者人數在過去幾年穩步上升。根據科濟生物招股說明書披露，2019年中國約4.4百萬人患有癌癥，其中約4.2百萬人患實體瘤，該數字預計將于2030年增加至約5.8百萬人、5.5百萬人。盡管如此，可供選擇的有效癌癥治療方案仍然有限，因此龐大的患者需求為國內CAR-T細胞療法提供了一個巨大的市場機遇。②創新性保險覆蓋模式增加藥物可及性。CAR-T細胞療法大多費用高昂，對患者造成了沉重的經濟負擔。為提高藥物的可及性，歐美國家逐步形成了“商業保險+醫療保險”的多元支付體系，這對中國具有一定的借鑒意義。根據科濟生物招股說明書披露，中國商業醫療保險的需求從2017年起顯著上升，預計會使醫療保健開支增加以及對昂貴、創新療法的接受度變大。2019年中國醫療保健總開支中的3.6%由商業醫療保險供款，該比例預期將于2030年及之前迅速增加至17.9%。目前，國內已有多款商業保險可報銷CAR-T細胞治療費用，如平安健康險、復星聯合超越保等。③監管審批政策推動中國細胞治療行業持續發展。自2009年起，中國醫療系統歷經重大變革，頒布了多項鼓勵藥物創新、簡化申請審批流程以及擴大醫療報銷范圍的政策。目前細胞治療大多針對復發難治性腫瘤或罕見病，因此相較于傳統藥物，其更容易被納入突破性治療藥物審評名單中。在這些有利政策和指引的指導下，細胞治療藥物可以簡化研發和上市注冊程序，進一步推動國內CAR-T細胞療法市場快速增長及發展。④具備CAR-T療法使用資格的醫院日益增多。國內大部分被選為CAR-T療法臨床試驗研究中心的醫院為三甲醫院。目前，中國已擁有逾1,400家三甲醫院，且預期更多醫院將取得提供CAR-T療法的資格，這種技術能力將有助于中國CAR-T市場的增長。3、國內企業：差異化布局產品蓄勢待發隨著病患需求日益增長、監管制度不斷推進、國內外合作日益密切以及大量資金不斷投入研發，目前國內CAR-T細胞療法產業發展迅速，中國細胞治療的時代帷幕已徐徐拉開。雖起步較晚，但已有近百家不同規模的公司投入到CAR-T療法的研發中，且已涌現了一批各有特色、獨具投資價值的CAR-T企業。3.1、藥明巨諾：三管齊下（特許手段+選擇性收購+內部研發），打造細胞治療多領域管線梯隊自JUNOTherapeutics與藥明康德于2016年成立公司以來，藥明巨諾一直是一家專注于開發、生產及商業化細胞免疫治療產品的創新型生物科技公司。目前，公司已掌握了國際頂尖的細胞免疫療法技術，并打造了與之相關的產品開發平臺，涵蓋血液及實體瘤等疾病領域。其核心產品瑞基奧侖賽注射液作為國內第二款成功上市的細胞治療產品，將為中國乃至全球患者帶來治愈希望，并引領中國細胞免疫治療產業蓬勃發展。新增人才專業度高，助推企業高質量發展2022年1月，公司宣布任命ShaunPaulCordoba博士為首席科學官，任命RaymondJ.Hage,Jr.先生為企業發展高級副總裁。在新設立的首席科學官職位上，Cordoba博士將負責藥明巨諾的早期研發工作，為發展強大的細胞免疫治療產品管線提供科學指引和戰略指導。作為企業發展高級副總裁，Hage先生將負責制定企業戰略、管理業務伙伴關系，從而為公司構建并夯實近期與長期的產品管線。Cordoba博士和Hage先生深厚的知識、經驗和技術專長對公司下一階段的業務發展至關重要。二位加入后，將持續優化技術平臺并擴充產品管線。以血液瘤為主線，打造細胞治療多領域管線梯隊目前，公司研發管線主要聚焦血液瘤領域，涵蓋大B細胞淋巴瘤（LBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）以及套細胞淋巴瘤（MCL）等多種疾病，主要靶點為CD19和BCMA。在血液瘤領域展現出明顯優勢后，公司將治療范圍擴展至新興的實體瘤細胞治療領域。JWCAR029（倍諾達?/瑞基奧侖賽注射液）倍諾達?是公司在JUNOTherapeutics的CAR-T細胞工藝平臺的基礎上，自主開發的一款靶向CD19的自體CAR-T細胞免疫治療產品。作為公司的首款產品，倍諾達?已于2021年9月被國家藥監局批準用于治療經過二線或以上系統性治療后成人患者的復發或難治性大B細胞淋巴瘤（r/rLBCL），成為中國首個獲批為1類生物制品的CAR-T產品，且也是國內目前唯一一款同時獲得“重大新藥創制”專項、新藥上市申請優先審評資格及突破性治療藥物認定等三項殊榮的CAR-T產品。其臨床試驗RELIANCE研究（NCT04089215）是一項單臂、多中心、關鍵性研究，旨在評估倍諾達?在中國復發或難治性大B細胞淋巴瘤患者中的有效性及安全性。①有效性：在58例可評估有效性的患者中，最佳客觀緩解率（ORR）為75.9%；

最佳完全緩解率為51.7%（CR）；中位隨訪時間17.9個月（范圍0.3-25.6）時，中位無進展生存期（PFS）為7.0個月，中位總生存期（OS）未達到，12個月OS率為76.8%。②安全性：在59例接受治療的患者中，≥3級細胞因子釋放綜合征（CRS）及神經毒性（NT）的發生率分別為5.1%及3.4%。任何級別的細胞因子釋放綜合征（CRS）及神經毒性（NT）的發生率分別為47.5%及20.3%。2022年2月，倍諾達?用于治療復發或難治性濾泡淋巴瘤（r/rFL）患者的新適應癥提交上市許可申請，有望成為首個在國內批準用于治療r/rFL患者的細胞治療產品。RELIANCE研究B隊列結果顯示，倍諾達?展現了治療r/rFL極高且持續的疾病緩解率（3個月最佳完全緩解率和客觀緩解率分別為92.6%及100%）、以及可控的CAR-T治療相關毒性（任何級別的細胞因子釋放綜合征（CRS）及神經毒性（NT）的發生率分別為42.9%及17.9%，≥3級CRS和NT的發生率分別為0%及3.6%）。此外，公司正在推進倍諾達?作為LBCL的二線治療，目前已在國內進行單臂I期試驗，以探索其更多的臨床治療潛力。JWATM203該產品是以甲胎蛋白（AFP）為靶點治療肝細胞癌（HCC）的TCR細胞療法。目前，合作伙伴優瑞科已于美國推動其AFPTCRmT細胞療法候選產品進行I/II期臨床試驗。通過與Lyell合作，公司正在開發另一種以AFP為靶點治療HCC的自體TCRmT細胞療法JWATM213，將進一步加強T細胞功能并提高療效。三管齊下（特許手段+選擇性收購+內部研發），構筑未來業務增長優瑞科的ARTEMIS平臺ARTEMIS平臺旨在研發比現有療法更安全有效的TCR療法。根據于2020年6月與優瑞科訂立的協議，公司獲得JWATM203及JWATM204在中國

（含港澳臺）及東盟成員國開發、制造及商業化的授權以及使用ARTEMIS平臺的權力以改良該等產品，亦獲獨家授權可于該等司法權區使用ARTEMIS平臺將優瑞科開發的所有產品商業化。Lyell技術Lyell技術旨在增加T細胞功能并減少腫瘤微環境中的T細胞衰竭，從而提高細胞治療用于抗腫瘤領域的效果。公司獲授權使用Lyell技術在JWATM203及JWATM204的基礎上開發新的候選產品。Juno管線公司擁有在中國（含港澳臺）開發及商業化Juno五種T細胞工程產品的優先購買權，包括針對CD22、WT1、CD171、MUC16及ROR1等有效靶點在內的多個高度創新的候選產品。Acepodia管線公司擁有向Acepodia獲取在中國（含港澳臺）開發及商業化靶向HER2的NK細胞治療產品的權利。該產品用于治療各類乳腺癌和其他惡性腫瘤（包括胃癌）。產能充裕、制造成功率高，已搭建清晰完備的商業團隊生產①產能充裕：公司位于蘇州的商業化生產基地已獲得藥品生產許可，該基地占地面積約10,000平方米，按cGMP及QMS標準進行商業及臨床生產。目前，兩個模塊已建成投產，通過資質認定并全面按照GMP標準運營，可滿足每年最多2,500例自體CAR-T細胞治療的產能需求；②制造成功率高：制造成功率指交付予患者的符合規格的合格CAR-T產品占所有制造產品的百分比。該成功率反映企業的CMC水平，顯示確保生產安全及高質量產品的能力。公司自開始進行LBCL注冊臨床試驗以來，生產relma-cel的成功率為99%；③Nex-G策略締造低成本高質量產品：公司通過開發新技術，建立了一項降低生產成本的發展戰略。通過提高原材料使用效率，國產替代以及實施新工藝，簡化及╱或替代╱合并單元操作，以實現大規模降低成本，并盡可能縮短生產周期，改進產品特性及臨床結果。商業化公司已搭建一支110人的商業團隊，構建清晰的商業模式。為支持準備使用細胞產品的醫院，公司進行了系統的培訓及試運行，幫助醫生及護士了解更多關于relma-cel的使用方法、端到端的全流程管理等。同時，上藥康德樂已被選為全國經銷商，將為每位患者提供專業配送服務。①于2021年最后四個月商業化倍諾達?并為r/rLBCL患者開具54張處方，完成了30位患者的回輸；

②已覆蓋國內61家頂級醫院并完成培訓及試運行，認證該等醫院符合資格使用倍諾達?；

③已涵蓋44個商業保險產品及16個市級補充醫療保險計劃。盈利預測我們主要根據公司產品倍諾達?進展較快的幾項適應癥來對其進行銷售預測，主要假設為：適應癥1：治療經過二線或以上系統性治療后成人患者的復發或難治性大B細胞淋巴瘤DLBCL（已于2021.09上市）1)患者人數：根據藥明巨諾招股說明書預測，2022~2024年中國DLBCL患者人數分別為232.0/241.5/250.5千人。參考健康界的分析，雖然大多數DLBCL患者可以通過免疫化療治愈，但近40%的患者在初始治療后難治或復發，且約10%~15%的患者表現出原發性難治。因此，我們保守估計三線治療人數占比約為10%；2)產品滲透率：鑒于①產品倍諾達?于去年9月上市，其21年只銷售了3個月，滲透率約為0.14%，因此我們保守估計今年全年滲透率將達到0.6%；

②目前產品滲透率有限的主要原因是產能不足，隨產能逐步釋放，再結合產品本身優異的臨床治療效果以及完備的商業化團隊，我們認為其2023年滲透率將達到1.5%；③惠民保及商業保險等多種支付方式逐步落實將極大提高患者的可支付性，打破藥品價格太過高昂，患者無力支付的局面，因此我們預計2024年產品滲透率將升至3.0%。綜上，我們預計2022~2024年產品在三線DLBCL適應癥的滲透率分別為0.6%/1.5%/3.0%；3)產品定價：產品倍諾達?上市后定價為100萬元/人，隨相關競品的增加，我們認為其售價將在2024年降至90萬元/人。適應癥2：治療經過二線或以上系統性治療后成人患者的復發或難治性濾泡型淋巴瘤FL（預計2023.01上市）1)患者人數：根據公司招股說明書預測，2022~2024年中國FL患者人數分別為34.5/35.9/37.3千人，并保守估計三線治療人數占比同樣約為10%；2)產品滲透率：鑒于“①倍諾達?是目前唯一一款將被批準用于三線治療FL患者的細胞治療產品；②已假設2023年倍諾達?在三線DLBCL適應癥的滲透率為1.5%”，我們預計2023~2024年產品在三線FL適應癥的滲透率分別為1.0%/2.0%。適應癥3：治療經過二線或以上系統性治療后成人患者的復發或難治性套細胞淋巴瘤MCL（預計2023.06上市）1)患者人數：根據公司招股說明書預測，2022~2024年中國MCL患者人數分別為19.2/20.0/20.8千人，并保守估計三線治療人數占比同樣約為10%；2)產品滲透率：鑒于“①倍諾達?是目前唯一一款將被批準用于三線治療MCL患者的細胞治療產品；②已假設2023年倍諾達?在三線DLBCL適應癥的滲透率為1.5%；③MCL現有治療方案比FL更加有限”，我們預計2023~2024年產品在三線MCL適應癥的的滲透率分別為1.0%/3.0%。適應癥4：治療經過一線以上系統性治療后成人患者的復發或難治性大B細胞淋巴瘤DLBCL（2024.06上市）1)患者人數：根據公司招股說明書預測，2022~2024年中國DLBCL患者人數分別為232.0/241.5/250.5千人。參考健康界的分析，雖然大多數DLBCL患者可以通過免疫化療治愈，但近40%的患者在初始治療后難治或復發，且約10%~15%的患者表現出原發性難治。因此，我們保守估計二線治療人數占比約為30%；2)產品滲透率：鑒于“①倍諾達?是目前唯一一款將被批準用于二線治療DLBCL患者的細胞治療產品；②已假設2024年倍諾達?在三線DLBCL適應癥的滲透率為3.0%”，我們預計2024年產品在二線DLBCL適應癥的滲透率為0.5%。毛利率：公司2021年毛利率為29%，受產能限制，訂單數量較少僅30單。因此我們認為隨產能逐步釋放，訂單數目增加，將具備一定的規模效應，降低成本并提高毛利率。同時，配合公司在降低成本方面的如下舉措：①近期（1-2年）—實施減少原材料廢品及廢料的技術與程序，大幅降低成本；

②中期（2-3年）—以國內供應品替代進口材料，進一步降低成本；③長期

（3-5年）—實施新技術，簡化及╱或替代╱合并單元操作，從而降低原材料及勞動。我們預計2022~2024年毛利率將分別為35%/48%/51%。研發開支：公司2021年研發開支為4.14億元，同比增長84%。目前研管線上倍諾達?用于2線治療LBCL正處于臨床II期、用于3線治療急性/慢性淋巴細胞白血病正處于臨床I期；此外，還有治療多發性骨髓瘤的JWCAR129處于臨床I期、治療實體瘤的JWATM203/JWATM213/JWATM204/JWATM214處于臨床前。因此，我們預計2