1、免疫低下宿主G感染的治療免疫低下宿主G感染的治療背 景 由于人口老齡化 造血干細胞移植和實體器官移植開展 腫瘤放化療技術的進步、糖皮質激素等高強度免疫抑制劑的長期廣泛應用 H IV 的感染和 AIDS 蔓延 免疫低下宿主( ICH)呈現不斷增加趨勢免疫低下宿主G感染的治療2背 景 由于人口老齡化 免疫低下宿主G感染的治療2免疫低下患者的易感因素Phase 1Phase 2Phase 3機體免疫功能低下 外周血白細胞減少或粒細胞缺乏機體皮膚和粘膜屏障破壞 對各類病原微生物易感性增高 各種病原微生物容易進入血并發生SIRS 形成敗血癥免疫低下宿主G感染的治療3免疫低下患者的易感因素Phase 1P

2、hase 2Phase免疫低下宿主感染的特點感染的菌群分布與其他患者不同感染的臨床表現多不典型 感染發展迅速，易發生感染性休克治療困難，死亡率高中山大學附屬第三醫院免疫低下宿主G感染的治療4免疫低下宿主感染的特點感染的菌群分布與其他患者不同感染的臨床感染對受體死亡的貢獻率歐洲20年44286例肝移植調查分析原因1周4周6月1年1年死亡貢獻率細菌感染真菌感染病毒感染不明毒血癥排斥反應腎功能衰竭2372421271617915259572923697843687329511410736912481620631605274%4104%2Adam R,Mcmaster P,DGrady JG,et a

3、l. Evolution of liver transplantation in Europe:report of the European liver transplant registry.2003,9:1231-1243. 中山大學附屬第三醫院免疫低下宿主G感染的治療5感染對受體死亡的貢獻率原因1周4周6月1年1年死亡貢獻率細免疫功能低下患者感染的類型機會性感染的發生率高，二重感染的發生率較高細菌感染： G+球菌的發生率高真菌感染：發生率高病毒感染：有一定的發生率，如CMV腸道菌群失調發生率高免疫低下宿主G感染的治療6免疫功能低下患者感染的類型機會性感染的發生率高，二重感染的發肝移植術后

4、感染菌群分布特點感染率高，國外報道為47% 80%，我移植中心的感染率為60.75%國外報道真菌感染率為242，我中心為17.1我中心的流行病學資料 感染菌群所占比例依次是： G+球菌所占比例為37% G桿菌所占比例為37%， 真菌所占比例為26%多數真菌感染患者多合并一種以上細菌感染，我中心真菌合并細菌的二重感染率為（86.1）中山大學附屬第三醫院免疫低下宿主G感染的治療7肝移植術后感染菌群分布特點感染率高，國外報道為47% 8G+球菌菌株分布情況 中山大學附屬第三醫院免疫低下宿主G感染的治療8G+球菌菌株分布情況 中山大學附屬第三醫院免疫低下宿主G感染肝移植術后G+球菌感染的高危因素 1術

5、前肝功能不良 膽汁酸的腸肝循環功能 殺菌功能 內毒素 門靜脈系統 體循環3術后免疫抑制劑、廣譜抗生素和制酸劑的應用也是腸道細菌發生易位的高危因素2術中無肝期腸道低灌注及腸道淤血 術后腸道粘膜的腫脹和損傷 腸道生理屏障功能破壞中山大學附屬第三醫院免疫低下宿主G感染的治療9肝移植術后G+球菌感染的高危因素 1術前肝功能不良 醫院內肺炎病原早期中期晚期1 3 5 10 15 20肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌金黃色葡萄球菌 MRSA腸桿菌肺克，大腸桿菌銅綠假單胞菌不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌入院天數免疫低下宿主G感染的治療10醫院內肺炎病原早期中期晚期1 3 英國23家醫院的ICU中G+菌的分離率細菌分離株數A

6、.P. Johnson et al. Journal of Hospital Infection (2003) 54, 179187免疫低下宿主G感染的治療11英國23家醫院的ICU中G+菌的分離率細菌分離株數A.P. 金葡菌耐藥的變遷金葡菌青霉素1940s青霉素耐藥金葡菌1950s甲氧西林1959甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)1960s，1970s萬古霉素200620021990s萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)1997萬古霉素耐藥金葡菌(VRSA)斯沃利奈唑胺萬古霉素耐(藥)量 (MBC/MIC)萬古霉素中耐金葡菌(VISA)2000免疫低下宿主G感染的治療12金葡菌耐藥的變遷金葡菌青霉素19

7、40s青霉素耐藥甲氧西林19166601337219823463195544683079292呼吸機相關肺炎病原體 NNIS:1996.11997.4Nosocomial Pneumonia.edited by W.R.Jarvis.2000免疫低下宿主G感染的治療13166601337219823463195544683079不恰當抗菌治療的相關因素出現，或先前暴露于，耐藥菌感染1,2先前使用抗生素3,4先前使用侵襲性裝置1長期住ICU (重癥監護室)4,5與治療失敗有關的因素抗菌治療開始較遲2較遲開始充分的治療病原菌對初始治療選用的抗菌藥耐藥, 例如:MRSA1,3,5耐藥革蘭陰性菌1,3

8、,5念珠菌屬11. Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155. 2. Hyle EP, et al. Arch Intern Med. 2005;165:1375-1380. 3. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-474.4. Kollef MH, et al. Crit Care Med. 2000;28:3456-3464. 5. Paterson DL, Rice LB. Clin Infect Dis. 2003;36:1006-1012. 免疫低下宿主G感染的治療14不恰當抗菌治療的相關因素出現，

9、或先前暴露于，耐藥菌感染1,21. Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155. 2. Valles J, et al. Chest. 2003;123:1615-1624. 3. Khatib R, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006;25:181-185. 4. Teixeira PJZ, et al. J Hosp Infect. 2007;65:361-367. 5. The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Soci

10、ety of America. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416. a 研究使用了名詞“不充分治療”01020304050607080菌血癥社區獲得性-菌血癥金葡菌菌血癥呼吸機相關肺炎病死率(患者% )正確的抗菌治療不恰當的抗菌治療P .0011a3P .05P = .0224aP = .02不恰當的初始經驗性抗菌治療的影響不恰當初始治療使死亡率上升研究顯示，不恰當治療是病死率高的重要獨立危險因素1-4不恰當初始治療定義為：分離到的病原菌對所使用的藥物不敏感5免疫低下宿主G感染的治療151. Ibrahim EH, et al. Chest

11、. 21. Lodise TP, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1418-1423. 2. Iregui MI, et al. Chest. 2002;122:262-268.051015202530354045菌血癥1 呼吸機相關肺炎2病死率 (患者的%)早期治療延誤治療P = .05P .01金葡菌延誤正確的抗菌治療導致病死率上升免疫低下宿主G感染的治療161. Lodise TP, et al. Clin Infe優化初始抗菌治療1. Kollef MH. Drugs 2003;63 (20): 2157-2168. 2. The American Th

12、oracic Society and the Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.初始治療常為經驗性，需要覆蓋所有常見病原菌對抗菌藥耐藥的危險因素和當地抗菌譜的了解 可改進治療方案正確的抗菌治療包含了對病原菌有效的藥物常推薦廣譜抗菌治療或聯合用藥不應延誤充分的經驗治療免疫低下宿主G感染的治療17優化初始抗菌治療1. Kollef MH. Drugs 20經驗性治療要求廣譜覆蓋不等于“大萬能”根據不同類型感染病原譜的流行病學分布： 結合當地耐藥資料參考先期用藥情況宿

13、主狀況和藥物不良反應免疫低下宿主G感染的治療18經驗性治療要求廣譜覆蓋不等于“大萬能”根據不同類型感染病原是否需要覆蓋G+菌？G+菌感染率在表葡、糞球菌致死率低鏈球菌、金葡萄感染致死率高達20%防止濫用萬古霉素免疫低下宿主G感染的治療19是否需要覆蓋G+菌？G+菌感染率在免疫低下宿主G感染的治療 G+球菌應用指征臨床疑有嚴重的導管相關性感染已知有耐藥陽性菌的寄殖血培養出現MRSA/MRSE出現低血壓或其他心血管損害的表現疑有G+菌感染，但對-內酰胺酶過敏滅滴靈治療無效的抗生素相關性腸炎免疫低下宿主G感染的治療20 G+球菌應用指征臨床疑有嚴重的導管相關性感染免疫低下宿主G肝移植術后感染的防治原

14、則 高危病人應加強抗感染治療 級肝性腦病 高齡患者（超過65歲） 術前存在肝肺綜合征或肺動脈高壓 慢性重型肝炎，移植術前住院時間超過兩周大量腹水術前兩周有感染史根據術前MELD評分區別對待中山大學附屬第三醫院免疫低下宿主G感染的治療21肝移植術后感染的防治原則 高危病人應加強抗感染治療 級具有抗MRSA活性的藥物包括:部分藥物的局限包括：出現耐藥，敏感性改變抑菌作用，而不是殺菌作用部分組織中的穿透性或活性較低(例如, 肺部)副作用/毒性萬古霉素利奈唑胺達托霉素替加環素TMP-SMXDrew RH. Pharmacotherapy. 2007;27:227-249.TMP-SMX = 甲氧芐啶-

15、磺胺甲惡唑克林霉素治療MRSA感染免疫低下宿主G感染的治療22具有抗MRSA活性的藥物包括:萬古霉素利奈唑胺達托霉素替加環美國每百萬張病床萬古霉素使用量為8.0噸35%用于預防32%用于經驗治療33%用于感染癥治療我國臨床廣泛使用的糖肽類抗生素主要有萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧全球萬古霉素使用量逐年增加/news/news/show.php?id=57612世界每年萬古霉素的需求量總計約2025噸美國、法國、意大利、英國等國家使用萬古霉素的現狀Donald P. Levine Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S512免疫低下宿主G感染的治療23美國每

16、百萬張病床萬古霉素使用量為8.0噸全球萬古霉素使用量逐萬古霉素的肺組織藥物濃度遠低于血清濃度給藥后采樣時間平均濃度肺組織濃度/血清濃度血清濃度(mg/L)肺組織濃度(mg/kg)1小時40.58 9.61 0.24 2小時20.04 5.71 0.29 3-4小時12.30 4.17 0.35 6小時6.87 2.44 0.36 12小時6.74 2.77 0.41 M cruciani et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996;38:865-869.一項對萬古霉素*在30例肺葉切除患者體內肺組織濃度的研究結果顯示*萬古霉素單劑量1g

17、,靜脈滴注1h免疫低下宿主G感染的治療24萬古霉素的肺組織藥物濃度遠低于血清濃度給藥后平均濃度肺組織濃斯沃在肺上皮細胞襯液中具有很高濃度一項前瞻性，開放性研究比較斯沃在25名健康受試者肺組織中達穩態時肺上皮襯液/血漿濃度研究結果Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.給藥后采樣時間平均濃度ELF/血漿濃度血漿濃度(ug/ml)ELF(ug/ml)4小時15.54.9 64.333.14.158小時33.03.5312小時10.22.3 24.313.32.3824小時1.80.67

18、.66.04.2248小時0.8 3.50*口服斯沃600mg，每12小時一次， 共給藥5劑免疫低下宿主G感染的治療25斯沃在肺上皮細胞襯液中具有很高濃度一項前瞻性，開放性研究比Pro. Wunderink1于2003年斯沃治療醫院獲得性肺炎研究提示：斯沃治療MRSA所致醫院獲得性肺炎：生存率較萬古霉素提高16.5%臨床治愈率較萬古霉素提高23.5%Prof. Kollef 2于2004年斯沃治療呼吸機相關性肺炎研究提示：斯沃治療MRSA所致呼吸機相關性肺炎：生存率較萬古霉素提高22.4%臨床治愈率較萬古霉素提高41%細菌清除率較萬古霉素提高37.6%2篇被2005ATS指南

19、引用的研究對G進行更深入的亞組分析 1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.2.Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94. 免疫低下宿主G感染的治療26Pro. Wunderink1于2003年斯沃治療醫院獲得性專家指出：斯沃治療G+菌感染臨床療效顯著優于-內酰胺類/糖肽類抗菌藥斯沃對金葡菌細菌清除率明顯高于-內酰胺類/糖肽類抗菌藥Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66. 免疫低下宿主G感染的治療27專家指出：Falaga

20、s ME et al. Lancet 使用斯沃不良反應發生率低 不良反應發生率()Stevens et alsharpe et alweigelt et allipsky et alKaplan et alSan Pedro et al合計Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66. 免疫低下宿主G感染的治療28使用斯沃不良反應發生率低 不良反應發生率()Ste我中心應用斯沃經驗近期使用22例，經驗性應用12例，靶向治療10例診斷：13例肝移植術后合并肺部感染，其中6例痰培養為陽性球菌3例移植術后CMV感染合并細菌感染5例肝移植術后膽道感

21、染1例肝移植術后腹腔感染合并肺部感染，腹腔感染培養為MRSA免疫低下宿主G感染的治療29我中心應用斯沃經驗近期使用22例，經驗性應用12例，靶向治療我中心應用斯沃經驗22例病人中14例合并腎功能不全治療時間7-31天治療效果：痊愈13例，好轉5例，無效4例在用藥期間仍培養出G+ 球菌的 3例14例腎功能損壞病人均無明顯加重免疫低下宿主G感染的治療30我中心應用斯沃經驗22例病人中14例合并腎功能不全免疫低下宿因爆發性肝衰竭行肝移植，肝移植術后10天發熱，TIBL、Cr升高，2天后繼發肺部感染，呼吸衰竭診斷為肝移植術后膽道感染，無病原學結果 因存在腎功能損害，G+經驗性使用斯沃病例1：一般情況概

22、述患者林某某，女，年齡 57歲免疫低下宿主G感染的治療31因爆發性肝衰竭行肝移植，病例1：一般情況概述患者林某某，女，與感染有關的高危因素與感染有關的癥狀及體征中度發熱，膽紅素升高肺部聽診：雙肺濕啰音X-ray示雙肺感染 腹部B超：肝內膽管未見擴張、膽管壁增厚免疫功能低下：肝移植術后年齡大白細胞低（2.5 109/L）入院后免疫低下宿主G感染的治療32與感染有關的高危因素與感染有關的癥狀及體征中度發熱，膽紅素免疫低下宿主G感染的治療培訓課件結果斯沃使用5天后體溫逐漸降低使用7天后肺部感染明顯改善，脫呼吸機，拔氣管導管腎功能未繼續惡化10天后轉出ICU免疫低下宿主G感染的治療34結果斯沃使用5天

23、后體溫逐漸降低免疫低下宿主G感染的治療34因肝硬化上消化道出血于7月26日行急診行肝移植 手術順利，術后24小時脫機拔氣管導管移植術后3天開始發熱，呼吸衰竭，腎功能不全診斷為肝移植術后肺部感染合并MODS 病例2：一般情況概述患者吳某某，男，年齡 65歲免疫低下宿主G感染的治療35因肝硬化上消化道出血于7月26日行急診行肝移植 病例2：一般與感染有關的高危因素與感染有關的癥狀及體征高熱，呼吸衰竭，腎功能不全 白細胞升高（16.5 109/L） 肺部聽診：雙肺濕啰音X-ray示雙肺感染免疫功能低下：肝移植術后年齡大術前上消化道出血大劑量激素入院后免疫低下宿主G感染的治療36與感染有關的高危因素與

24、感染有關的癥狀及體征高熱，呼吸衰竭，革蘭染色結果 微生物學檢查及藥敏結果 第一次：G ， 第二次：G+細菌培養結果第一次：嗜麥芽假單胞菌第二次 ：MRSA 免疫低下宿主G感染的治療37革蘭染色結果 微生物學檢查及藥敏結果 第一次：G ， 第二 雙肺感染 輔助檢查 結果免疫低下宿主G感染的治療38 雙肺感染 輔助檢查 結果免疫低下宿主G感染的治療治療經過：1、停止所有免疫抑制劑2、開始抗感染治療：舒普深+替考拉寧+米卡芬凈3、一周后肺部感染略好轉，但仍持續高熱，并腎功能不全4、遂開始持續CRRT，改替考拉寧為萬古霉素5、CRRT 8天，仍高熱，改萬古霉素為斯沃，5天病情好轉，停CRRT，斯沃共使用14天免疫低下宿主G感染的治療39治療經過：1、停止所有免疫抑制劑免疫低下宿主G感染的治療39結果發熱逐漸降低，精神好16天脫呼吸機，氣管切開23天后封管肺部X-ray持續好轉腎功能逐漸好轉肝功能正常術后50天出院免疫低下宿主G感染的治療40結果發熱逐漸降低，精神好免疫低下宿主G感染的治