1、復發性流產指南復發性流產指南第1頁定義復發性流產（recurrent spontaneou abortion,RSA）：美國生殖醫學會：2次或2次以上妊娠失敗英國皇家婦產科醫師協會（RCOG）：同一性伴侶連續發生3次或3次以上并于妊娠24周前胎兒丟失。我國：3次或3次以上在妊娠28周前胎兒丟失，不過大多數教授認為連續發生2次流產即應重視并予評定，因其再次出現流產風險與3次者相近。復發性流產指南第2頁病因及篩查RSA病因復雜，主要包含遺遺原因、解剖原因、內分泌原因、感染原因免疫功效異常、血栓前狀態、孕婦全身性疾病及環境原因等。妊娠不一樣時期發生RSA，病因有所不一樣。妊娠12周之前早期流產多由遺

2、傳原因，內分泌異常、生殖免疫功效紊亂及血栓前狀態等所致；妊娠12周28周之間晚期流產且出現胚胎停頓發育者，多見于血栓前狀態、感染、妊娠從屬物異常（包含羊水、胎盤異常等）、嚴重先天性異常（如巴氏水腫胎、致死性畸形等）。晚期流產但胚胎組織新鮮、甚至胎兒娩出后仍有生機者，多數是因為子宮解剖結構異常所致，依據詳細情況分為兩種：一個是宮口開大之前或胎膜破裂前沒有顯著宮縮，其病因主要為子宮頸機能不全；二是先有宮縮、其后出現宮口開大或胎膜破裂，其病因多為生殖道感染、胎盤后血腫或胎盤剝離等。復發性流產指南第3頁病因及篩查-流行病學原因流行病學原因：臨床上自然流產發生率為15%-25%，而其中80%以上為發生在

3、妊娠12周前早期流產。RSA復發風險伴隨流產次數增加而上升，研究表明既往自然流產史是造成后續妊娠失敗獨立危險原因，曾有3次以上連續自然流產史患者再次妊娠后胚胎丟失率靠近40%，另外，孕婦年紀及肥胖也是造成自然流產高危原因。復發性流產指南第4頁病因及篩查-解剖結構原因子宮解剖結構異常包含子宮先天性畸形、子宮頸機能不全、宮腔粘連、子宮肌瘤、子宮腺肌病等。有研究數據顯示：RSA患者中子宮異常發生率可達1.8-37.6%。另外，解剖原因所致RSA多為晚期流產或早產。【教授推薦】：提議多全部早期發生RSA 患者，或有1次或1次以上晚期自然流產史進行盆腔超聲檢驗，明確子宮有沒有發育畸形，有沒有子宮肌瘤子宮

4、腺肌癥等，是否存在盆腔病變等，對懷疑存在子宮解剖結構異常者需經過宮腔鏡、腹腔鏡或三維超聲深入檢驗明確診療。復發性流產指南第5頁病因及篩查-血栓前狀態(三)患者血栓前狀態：臨床上血栓前狀態包含先天性和取得性兩種類型。(1)先天性血栓前狀態是因為與凝血和纖溶相關基因突變所造成，如V因子和因子(凝血素)基因突變、蛋白S缺乏等。薈萃分析顯示，晚期自然流產與V因子和因子(凝血素)基因突變、蛋白S缺乏所致先天性血栓形成親密相關。V因子和因子(凝血素)基因突變在漢族人群中罕見。復發性流產指南第6頁(2)取得性血栓前狀態：主要包含抗磷脂綜合征( antiphospholipid syndrome，APS)、取

5、得性高半胱氨酸血癥以及其它各種引發血液高凝狀態疾病。當前，血栓前狀態引發自然流產詳細機制還未完全明確，普遍認為，妊娠期高凝狀態使子宮胎盤部位血流狀態改變，易形成局部微血栓甚至引發胎盤梗死，使胎盤組織血液供給下降，胚胎或胎兒缺血缺氧，最終造成胚胎或胎兒發育不良而流產。遺憾是，存在血栓前狀態婦女并沒有顯著臨床表現，其血液學檢驗也沒有明確診療標準病因及篩查-血栓前狀態復發性流產指南第7頁病因及篩查-血栓前狀態教授觀點或推薦：當前，常見于檢測血栓前狀態指標包含凝血相關檢驗凝血酶時間(TT)、活化個別凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原及D-二聚體，相關本身抗體抗心磷脂抗體(ACA

6、)、抗2糖蛋白1(B2GP1)抗體及狼瘡抗凝物(工A)及同型半胱氨酸(Hcy)。另外，有條件醫療機構還能夠進行蛋白C、蛋白S、XII因子、抗凝血酶III等血栓前狀態標志物檢測。復發性流產指南第8頁抗磷脂抗體和狼瘡抗凝物是抗磷脂抗體一個，是一個帶陰電荷磷脂本身抗體，常見于系統性紅斑狼瘡等結締組織性疾病患者。因其首先在紅斑狼瘡患者身上被研究，故命名為狼瘡抗凝物質。 狼瘡抗凝物質可經過識別脂結合凝血酶原來影響凝血反應，阻斷活化凝血因子V與凝血酶原作用，從而抑制纖維蛋白形成，致使凝血時間延長。抗磷脂抗體是一組一元性抗體，能與各種含磷質結構抗原物質發生反應抗體總稱。當前臨床常規檢測抗磷脂抗體包含抗心磷脂

7、抗體，狼瘡抗凝物，2一GPI2一GPI。2一GPI是一個抗磷脂抗體與抗原結合所必需血漿蛋白。復發性流產指南第9頁1.夫婦染色體異常 有25RSA夫婦中最少一方存在染色體結構異常，包含染色體易位、嵌合體、缺失或倒位等，其中以染色體平衡易位和羅氏易位最為常見，臨床上染色體平衡移位者表型正常，但研究發覺，其妊娠后流產發生風險顯著增加，且子代更易出現異常。同源染色體羅氏易位者理論上不能產生正常配子，而非同源染色體羅氏易位者生殖細胞經減數分裂后可產生6種配子，受精后有1/6是正常核型，1/6為平衡易位攜帶者。病因及篩查-遺傳原因復發性流產指南第10頁2.胚胎染色體異常 胚胎染色體異常是RSA最常見原因。

8、依據我國外文件報道，在偶發性早期自然流產中約有半數以上胚胎存在染色體異常，但伴隨流產次數增加，胚胎染色體異常可能性則隨之降低。另外，有報道顯示，流產發生越早，其胚胎染色體異常發生率越高。【教授觀點或推薦】提議對有RSA史夫婦進行外周血染色體核型分析，觀察染色體有沒有數目和結構畸變，以及畸變類型，方便推斷其RSA概率；同時進行遺傳咨詢。如條件允許，提議對其流產物行染色體核型分析。病因及篩查-遺傳原因（四）復發性流產指南第11頁病因及篩查-內分泌原因（五） RCOG指南認為，多囊卵巢綜合征(PCOS)可增加自然流產發生率，即使PCOS造成RSA機制尚不完全明確，但有研究認為，這類患者出現RSA可能

9、與胰島素抵抗、高胰島素血癥及高雄激素血癥相關。然而，美國生殖醫學學會則認為，PCOS是否造成RSA發生仍有爭議。美國生殖醫學學會認為，高催乳素血癥與RSA相關，經過影響卵母細胞發育，引發黃體功效不全從而造成RSA發生。另外，孕婦內分泌疾病如未控制糖尿病、甲狀腺疾病等均與RSA發生相關。教授觀點或推薦常見檢驗項目有生殖激素水平，包含月經第3天監測催乳素（PRL）、FSH、LH、雌激素、雄激素，排卵后第712天檢測孕激素水平。另外，還應檢測甲狀腺功效及空腹血糖，必要時行糖耐量試驗。復發性流產指南第12頁病因及篩查-感染原因任何能夠造成菌血癥或病毒血癥嚴重感染均能夠造成偶發性流產，然而生殖道各種病原

10、體感染以及 TORCH感染與RSA發生雖有一定相關性，但不一定存在因果關系。細菌性陰道病是晚期流產及早產高危原因，但與早期流產關系仍不明確。【教授觀點或推薦】：不推薦對RSA患者常規進行 TORCH篩查，對于既往有晚期RSA病史孕婦，則提議孕期定時檢測生殖道感染相關指標。復發性流產指南第13頁病因及篩查-免疫原因 多年來，生殖免疫研究表明，RSA病因約半數以上與免疫功效紊亂相關。不一樣原因造成流產免疫病理改變也不盡相同，可將免疫性流產分為本身免疫型RSA及同種免疫性RSA兩種。 1.本身免疫性RSA包含：（1）組織非特異性本身抗體產生：如抗磷脂抗體、抗核抗體、抗DNA抗體等。（2）組織特異性本

11、身抗體產生：如抗精子抗體、抗甲狀腺抗體等。2.同種免疫型RSA包含：（1）固有免疫紊亂：包含殺傷（NK）細胞數量及活性升高、巨噬細胞功效異常、樹突狀細胞功效異常、補體系統功效異常等。（2）取得性免疫紊亂：包含封閉抗體缺乏、T、B淋巴細胞異常，輔助性T淋巴細胞（Th1/Th2）細胞因子異常等。復發性流產指南第14頁病因及篩查-免疫原因 APS是一個非炎癥性本身免疫性疾病，以體內產生大量抗磷脂抗體(APL)，包括ACA（抗心磷脂抗體）、LA（狼瘡凝血因子）及抗2GP1抗體為主要特征，臨床表現包含動靜脈血栓形成、病理妊娠、血小板計數降低等，是RSA最為主要且能夠治療病因之一。臨床上有520RSA患者

12、可檢出抗磷脂抗體，。其中未經治療者再次妊娠活產率將降低至102。另外，臨床上還有1種繼發于系統性紅斑狼瘡(SLE)或類風濕關節炎(RA)等本身免疫性疾病，稱為繼發型APS。 關于甲狀腺本身抗體陽性（甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體、促甲狀腺激素TSH受體抗體）與流產關系，當前已經有大量循證醫學證據證實二者有顯著相關性，有研究發覺，RSA患者甲狀腺本身抗體陽性率顯著增高，其它研究也發覺，甲狀腺本身抗體陽性婦女RSA發生率增高。復發性流產指南第15頁病因及篩查-免疫原因【教授觀點或推薦】（1）對全部早期RSA患者及曾有一次或以上不明原因妊娠10周以上胎兒丟失者均行抗磷脂抗體篩查，包含ACA（

13、抗心磷脂抗體）、LA（狼瘡抗凝無）及抗2GP1抗體。陽性診療標準：間隔12周或以上出現2次及以上LA陽性或ACA、抗2GP1抗體滴度第99百分位數。對于診療APS患者還應檢驗抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、干燥綜合征（SS）A抗體、抗SSB抗體等，以排除SLE、RA等本身免疫性疾病。復發性流產指南第16頁病因及篩查-免疫原因(2)提議有條件醫療機構對原因不明確RSA患者進行本身抗體篩查，如抗甲狀腺抗體，包含抗甲狀腺過氧化物酶抗體( TPOAB)和抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)檢驗。不過，抗精子抗體、抗子宮內膜抗體、抗卵巢抗體與RSA關系，當前仍缺乏循證醫學證據，不提議常規篩查。(3)排除上述各種非

14、免疫原因及本身免疫紊亂后不明原因RSA，應該考慮是否與同種免疫紊亂相關。有條件者可行封閉抗體檢驗及外周血中NK細胞數量和(或)活性檢驗。復發性流產指南第17頁病因及篩查-免疫原因（封閉抗體） 在正常孕婦血清中，存在一個抗配偶淋巴細胞特異性IgG抗體，它可抑制淋巴細胞反應(MLR)，封閉母體淋巴細胞對胚胎滋養層細胞毒作用，預防輔助T細胞識別胎兒抗原抑制物，并可阻止母親免疫系統對胚胎攻擊。封閉同種抗原刺激淋巴細胞產生巨噬細胞移動抑制因子(MIF)，故稱其為封閉抗體(blocking antibodies,BA)。 我國外學者一致認為RSA是因為母體不能識別父方抗原而產生保護性反應所致，臨床采取配偶

15、淋巴細胞免疫治療誘導母體產生同種免疫反應，從而出現APLA及微淋巴細胞毒抗體，使母體免疫系統不易對胎兒產生免疫攻擊，使妊娠繼續。復發性流產指南第18頁病因及篩查-其它原因(八)其它不良原因 RSA還與許多其它不良原因相關，包含不良環境原因，比如有害化學物質過多接觸、放射線過量暴露等；不良心理原因，比如婦女精神擔心、刺激都能夠影響神經內分泌系統，使得機體內環境攻變，從而影響胚胎正常發育；過重體力勞動吸煙、酗酒、飲用過量咖啡、濫用藥品及吸毒等不良癖好。【教授觀點或推薦】臨床醫師不應忽略上述其它不良原因對妊娠影響，在流產病因篩查應注意問詢患者是否有上述其它不良原因暴露，指導患者在下次妊娠時盡可能防止

16、。 復發性流產指南第19頁治療-解剖結構異常1.子宮頸機能不全： 子宮頸環扎術是治療宮頸機能不全主要伎倆，能夠有效預防妊娠34周前早產。有報道顯示，對有早產風險單胎孕婦進行子宮頸環扎術或許能夠降低其妊娠丟失率及新生兒死亡率。ACOG公布子宮頸環扎術診治指南指出：1次以上無痛性子宮頸擴張、沒有進入產程和無胎盤早剝孕中期流聲史，前次妊娠因無痛性子宮頸擴張行環扎術單胎孕婦，即可在孕1314周實施子宮頸環扎術，也就是預防性子宮頸環扎術。教授觀點或推薦提議對存在子宮頸機能不全RSA患者，在孕1314周行預防性子宮頸環扎術。復發性流產指南第20頁治療-解剖結構異常2.先天性子宮發育異常：當前，尚無手術治療

17、子宮畸形對改進妊娠結局相關隨機對照試驗研究；同時，RCOG指南中認為，尚無充分證據支持子宮縱隔切除術能夠有效預防RSA患者再次流產。教授觀點或推薦提議對于雙角子宮或鞍狀子宮RSA患者，可行子宮矯形術；子宮縱隔顯著者可采取宮腔鏡切除縱隔；單角子宮患者無有效手術糾正辦法，應加強孕期監護，及時發覺并發癥并給予處理。復發性流產指南第21頁治療-解剖結構異常3.其它子宮病變： 宮腔粘連、子宮黏膜下肌瘤等疾病，因為宮腔形態發生改變而不利于受精卵著床和生長發育；也是造成RSA原因。教授觀點或推薦提議對于宮腔粘連RSA患者行宮腔鏡粘連分離術，術后放置宮內節育器，預防再次粘連，或周期性使用雌激素及人工周期，以促

18、進子宮內膜生長。子宮黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宮腔鏡肌瘤切除術，體積較大肌壁間肌瘤應行肌瘤剔除術。復發性流產指南第22頁治療-血栓前狀態 Cris等()針對孕10周后不明原因流產婦女隨機對照試驗研究表明，低分子肝素抗凝效果顯著優于阿司匹林。 Mantha等對5項隨機對照試驗進行系統性回顧分析發覺，使用低分子肝素RSA患者，其胎兒活產率較對照組風險比為0.953.00。盡管使用低分子肝素防治RSA后活產率有上升趨勢，不過，當前尚無足夠證據表明有血栓前狀態早期RSA婦女常規應用低分子肝素能夠改進其妊娠結局。復發性流產指南第23頁治療-血栓前狀態教授觀點或推薦(1)治療血栓前狀態方法是低分子肝素單獨

19、或聯合阿司匹林用藥。低分子肝素普通使用方法是5000U皮下注射，天天1-2次。用藥時間可從孕早期開始，普通在檢測血-hCG診療妊娠即開始用藥，在治療過程中如監測胎兒發育良好，血栓前狀態相關異常指標恢復正常即可停藥，停藥后定時復查血栓前狀態相關指標，同時監測胎兒生長發育情況，如有異常需考慮重新開始用藥，必要時治療可連續至整個孕期，在終止妊娠前24h停頓使用。 妊娠期使用低分子肝素對母胎都有較高安全性，但有時也可引發孕婦不良反應，比如過敏反應、出血、血小板計數降低及發生骨質疏松等，所以，在使用低分子肝素過程中，對藥品不良反應進行監測。復發性流產指南第24頁治療-血栓前狀態(2)阿司匹林對胎兒安全性

20、當前尚處于研究之中，提議小劑量阿司匹林于孕前使用，推薦劑量為5075mg/d，在治療過程中要注意監測血小板計數、凝血功效及纖溶指標.(3)除以上抗凝治療之外，對于取得性高同型半胱氨酸血癥者，經過補充葉酸、維生素B12可取得一定療效。復發性流產指南第25頁血栓前狀態復發性流產指南第26頁治療-染色體異常 (三)染色體異常 夫婦染色體核型分析發覺有染色體重排者(如染色體易位)應進行遺傳咨詢，為夫婦提供再次妊娠發生染色體異常發生率情況以及臨床上虛選擇。 教授觀點或推薦因同源染色體羅氏易位患者理論上不能產生正常配子，提議同源染色體羅氏易位攜帶者避孕，以免重復流產或分娩畸形兒抑或接收供卵或供精經過輔助生

21、殖技術處理生育問題。常染色體平衡易位及非同源染色體羅氏易位攜帶者，有可能分娩染色體核型正常及攜帶者子代，妊娠后，應行產前診療，如發覺胎兒存在嚴重染色體異常或畸形，應考慮終止妊娠。復發性流產指南第27頁治療-內分泌異常(四)內分泌異常 美國生殖醫學學會認為，有內分泌異常患者如甲狀腺功效亢進(甲元)、臨床甲狀腺功效減退癥(甲減)及亞臨床甲狀腺功效減退癥(亞甲減)糖尿病等，應該在孕前及孕期主動監測及治療。【教授觀點或推薦】(1)甲亢：普通提議有甲亢病史RSA患者在控制病情后方可受孕，但輕度甲亢患者在孕期應用抗甲狀腺藥品，如丙基硫氧嘧啶(PTU)比較安全，不會增加胎兒畸形發生率(2)甲減:凡是已經確診

22、為甲減RSA患者均需接收甲狀腺激素治療，提議當甲狀腺功效恢復正常3個月后再考慮妊娠，孕期堅持服用甲狀腺(3)亞甲減:應酌情補充左甲狀腺素鈉，使促甲狀腺激素(TSH)控制在正常水平，并可適當補充碘劑。復發性流產指南第28頁治療-內分泌異常(4)糖尿病:提議已經確診糖尿病患者在血糖未控制之前采取避孕辦法，于計劃妊娠前3個月盡可能將血糖控制在正常范圍，并于計劃妊娠前3個月停用降糖藥，改為胰島素治療。(5)PCOS:PCOS是否造成RSA發生當前仍有爭議。當前，仍沒有足夠證據支持二甲雙胍治療可降低RSA患者流產率。復發性流產指南第29頁治療-感染(五)感染 生殖道感染與晩期RSA及早產關系親密，所以，

23、對有生殖道感染病史患者，應在孕前常規對生殖道分泌物進行細菌性陰道病、支原體、衣原體等篩查。教授觀點或推薦：提議存在生殖道感染RSA患者應在孕前依據病原體類型給予針對性治療，感染控制后方可受孕，盡可能防止在妊娠早期使用全身性抗生素。復發性流產指南第30頁治療-免疫功效紊亂(六)免疫功效紊亂需要依據患者免疫功效紊亂類型進行有針對性治療。1.本身免疫功效紊亂：經典APS診療必須最少有1項臨床標準包含：3次或3次以上小于妊娠10周RSA；1次或1次以上大于妊娠10周流產；1次或1次以上妊娠34周前胎盤功效不全性疾病；以及最少1項試驗室指標包含：連續2次及以上間隔12周或以上LA陽性，或者ACA或抗2G

24、PI抗體滴度第99百分位數。 1項針對經典APSRSA患者妊娠結局薈萃分析結果顯示，經阿司匹林和肝素治療后，APS婦女再次妊娠胎兒活產率顯著升高，并將流聲率降至54。與之相比，使用糖皮質激素及靜脈用丙種球蛋白反抗磷脂抗體陽性RSA患者并不能顯著降低流產再次發生風險。復發性流產指南第31頁治療-免疫功效紊亂(六)免疫功效紊亂由中華醫學會風濕病學分會制訂”抗磷脂綜合征診療和治療指南22出中指出，對于原發性APSRSA患者應給予抗凝治療，且不提議給予激素或免疫抑制劑治療。【教授觀點或推薦】對于既往無流產史或單次流產發生在妊娠10周以前者，可不予特殊治療，或予小劑量阿司匹林(75mg/d)；對于有RS

25、A病史患者及有1次或1次以上妊娠10周后流產者，在確診妊娠后可給予肝素抗凝治療，5000U皮下注射，2次/日，直至分娩前停藥；對于有血栓病史RSA患者，應在妊娠前就開始抗凝治療。另外，因為孕婦產后3個月內發生血栓風險較高，所以，抗凝治療應連續至產后6至12周，既往有血栓者產后可改用華法林。復發性流產指南第32頁治療-免疫功效紊亂 當前，有教授提出非經典產科APS（抗磷脂綜合征）概念APL（抗磷脂抗體）陽性，但臨床表現不經典(如2次小于妊娠10周不明原因流產；3次或3次以上非連續不明原因流產)；有經典APS臨床表現，但APL間歇性陽性者；APL試驗室指標不滿足中高滴度陽性(第99百分位數)，僅是

26、低滴度陽性(第9599百分位數)。這些患者是否需要抗凝治療?對此研究表明，對于非經典產科APS用低分子肝素治療含有良好妊娠結局。所以，提議對非經典產科APS患者進行抗凝治療，但應按個體化處理，即治療過程中嚴密監測胚胎發育情況，定時復查APL情況，胚胎發育良好且APL連續3次陰性時方可考慮停藥。復發性流產指南第33頁治療-免疫功效紊亂(2)抗核抗體陽性: 對于合并SLE等本身免疫性疾病患者需要在風濕免疫科及產科醫師共同指導下，在病情緩解后方可選擇適當初機受孕，孕期親密監測SLE病情活動及胎兒發育情況，合理用藥，適時終止妊娠。 【教授觀點或推薦】提議反抗核抗體陽性RSA患者采取腎上腺皮質激素治療，

27、潑尼松1020mg/d。(3)抗甲狀腺抗體陽性甲狀腺本身抗體滴度升高，可能與流產、早產等妊娠期并發癥發生相關，不過對其進行干預治療循證醫學證據甚少，所以，當前我國對甲狀腺本身抗體陽性孕婦僅定時監測血清TSH水平當TSH水平升高而且超出孕期參考值范圍時，方給予甲狀腺素治療，然而對于有RSA病史者可酌情采取較為主動處理方案。【教授觀點或推薦】對甲狀腺本身抗體陽性RSA患者可考慮使用小劑量甲狀腺素治療。含硒制劑是否有利于降低流產率，當前，尚無足夠循證醫學證據，可酌情選取。復發性流產指南第34頁治療-免疫功效紊亂2.同種免疫功效紊亂 同種免疫紊亂當前研究較多是保護性抗體即封閉抗體缺乏以及NK細胞數量及活性升高。以往多個研究認為，淋巴細胞免疫治療( lymphocyteimmunotherapy，LIT)及靜脈注射丙種球蛋白可明顯改進同種免疫功效紊亂造成流產患者妊娠結局。然而，當前對LIT及靜脈注射丙種球蛋白這兩種免疫治療有效性尚存在較大爭議。一項對5個隨機對照試驗(246例)薈萃