1、對抗COPD:治療新靶點和新思路由于目前對慢性阻塞性肺疾病(COPD)發病機制的認識仍很模糊,COPD藥物治療一直缺乏突破性進展，現今沒有任何藥物被證實能阻止疾病進展或降低患者死亡率。胸Chest2008,134(6):1278雜志近日綜述了COPD的治療新靶點和新藥物,盡管它們“小荷才露尖尖角”,但對于一直在暗夜中摸索的研究者，它們可能是遠方的點點曙光。我們選編其中精華內容,并特邀中國醫學科學院北京協和醫院蔡柏薔教授作評述，以饗讀者。新型支氣管擴張劑長效吸入型支氣管擴張劑是治療COPD的主要手段，改善COPD治療的一條“捷徑”是改良現有的支氣管擴張劑。幾種每日使用一次的吸入型卩2受體激動劑如

2、茚達特羅(indacaterol)和卡莫特羅(carmoterol)正處于臨床研發階段。茚達特羅是一種有效的人小氣道擴張劑，對COPD患者的支氣管擴張作用超過24小時，起效迅速,未出現明顯副作用或患者耐藥現象。每日使用一次的吸入型抗膽堿能藥物噻托溴銨是COPD治療的重要進展。正在開發的長效吸入型毒蕈堿拮抗劑有阿地溴銨(aclidiniumbromide)和格隆溴銨(glycopyrrolate)。長效卩2受體激動劑與長效吸入型毒蕈堿拮抗劑的支氣管擴張效應可互相疊加，研究者正在開發二者的聯合吸入制劑和將二者偶聯的單分子藥物。開發全新作用機制的支氣管擴張藥物非常困難。在體外試驗中，鉀通道開放劑能舒

3、張人氣道,但對哮喘患者卻未顯示出療效,原因是其強效擴血管作用限制了給藥劑量。人們曾試圖開發抑制氣道平滑肌收縮機制的藥物如Rho激酶抑制劑、肌球蛋白輕鏈激酶抑制劑和直接抑制肌球蛋白的藥物。為減弱擴血管作用，需吸入給藥。蛋白酶拮抗劑在COPD患者中，消化彈性蛋白及其他結構蛋白的蛋白酶與保護性抗蛋白酶失衡。這提示,抑制蛋白水解酶或增加內源性抗蛋白酶可能有益，至少在理論上能防止肺氣腫發展。事實上，多種蛋白酶可能與COPD發病有關，僅阻斷一種也許不會有明顯作用。內源抗蛋白酶類可以重組體方式給藥或通過病毒載體基因導入，但這些方法可能效價比偏低。一種更有前景的方法是針對蛋白酶、特別是具有彈性蛋白水解活性的酶

4、，開發小分子抑制劑。中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑已經問世，但在臨床試驗中未顯示出療效。具有彈性蛋白水解活性的金屬基質蛋白酶(MMP)也是藥物開發的靶點，巨噬細胞、中性粒細胞和上皮細胞釋放的MMP-9似乎是其中最主要的酶。非選擇性MMP抑制劑如馬力馬司他(marimastat)則有明顯副作用,提示可能需要開發亞型選擇性藥物，或者采用吸入途徑給藥。研究證實,AZ11557272(種MMP-9/MMP-12雙重抑制劑)能防止暴露于煙草煙霧超過6個月的豚鼠發生肺氣腫和小氣道增厚，但其臨床開發卻被不明原因地中止了。ruFL：W,-./C.1*8曰干雄澤3:5tJi|皿壬1*!*掲I圖COPD病理生理機制、

5、治療靶點及方案廣譜抗炎藥物PDE4抑制劑磷酸二酯酶(PDE)4是中性粒細胞、T細胞和巨噬細胞表達的最主要PDE。羅氟司特(roflumilast)是一種選擇性PDE4抑制劑。一項在吸煙小鼠COPD模型中進行的研究表明，羅氟司特能抑制肺炎癥和肺氣腫。COPD患者口服羅氟司特4周以上可明顯減少痰內中性粒細胞數量和CXCL8濃度，服用6或12個月以上可輕度改善肺功能，但不能顯著減少病情急性加重或改善生活質量，原因可能是藥物副作用限制了其使用劑量。吸入給藥可克服上述難題，但迄今為止的兩種吸入性PDE4抑制劑盡管患者耐受性良好，但無明顯療效。另一種方法是開發亞型選擇性抑制劑。一種選擇性PDE7抑制劑單用

6、時只有很弱的抗炎作用，但能增強PDE4抑制劑的抗炎作用，或許可以開發二者的聯合制劑。p38MAPK抑制劑有絲分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)在慢性炎癥中發揮重要作用，幾條酶聯通路已被闡明,p38MAPK通路就是其中一種。它在細胞應激狀態下被激活,調控炎癥因子表達。在COPD患者肺泡巨噬細胞中,p38MAPK處于激活狀態。SD-282是p38-a亞型的一種強效小分子抑制劑，在體外能有效抑制人肺巨噬細胞釋放TNF-a，并能有效抑制吸煙COPD小鼠模型的炎癥。幾種已進入臨床試驗的p38MAPK抑制劑暴露出副反應和毒性等問題，可能需吸入給藥。所有p38MAPK抑制劑都針對p38-a和(或)p38-卩亞

7、型。p38-y和p38-5亞型的功能尚未明確。p38-5亞型在人肺泡巨噬細胞中表達水平很高,但作用不明。NF-kB抑制劑核因子(NF)-kB調節CXCL8及其他趨化因子、TNF-a及其他炎癥細胞因子、MMP9的表達。COPD患者巨噬細胞和上皮細胞中NF-kB處于被激活狀態，在多條可能抑制NF-kB的途徑中,NF-kB激酶(IKK)2的小分子抑制物可能最有前景。有一種IKK2抑制劑在一些脂多糖誘導的COPD動物模型中有效，但在其他(如中性粒細胞彈性蛋白酶灌注誘導者)模型中卻無效，表明其機制可能很復雜。多種IKK2抑制劑現正處于開發階段，尚未用于COPD患者。對于長期抑制NF-kB是否導致免疫功能

8、受損，研究者仍存疑慮。PI3K抑制劑磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通過脂類第二信使調節細胞活動，包括固有和適應性免疫反應。PI3K-Y亞型參與中性粒細胞的募集和活化，敲除PI3K-Y基因導致中性粒細胞遷移和活化能力下降、T淋巴細胞和巨噬細胞功能受損，因此,PI3K刁抑制劑可能有抗炎癥作用。PI3K-5也與炎癥基因表達有關，目前正在開發幾種PI3K-5或混合性PI3K-Y/5抑制劑。PPAR激活劑過氧化物酶增殖物激活受體(PPAR)是一類配體激活的核激素受體，屬于類固醇受體超家族,已確認的三種亞型PPAR-a、PPAR-y和PPAR-5表達很廣泛。研究表明PPAR-a和PPAR-5激活可能有抗炎和

9、免疫調節作用。PPAR-y激動劑如曲格列酮(troglitazone)和羅格列酮(rosiglitazone)能抑制單核細胞釋放細胞因子,并誘導T細胞凋亡，提示它們可能有抗COPD炎癥作用。COPD患者骨骼肌中PPAR-a表達下調，且與肌無力有關，提示PPAR-a激動劑如氯苯丁酯(clofibrate)可能有助于治療重癥患者的肌無力。炎癥介質拮抗劑脂質拮抗劑COPD患者痰液和支氣管肺泡灌洗液中白三烯B4(LTB4)含量增加丄TB4對中性粒細胞和淋巴細胞有趨化作用。目前已有幾種針對LTB4主要受體一一LTB4受體1(BLT1)的拮抗劑,但將其應用于COPD患者的臨床研究只得到陰性結果。理論上講,

10、5-脂氧合酶抑制劑能通過阻斷內源性LTB4產生而對COPD患者有益，但開發安全高效的5-脂氧合酶抑制劑卻很困難。細胞因子抑制劑腫瘤壞死因子(TNF)-a是COPD的一種關鍵介質。然而，使用對類風濕關節炎和哮喘患者有效劑量的英夫利西(抗TNF-a單抗)卻并未給COPD患者帶來臨床獲益。值得特別關注的是，研究提示接受抗TNF治療的COPD患者發生呼吸道癌癥和嚴重肺部感染的風險升高。目前研究的其他細胞因子靶點還包括白介素(IL)-1卩、IL-6和IL-17。IL-6受體抗體tocilizumab是一種強效IL-6抑制劑，能有效治療類風濕關節炎，但尚未在COPD患者中進行研究。趨化因子拮抗劑研究者對于

11、小分子的趨化因子受體拮抗劑懷有濃厚興趣。一種CXC配體(CXCL)8(即IL-8)的阻斷性抗體能輕微改善COPD患者的呼吸困難癥狀，其他CXC趨化因子如CXCL1(GRO-a)和CXCL5(表皮衍生中性粒細胞誘導因子-78)在COPD患者中也增加，且與CXCL8作用相似。CXCL8、CXCL1和CXCL5通過共同受體XC受體(CXCR)2對中性粒細胞和單核細胞產生趨化作用。最近研究表明，一種CXCR1/2拮抗劑(ADZ8309)能抑制健康志愿者吸入內毒素后出現的肺內中性粒細胞炎癥。其口服給藥途徑對于COPD患者可能是一種特殊的優勢。CXCR3的配體CXCL9、CXCL10和CXCL11在COP

12、D患者體內濃度均升高，且表達CXCR3的T細胞數量也增加，因此CXCR3可能成為另一個藥物靶點。CXCR3拮抗劑目前尚未在COPD患者中進行研究。COPD患者體內CCL5即調節正常T細胞表達和分泌因子(RANTES)水平也升高。CCR5拮抗劑如馬拉韋羅(maraviroc)目前已被用于治療艾滋病，也有望在COPD患者中進行檢測。TGF-卩抑制劑研究證實，小氣道纖維化是COPD患者一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)和活動能力進行性下降的主要原因之一,轉化生長因子(TGF)-卩可能在其中起關鍵作用。在氧化應激狀態下或患者吸煙時,TGF-卩可被激活oCOPD患者小氣道內TGF-卩相關基因表達上調TGF-

13、卩受體酪氨酸激酶(激動素受體樣激酶5)的小分子抑制劑如SD-280已經問世。并在一種哮喘模型中被證實能抑制氣道纖維化。然而,TGF-卩對維持調節型T淋巴細胞水平有重要作用，長期TGF-卩抑制可能產生副作用。鑒于TGF-卩很多功能是通過結締組織生長因子介導的，抑制該因子或其受體可能是一條同樣有效而更安全的途徑。肺再生維A酸在肺臟發育過程中增加肺泡分隔，在成年大鼠和小鼠中能逆轉彈性蛋白酶處理導致的組織學和生理學變化，但在其他物種中尚未證實這種作用。人類肺泡形成在大約6歲時就已停止，因此研究者對于肺氣腫是否可逆仍存爭議。一項臨床研究使用全反式維A酸和9-順式維A酸治療肺氣腫患者6個月之后，臨床指標、

14、患者健康狀態或CT掃描密度未顯示出任何改善。干細胞COPD患者氣道阻塞的主要原因之一在于肺實質蛋白水解破壞導致彈性回縮力丟失，僅靠藥物治療很難逆轉這一現象。研究證實人胚胎干細胞被轉化成肺泡II型上皮細胞，后者具有修復損傷肺泡的能力。成人骨髓來源的干細胞可能也適合肺部定植，特別在經維A酸或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子增強處理之后更宜定植。然而，人們對使用干細胞修復肺損傷還有一些顧慮。首先,如何把這些細胞移植到肺泡或許在技術上是個問題，并且可能有出現癌癥或畸胎瘤的風險。肺是一種復雜的器官，它可能需要內皮和肺泡細胞一同生長來修復損傷。干細胞治療流程示意圖逆轉皮質類固醇抵抗對于延緩COPD進展,即使大

15、劑量皮質類固醇也收效甚微，這可能是由氧化和硝化應激導致組蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)減少,使皮質類固醇受體乙酰化程度增加，阻止受體抑制NF-kB驅動的炎癥。因此，通過提高HDAC2表達和活性來逆轉皮質類固醇抵抗可能是一種新的治療策略。茶堿口服低劑量茶堿可增加COPD患者肺泡巨噬細胞中HDAC2表達，繼而可能恢復對皮質類固醇的反應性。茶堿作用的分子機制似乎并不依賴于PDE抑制，這可能有助于探索新型治療手段，以此重建對皮質類固醇的反應性，并避免茶堿本身的副作用和藥物間相互作用。抗氧化劑COPD患者體內氧化壓力增加，在病情急性加重時更明顯。反應性氧衍生物參與了該病理過程。氧化應激抑制HDAC2活性和表達,從而降低了患者對皮質類固醇的