1、 上海東富龍有限公司第一章 前 言 _3第一節 冷凍干燥的原理 _8第二節 冷凍干燥的一般過程 _10第四節 凍干過程中主要參數的控制 _16第二章 凍干工藝的一般原則和標準操作規程 _18第一節 凍干工藝的一般原則 _18第二節 真空冷凍干燥的標準操作規程 _22第三章 冷凍干燥設備的安裝與調試 _24第一節 凍干機的安裝要求 _24第二節 凍干機的運行調試 _25第三節 系統常見故障分析及日常維護 _26第四章 制藥凍干機設備的 GMP 驗證 _28第一節 GMP 驗證的基本概念 _28第二節 驗證的類型 _28第五節 凍干機驗證的一般步驟及主要內容 _31第五章 藥品冷凍干燥的 GMP

2、工藝驗證 _35第六章 藥品冷凍干燥工藝的放大 _46第一節 中間試驗放大的問題點 _47第二節 瓶藥傳熱及升華速度的理論解析 _47第三節 將試驗機的凍干結果往生產裝置上放大工藝 _49附錄一 專業術語 _52附錄二 系統的常見故障分析 _53附錄三 常用單位換算 _56附錄四 水的飽和蒸汽壓力（-99 -1） _58附錄五 東富龍公司真空冷凍干燥系統驗證方案 _59第一章第一章 前前 言言一、國內、外真空冷凍干燥技術的發展1、 國外真空冷凍干燥技術的發展歷程及現狀冷凍干燥技術是指將水溶液在低溫下凍結，而后在真空狀態下將其中的水分不經過液體狀態而直接升華，這樣干燥后的物質，其物理、化學和形狀

3、基本不變，有效成分損失小，復水性好，密封保存周期長。冷凍干燥能很好的保存食物早就為人們所知，古代北歐的海盜利用干寒空氣的自然條件來干燥和保存食物，就是其中一例。但是，將冷凍干燥作為科學技術，還是近百年來的事。1890 年阿特曼（Altmann）改變過去制作標本的方法，采用冷凍干燥的方法成功凍干保存了各種器官和組織，他的工作確立了生物標本系統的凍干程序，這是凍干在制作生物標本中的最早應用。1909 年謝蓋爾（Shackell）將凍干引入細菌學和血清學領域。他采用鹽冰預凍，在真空狀態下，用硫酸作吸水劑，對補體、抗毒素、狂犬病毒等進行凍干，其設備雖十分簡陋，但卻是后世先進凍干機的雛形。1912 年卡

4、瑞爾（Carrel）首先提出用凍干技術為外科移植保存組織。1935 年第一臺商業用凍干機問世，1940 年凍干人血漿開始投入市場。第二次世界大戰中，由于凍干人血漿和青霉素的大量需求，推動了凍干在醫藥、血液制品等方面的應用和迅速發展。戰后，凍干法又迅速擴展到各種疫苗、藥品等領域。1930 年弗洛斯道夫進行了食品凍干的試驗，1949 年他在著作中展望了凍干在食品中和其他疏松材料方面應用的前景。二次世界大戰后，英國食品部在阿伯丁的試驗工廠也進行了食品凍干的研究。他們在綜合了當時一些研究成果的基礎上，于 1961 年公布了試驗成果，證明凍干法用于食品加工是一種能獲得優質食品的方法。隨后在美、日、英、加

5、等國相繼建立起凍干食品的工廠，到 1965 年全球已有食品凍干廠 50 多家。現在凍干食品除在宇宙航行、軍隊、登山、航海、探險等特殊場合受到歡迎外，在一般的民用食品中也確立了穩固的地位。目前，世界上已有較大規模的真空冷凍干燥食品企業130 多家.真空凍干食品也在歐美日等國市場迅速流行。美國和日本市場上出售的脫水食品中凍干食品占了 40%以上。隨著凍干技術的應用和發展，凍干機理和技術的研究也隨之發展起來，1949 年弗洛斯道夫出版了他的世界上第一本有關凍干的技術及理論的專著。1951 年和 1958 年先后在英國倫敦召開了第一屆和第二屆以凍干為主題的專題討論會。經過半個世紀的發展，凍干設備和技術

6、已趨于完善。現代先進的凍干設備不僅能滿足各種凍干工藝加工的要求，在操作控制上已成功地采用了電子計算機全自動控制；在工藝上發明了為改善加熱條件，縮短凍干周期的循環壓力法，調壓升華法和監控干燥結束的壓力檢查法；在醫藥凍干中，可在真空條件下對小瓶自動加塞，對安瓿的自動熔封等。2、 國內真空冷凍干燥技術的發展歷程及現狀二十世紀三、四十年代，我國已有微生物學家用鹽水預凍，在蒸發器內抽真空，用吸水劑的方法凍干菌毒種作保存用。到五十年代初期，哈爾濱、鄭州和南昌等地的獸藥廠開始生產凍干疫苗，并逐漸形成一定生產能力。六十年代開始批量生產凍干疫苗及凍干人血漿，并在制藥和食品工業應用冷凍干燥技術。1965 年北京人

7、民食品廠用英國的試驗裝置對果蔬、肉類等品種進行凍干試驗。1967 年旅大冷凍食品廠試制成一臺日產 500Kg 的凍干裝置并進行生產。七十年代中期上海梅林食品廠建立了年產 300 噸的食品凍干車間。八十年代后，凍干食品在我國有了較大的發展，青島市第二食品廠，引進了日本凍干設備生產凍干香蔥、姜片等用于出口。我國在凍干設備制造方面的發展也十分迅速，1951 年由武漢生物制品研究所陳疇等設計并由上海合眾機器廠（上海第一冷凍機廠前身）最先制造了一臺 9m2凍干機。1972 年上海醫用分析儀器廠、天津實驗儀器廠、南京藥械廠等仿制了一批中、小型凍干機。1975 年華中科技大學林秀誠、趙鶴皋等和湖北獸醫生物藥

8、品廠共同研制一臺大型凍干機，這是我國第一臺自行設計制造的能在凍干箱內進行自動加塞的凍干機。1983 年上海醫械專機廠為廣西南寧獸醫生物藥廠研制成功 10m2獸藥凍干機。1984 年浙江縉云電子技術研究所研制了小型半導體凍干機，華中科技大學利用 R12/R13 混合工質制冷系統，用單級壓縮實現-65的低溫并應用于小型凍干機。1998 年，煙臺冰輪集團有限公司引進俄羅斯技術成功地研制了 40m2 的食品凍干機。中國科學院蘭州物理研究研發的 DG 系列凍干機在食品凍干設備中發展迅速，從 1996 年2001年間，共生產了 32 套食品冷凍干燥機。在目前醫藥凍干機的眾多生產廠家中，其中上海東富龍科技有

9、限公司、北京天利深冷設備股份有限公司、北京速原真空技術有限公司、上海浦東冷凍干燥設備廠等四家在國內的凍干機市場占有率較高。二十世紀八十年代初期，中國科技大學和天津石油化工公司利用凍干技術開發新型高比表面稀土鈣鈦礦型催化劑，是較早利用凍干機進行納米材料制備的研究。二十世紀八十年代后期，國內開始對食品凍干工藝的研究。華中科技大學首先進行了大蒜凍干的實驗研究；華南理工大學對新鮮蛇肉的凍干工藝進行研究，制訂了凍干曲線；華南理工大學對草菇凍干過程壓力循環法進行研究，采用循環壓力法可使干燥時間縮短和節能，華南理工大學還對菠菜的凍干工藝進行了研究。上海理工大學則進行了蘋果、草莓凍干過程的實驗研究，比較了不同

10、的降溫速率、真空度、加熱溫度和冷阱溫度對冷凍干燥過程的影響。此外，東北大學進行了凍干大鼠皮膚以及凍干家兔眼角膜復水再植的試驗研究，武漢大學中國典型培養物保藏中心為有效保存極端嗜鹽古細菌，對其凍干條件進行優化，并研究了海藻糖對極端嗜鹽菌的凍干保護作用。隨著生活水平的不斷提高，人們對消費品的品質將提出更高的要求，環保意識、健康意識在進一步加強，對于各類藥品、保健品及凍干食品的需求將越來越大。而為不斷滿足各類藥品，生物保健品，凍干食品以及固體微粉制備的需要，特別是生物工程的發展又將帶來研制新藥和生物類藥物的新高潮，這一切都將有力地推動真空冷凍干燥技術的進一步發展，使其應用規模不斷擴大、應用領域不斷擴

11、展。二、真空冷凍干燥技術面臨的問題 真空冷凍干燥技術發展到今天，已在許多領域得到成功應用。但與其它干燥方法相比，設備投資依然較大、能源消耗及產品成本依然較高，限制了該技術的進一步發展。因此，如何在確保產品質量的同時，實現節能降耗，降低生產成本是真空冷凍干燥技術當前面臨的最主要的問題。真空冷凍干燥設備已相對趨于完善，但由于該技術的發展歷程較為曲折，近年來應用推廣又非常迅速，使得基礎理論的研究顯得相對滯后、相對薄弱。而我國在這方面的研究與國外的差距仍然很大，缺乏對凍干過程理論及相關學科的系統研究。此外，我國的凍干設備同進口設備相比，也有一定差距。另外，由于凍干機所使用場所的特殊性，設備要求十分苛刻

12、，運行環境惡劣，這都對凍干機的運行可靠性、合理性、方便性提出了更高的要求。新技術、新標準、新法規的出臺，都對凍干技術提出了更多的要求。這為凍干領域的發展提出了更多的研究課題。相關法規的建立在醫藥品的生產中，凍干機主要在凍干注射制劑（無菌藥品） ，血液、生物制劑，無菌粉體制劑，口服醫藥用粉體制劑，對體外、內診斷藥等領域中得到廣泛應用。為了滿足藥品生產質量管理的要求，確保生化藥品質量，GMP（醫藥制造管理和品質管理規則）應運而生。自 1963 年 GMP 在美國實施以來，已歷經了四十多個春秋，在世界各國得到推廣。現在 GMP 已成為當今國際社會藥品生產通行必須實施的制度，是藥品全面質量管理（TQC

13、）的重要組成部分。藥品 GMP 認證已成為國際間藥品貿易通行的慣例。最初，GMP 是由美國坦普爾大學 6 名教授編寫制定，經 FDA 官員多次討論修改而成， 于 1963 年時美國國會頒布的。GMP 的理論在之后的幾年實踐中經受了考驗，獲得了發展，它在藥品生產和質量保證中的積極作用逐漸被各國政府所接受。1969 年 WHO(世界衛生組織)GMP 的公布標志著 GMP 的理論和實踐從那時候起已經從一國走向世界，到目前為止，世界上已有 100 多個國家、地區實施了 GMP 或準備實施 GMP。美國現行實施的 GMP 即 cGMP(Current Good Manufacturing practic

14、es)是 FDA 在 1993 年印出的最新版本，體現了最新的技術水平。在美國，在聯邦食品醫藥品化妝品法（FD&Cact）之下作為規則有 cGMP；作為導則的有無菌制劑的導則草案；作為監查導則有 Guide to Inspection of Lyophilization of Parenterals (凍干無菌制劑的監查導則 93) 。在日本，1973 年日本制藥工業協會提出了自己的 GMP，1974 年日本政府頒布 GMP，進行指導推行，1980 年日本決定正式實施 GMP。1988 年日本政府制定了原料藥 GMP，1990年正式實施；94 年對藥事法作了改正；GMP 從遵守事項變更

15、成為許可必要條件；96 年增加了過程驗證部分。1967 年世界衛生組織(the World Health Organization,WHO)在出版的國際藥典(1967 年版)的附錄中對 GMP 進行了收載。1969 年第 22 屆世界衛生大會 WHO 建議各成員國的藥品生產采用 GMP 制度，以確保藥品質量和參加“國際貿易藥品質量簽證體制” (Certification Scheme On the Quality Of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce，簡稱簽證體制)。1975 年 11 月 WHO 正式公布 GM

16、P,1977 年第 28 屆世界衛生大會時 WHO 再次向成員國推薦 GMP，并確定為 WHO 的法規.GMP 經過修訂后，收載于世界衛生組織正式記錄第 226 號附件 12 中。WHO 提出的 GMP 制度是藥品生產全面質量管理的一個重要組成部分，是保證藥品質量，并把發生差錯事故、混藥、各類污染的可能性降到最低程度所規定的必要條件和最可靠的辦法。1990 年 WHO 在對 GMP 修訂后，1992 年再次修訂，其包括以下四方面內容:導言、總論和術語：介紹了 GMP 的產生、作用和 GMP 中所使用的術語制藥工業中的質量管理宗旨和基本要素。這一部分包括 QA, GMP, QC, 環境和衛生、驗

17、證、用戶投訴、產品收回、合同生產與合同分析、自檢與質量審查、人員、廠房、設備、物料和文件共 14 個方面。生產和質量控制：這部分包括生產、質量控制兩項內容。增補的指導原則：包括滅菌藥品及活性藥物組分(原料藥)的 GMP。在國際上 94 年 WHO-GMP，96 年 EU-GMP 被改正，其后，EU-GMP 率先導出的事項已成為今天的中心課題。這是有關無菌操作法的概念，明確重要操作區域的規定，將該區域中清凈度規定的操作時（In Operation）的標準明確化。而且在無菌調整作業（Aseptic Preparation）項目中，對無菌操作作了嚴格的規定。進而關于凍干機的滅菌及其過程驗證也非常嚴格

18、地規定了其方法。在我國，GMP 全稱為“藥品生產質量管理規范”，在 20 世紀 70 年代末隨著對外開放政策和出口藥品的需要而受到各方面的重視。 1982 年由當時負責行業管理的中國醫藥工業公司制訂了藥品生產管理規范(試行本) ，并開始在一些制藥企業試行。1985 年經修改,由原國家醫藥管理局作為藥品生產管理規范推行本頒發；由中國醫藥工業公司等編制了藥品生產管理規范實施指南 （1985 年版） ，于當年 12 月頒發。1988 年，根據藥品管理法 ，國家衛生部頒布了我國第一部藥品生產質量管理規范 （1988 年版） ，作為正式法規執行，在此之后又進行了修訂，頒布了 1992 年修訂版。1992

19、 年，中國醫藥工業公司為了使藥品生產企業更好地實施 GMP，出版了 GMP 實施指南。1998 年，國家藥品監督管理局總結近幾年來實施 GMP 的情況，對 1992 年修訂的 GMP 進行修訂，于 1999 年 6 月18 日頒布了藥品生產質量管理規范 （1998 年修訂） ，使我國的 GMP 更加完善，更加切合國情、更加嚴謹，便于藥品生產企業執行。2、設備的完善GMP 對藥品在生產過程中的污染提出了較以前更高的要求，因此貫徹 GMP 以后凍干機的改進主要圍繞防止生產過程中可能造成的污染來進行。大致在以下幾方面有較大的改進。干燥箱、冷阱內部的構件均用具有防晶腐蝕性能的 316L（OOCr17N

20、i14Mo2）不銹鋼和其他無污染防腐蝕的材料制造。其表面形狀需利于清洗，無積水凹坑。表面光滑，其粗糙度小于 0.5m。設在位自動清洗裝置(CIP)和在位滅菌裝置 SIP(121蒸汽滅菌,雙氧水滅菌裝置)。開發干燥箱自動裝、卸制品的機構，使制品從灌裝、半加塞、進箱、凍干、壓塞、出箱的整個過程實現了無手工操作的全自動運行，杜絕手工接觸制品和托盤可能帶來的污染。在生產過程中可能帶入污染物的物體（如壓塞的活塞桿、校正漏孔引入的空氣、機房漏入的空氣、凍干結束充空氣等）均采用屏蔽或事先滅菌干燥措施，并驗證其有效性。提高生物制品的存活率，要求凍干機具有調節控制預凍速率的功能。對干燥過程主要參數（如：擱板溫度

21、、箱內真空度）進行控制，獲得相同的凍干條件，使干燥過程具有“再現性” 。 新技術的應用冷凍干燥設備技術內容涉及廣，運行工況要求嚴格，常常需要采取更為嚴格的方式來達到運行要求。將更新的技術應用到當中，會比較合理的達到設備的要求。因此，大量的新技術也不斷的在凍干設備上體現出來。1、 螺桿式制冷機組制冷系統作為“凍干機的心臟” ，其運行效率、穩定性、可靠性是生產廠商十分關心的問題。將制冷中的新技術應用于該領域是凍干機發展的趨勢。螺桿式制冷壓縮機與傳統的往復式制冷壓縮機相比，具有非常大的優勢。特點如下：1） 、工作效率高。由于螺桿式不需要像往復式壓縮機那樣，將旋轉運動轉化為往復運動，也就減少了由此帶來

22、的機械損失；螺桿式制冷壓縮機不會出現沒有余隙容積中剩余氣體的再膨脹過程，無滑動摩擦，不需要設置吸、排氣閥片，所以它的指示效率和機械效率都比較高，在產生相同制冷量的同時，所損耗的功要比往復式壓縮機少。2） 、良好的能量調節方式。在冷凍干燥設備中，冷量的變化量相當大。在前期預凍過程中，需要在 60 分鐘內，將制品由常溫降到-40。所需要的制冷量相當大，而到了后期（解析干燥過程） ，由于只有少量水分蒸發，冷量的需求也大為減少，在此階段下，常常要求進行能量調節，在這方面，往復式壓縮機相對調節能力較差，而螺桿式壓縮機在此方面表現突出，其制冷量可在 15%100%之間無級調節，當冷量在 60%100%之間

23、調節時，其耗功率與制冷量以相同比例變化。3） 、運行性能好。由于螺桿式制冷壓縮機的結構簡單，零件數僅為活塞式的 1/10，壓縮機運行可靠、安全、振幅小、適應性強，在高、低制冷范圍內的應用中均有良好性能。2、 電子膨脹閥在常規的制冷系統中，常常使用熱力膨脹閥作為系統的節流元件，由于熱力膨脹閥主要依靠壓差的變化進行能量調節，其熱慣性較大，對于能量的調節相對比較滯后，凍干過程的控制也存在滯后性。而采用電子膨脹閥，對于制冷劑流量的調節反應靈敏，可在高精度的范圍內控制制冷劑流量。是一種比較理想的能量調節元件。3、 新型制冷工質的替代凍干機中目前制冷系統常用的制冷劑有 R22、R502，而復疊式制冷系統的

24、低溫級則采用R13。但在對以上 CFC 類的工質使用當中，人們逐漸發現，它對臭氧層的破壞極大，嚴重威脅到了全球環境。為了保護我們賴以生存的地球，國際社會達成共識，擬定了著名的蒙特利爾議定書 ，對現有 CFC 制冷劑進行替代。由于綜合考慮環境可接受性，安全性，功耗，機器尺寸和系統價格等多方面的因素，當前對于 CFC 的替代技術研究是一項最重要也是難度最大的工作。經過多年的研究，已經相應的生產出了一些比較理想的替代工質。R22 比較成熟的替代工質有：R407C、R410A、R134a、R717A；R502 的替代工質有：R404A、R507A，而對于復疊式制冷系統中常用的 R13，其替代工質中呼聲

25、較高的是R23，目前正在研究的還有 R508。另外，R744（CO2）也是一種非常理想的低溫級制冷劑。雖然，已經有多種的替代工質成功應用到實際當中，但仍有問題有待解決。如：壓縮機密封件的更換，潤滑油的替代，制冷系統各部件的更換。還包括設備在使用過程中的維護、工質加注的方便性、系統的泄漏要求、系統的性能等，都需要在不斷的使用中進行研究，為人們所接受。對于現有制冷設備而言，上面所提到的替代工質，也并不是最為理想的。需要在以后的研究中不斷發展，研制更為理想的工質應用于凍干系統當中。4、 液氮制冷系統的采用在常規的凍干設備中，當冷阱溫度要求達到-80-120時，往往采用復迭式制冷循環系統。其結構復雜，

26、運行煩瑣，維護困難、費用高。如要想將溫度進一步下降，將十分困難。采用液氮制冷系統作為冷源，會帶來很多的好處。首先，該制冷系統結構簡單，維護方便，一次性投入小；其次，液氮的蒸發溫度為-196，以此作冷源，將會滿足冷阱更低的溫度要求，使用范圍廣。5、 干式真空泵的應用真空泵作為真空系統的重要部件，常常采用油封式真空泵。在使用的過程中，總是會出現水蒸氣進入真空泵的情況，影響真空泵的潤滑性能，往往此類的真空泵中常常裝有氣鎮閥，減少水蒸氣帶來的影響；再有，在油封式真空泵的抽氣口處常常加一高真空充氣閥，以防止潤滑油倒流到冷阱。這些措施使得整個真空系統變得復雜化。 而采用干式真空泵，將很好的解決以上問題。由

27、于該類型泵采用自潤滑旋片，無需潤滑油，減少了供油系統及油汽分離裝置，使結構大大簡化。同時也防止了停機后，壓力恢復而產生潤滑油倒流進冷阱的情況。且此類真空泵維修保養簡易，易損件數量少，使用成本低。6、 自動進料系統作為凍干過程的主要設備，對凍干機的衛生要求十分高，由于人在凍干生產過程中的介入，增加了對藥品的污染可能性。另外在大型的凍干機中，一批藥的生產量非常大，光靠人來完成凍干產品的進、出料，工作量非常大，且生產周期也會延長。采用人不介入的自動進料方式，將大大減少了凍干車間人員的工作量，同時也最大程度地減少了人對藥品的污染。三、上海東富龍科技有限公司發展理念上海東富龍科技有限公司成立于一九九三年

28、，本著振興中國制藥行業的信念，開始專業生產中國自己的真空冷凍干燥設備。經過十年的發展，已由十幾人的小公司成長為國內公認的著名凍干機專業生產廠商。在中國擁有眾多的用戶，目前已成為中國最大的凍干機研發和制造基地，產品遍及大江南北。東富龍凍干機被廣泛應用于生物工程、生物制品（疫苗、血制品） 、中西藥制造、抗菌素、獸藥和保健品等。一九九六年，通過設計人員及生產制造人員的努力，東富龍公司生產出國內第一臺主件全部由進口件組成的凍干機，并且性能指標與進口設備一致，命名為Lyo 系列。 對于 GMP 要求，如何有效的消毒是很關鍵的，各種的消毒方法只要能夠獲得同樣有效的消毒結果都是符合 GMP 的，但是 GMP

29、 推薦的消毒方法是在線純蒸汽滅菌，九七年，東富龍公司為了能夠開拓市場，開始研發 SIP 機型的凍干機，最終研制成功，并得到了廣泛的應用，目前，公司已生產銷售了 50 多臺具有 SIP 功能的凍干機，是目前國內凍干機生產企業中銷售量最大的企業。 九八年， “東富龍”品牌已在國內制藥行業已具有了一定的知名度，為了證明公司實力，公司向上海市醫藥管理局提出鑒定要求，順利的通過鑒定，同年又通過國家醫藥管理局天津制藥機械檢測中心的檢測，這一切均表明“東富龍”凍干機的各項性能指標均已達到國際水平。 為了滿足不斷擴大的凍干機需求量，公司于九九年在上海市的新興工業區、常青工業區興建了新的車間與廠房。 2000

30、年東富龍公司的產值不斷的飛躍，一躍成為國內產量、銷量位居第一的凍干機生產企業。并且開始與日本最大的凍干機生產企業日本共和真空株式會社合作，開始研發免維修、無人操作型機型。 經過將近半年的前期準備，公司于 2001 年通過了德國 TUV 公司 ISO 9001 質量體系認證。 2002 年，公司積極貫徹 GMP 標準，在國內首先通過制藥裝備 GMP 認證，成為目前國內唯一通過的凍干機生產企業。這充分證明，東富龍凍干機在符合 GMP 方面的出色成績。同年被評為上海市高新技術企業。 公司自 99 年起，凍干機的銷售量每年都在不斷遞增，2003 年東富龍凍干機已銷往各地 360 多臺，舊的凍干車間已無

31、法滿足現有的生產需要，2003 年 5 月東富龍新廠房落成，使東富龍公司一躍成為可年產 150 臺凍干機的生產企業。成為了目前中國最大的凍干機供應商。今天，東富龍科技有限公司擁有一支長期從事制藥機械設備的開發、研制和生產的科技人員及經驗豐富的技術工人隊伍，具有一整套完整的凍干機制造工藝和生產線，并為顧客提供產品的安裝調試、技術培訓、維修保養、零配件供應和優化凍干工藝等一系列優質服務。為了適應中國的 GMP 實施與推進，不斷的滿足中國凍干機用戶的需求，公司不斷擴大設計研發力量，通過改良及更新設計、制造工藝，使東富龍生產的凍干機具有了國際化的水平，并且已有部分凍干機面向海外銷售，產品在東南亞及南美

32、獲得一致好評。在公司飛速發展的同時，對于今后的發展也制訂了詳細的規劃。通過對技術的不斷投入，優化自身產品的性能，在技術方面與世界凍干機的發展同步。通過與客戶形式多樣的技術交流，為客戶制造出性能更加優良，設計更加合理，操作更為方便的凍干設備。在引進人才方面，大刀闊斧，將更優秀的人才吸納到公司的團隊中來。通過對技術人員及工人隊伍進行定期培訓，不斷提高技術人員與工人的素質，將高超的研發、技術實力，配以一流的生產裝備，以專業的態度服務于凍干機的生產。在保證國內市場要求的同時，準備走出國門，將中國制造的凍干設備展示給世界。通過請進來，走出去的戰略，向世界優秀凍干機廠商學習，進一步加強自身產品的質量及性能

33、，朝著一流的凍干機生產廠商邁進。我們相信，上海東富龍科技有限公司依托中國，面向世界，前途一片光明。在不久的將來，“TOFFLON”這個品牌將為世界凍干行業所熟知，成為中國人的驕傲。冷凍干燥基礎理論第一節第一節 冷凍干燥的原理冷凍干燥的原理一、凍干的概念、目的及應用冷凍干燥就是把含有大量水分的物質，預先進行降溫凍結成固體。然后在真空的條件下使水蒸汽直接從固體中升華出來，而物質本身留在凍結的冰架子中，從而使得干燥制品不失原有的固體骨架結構，保持物料原有的形態,且制品復水性極好。利用冷凍干燥目的是為了貯存潮濕的物質，通常是含有微生物組織的水溶液，或不含微生物組織的水溶液。產品在凍結之后置于一個低氣壓

34、下，這時包含冰的升華，直接由固態在不發生熔化的情況下變成汽態。與其他干燥方式相比避免了化學、物理和酶的變化，從而確保了制品物性在保存時不易改變。實際需要的低水汽壓是靠真空的狀況下達到的。真空冷凍干燥技術主要應用于：熱穩定性差的生物制品，生化類制品，血液制品，基因工程類制品等藥物凍干；為保持生物組織結構和活性，外科手術用的皮層、骨骼、角膜、心瓣膜等生物組織的處理；以保持食物色、香、味和營養成分以及能迅速復水的咖啡、調料、肉類、海產品、果蔬的凍干；在微膠囊制備、藥品控釋材料等方面的應用。 以保持生鮮物質不變性的人參、蜂皇漿、龜鱉等保健品及中草藥制劑的加工；超微細粉末功能材料如：光導纖維、超導材料、

35、微波介質材料、磁粉以及能加速反應工程的催化劑的處理等。二、冷凍干燥的原理及優點1、 水的狀態平衡圖物質有固、液、汽三態，物質的狀態與其溫度和壓力有關。圖 1-1 示出水（H2O）的狀態平衡圖。圖中 OA、OB、OC 三條曲線分別表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽兩相共存時其壓力和溫度之間的關系。分別稱為溶化線、沸騰線和升華線。此三條曲線將圖面分為、三個區域，分別稱為固相區、液相區和氣相區。箭頭 1、2、3 分別表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升華成水蒸汽的過程。曲線 OB 的頂端有一點 K，其溫度為374，稱為臨界點。若水蒸汽的溫度高于其臨界溫度 374時，無論怎樣加大壓力，水蒸汽也不能變成

36、水。三曲線的交點 O，為固、液、汽三相其存的狀態，稱為三相點，其溫度為 0.01，壓力為 610Pa。在三相點以下，不存在液相。 若將冰面的壓力保持低于610Pa，且給冰加熱，冰就會不經液相直接變成汽相，這一過程稱為升華。 圖 2-1 水的三相平衡圖 真空冷凍干燥是先將濕料凍結到共晶點溫度以下,使水分變成固態的冰,然后在較高的真空度下,使冰直接升華為水蒸氣,再用真空系統中的水汽凝結器將水蒸氣冷凝,從而獲得干燥制品的技術。干燥過程是水的物態變化和移動的過程。這種變化和移動發生在低溫低壓下。因此，真空冷凍干燥的基本原理就是低溫低壓下傳質傳熱的機理。2、 冷凍干燥的優點冷凍干燥與常規的曬干、烘干、煮

37、干、噴霧干燥及真空干燥相比，有許多突出的優點：冷凍干燥在低溫下進行，因此在對于許多熱敏性的物質特別適用。如蛋白質、微生物之類，不會發生變性或失去生物活力。在凍干過程中，微生物的生長和酶的作用無法進行。因此能保持原來的性狀。在低溫下干燥時，物質中的一些揮發性成份和受熱變性的營養成分損失很小，適合一些化學制品、藥品和食品的干燥。由于在凍結的狀態下進行干燥，因此制品的體積、形狀幾乎不變，保持了原來的結構，不會發生濃縮現象。干燥后的物質疏松多孔，呈海綿狀，加水后溶解迅速而完全，幾乎立即恢復原來的性狀。在真空下進行干燥，物料處于高度缺氧狀態下，容易氧化的物質得到了保護。干燥能排除 95-99%以上的水份

38、，使干燥后產品能長期保存而不變質。第二節第二節 冷凍干燥的一般過程冷凍干燥的一般過程需要凍干的物品需配制成一定濃度的液體，為了能保證干燥后有一定的形狀，一般凍干產品應配制成含固體物質濃度在4%25%之間的稀溶液，以濃度為10%15%最佳。這種溶液中的水，大部分是以分子的形式存在于溶液中的自由水；少部分是以分子吸附在固體物質晶格間隙中或以氫鍵方式結合在一些極性基團上的結合水。固定于生物體和細胞中的水，大部分是可以凍結和升華的自由水，還有一部分不能凍結、很難除去的結合水。凍干就是在低溫、真空環境中除卻物質中的自由水和一部分的吸附于固體晶格間隙中的結合水。因此，冷凍干燥過程一般分三步進行，即預凍結、

39、升華干燥（或稱第一階段干燥） 、解析干燥（或稱第二階段干燥） 。一、預凍結預凍就是將溶液中的自由水固化，賦予干后產品與干燥前相同的形態，防止抽空干燥時起泡、濃縮和溶質移動等不可逆變化發生，盡量減少由溫度引起的物質可溶性減少和生命特性的變化。1、 預凍的方法溶液的預凍方法有兩種：凍干箱內預凍法和箱外預凍法。箱內預凍法是直接把產品放置在凍干機內的多層擱板上，由凍干機的冷凍機來進行冷凍，大量的小瓶和安瓶進行凍干時為了進箱和出箱方便，一般把小瓶分放在若干金屬盤內，再裝進箱子，為了改善熱傳遞。有些金屬盤制成可抽活底式，進箱時把底抽走，讓小瓶直接與凍干箱的金屬板接觸；對于不可抽底的盤子，要求盤底平整，以獲

40、得產品的均一性。采用旋凍法的大血漿瓶要事先凍好后加上導熱用的金屬架后再進箱進行冷凍。箱外預凍法有二種方法。有些小型凍干機沒有進行預凍產品的裝置，只能利用低溫冰箱或酒精加干冰來進行預凍。另一種是專用的旋凍器，它可把大瓶的產品邊旋轉邊冷凍成殼狀結構，然后再進入凍干箱內。 圖 2-2 旋轉型冷凍還有一種特殊的離心式預凍法，離心式凍干機就采用此法。利用在真空下液體迅速蒸發，吸收本身的熱量而凍結。旋轉的離心力防止產品的氣體逸出，使產品能“平靜地”凍結成一定的形狀。轉速一般為 800 轉/分左右。圖 23 靠離心或旋轉液體形成楔狀或殼狀2、 預凍的過程：水溶液溫度降到一定時，根據溶液共晶濃度，濃度淡溶液里

41、開始結冰，這個溫度就叫結冰點。一般來說結冰點受濃度的支配與濃度一起下降。溶液溫度低于結冰點時，溶液中的一部分會結晶析出，剩下的溶液濃度將會上升，就這樣結冰點下降，接著繼續冷卻，冰結晶隨著冷卻而增加，剩下的溶液濃度隨之而增大。可是溫度降到某一點時剩下的溶液就全部凍結，這時的凍結物里混雜著冰晶體，這時的溫度就是共晶點。 溶液需過冷到冰點以后，其內產生晶核以后，自由水才會開始以冰的形式結晶，同時放出結晶熱使其溫度上升到冰點，隨著晶體的生長，溶液濃度的增加，當濃度達到共晶濃度，溫度下降到共晶點以下時，溶液就會全部凍結。溶液結晶的晶粒數量和大小除了與溶液本身的性質有關以外，還與晶核生成速率和晶體生長速率

42、有關。而晶核生成速率和晶體生長速率這兩個因素又是隨溫度和壓強的變化而變化的，因此，我們可以通過控制溫度和壓強來控制溶液結晶的晶粒數量和大小。一般來說，冷卻速度越快，過冷溫度越低，所形成的晶核數量越多，晶體來不及生長就被凍結，此時所形成的晶粒數量越多，晶粒越細；反之晶粒數量越少，晶粒越大。晶體的形狀也與凍結溫度有關。在 0附近開始凍結時，冰晶呈六角對稱形，在六個主軸方向向前生長，同時，還會出現若干副軸，所有冰晶連接起來，在溶液中形成一個網絡結構。隨著過冷度的增加，冰晶將逐漸喪失容量辨認的六角對稱形式，加之成核數多，凍結速度快,可能形成一種不規則的樹枝型，它們有任意數目的軸向柱狀體，而不象六方晶型

43、那樣只有六條。圖 2-4 冷凍干燥碎片，表示冰升華后空隙（無比例）生物體液（如血液血漿、肌肉漿液、玻璃體液等）結冰形成的結晶單元，往往與單一成分的水溶液形成的冰晶類型相似。結晶類型主要取決于冷卻速度和體液濃度，例如血漿、肌肉漿液等在正常濃度下結冰時，在較高零下溫度、慢冷卻速度下形成六方結晶單元，快速冷卻至低溫時形成不規則樹枝狀晶體。細胞懸浮液（如紅血球、白血球、精子、細菌等懸浮于蒸餾水、血漿或其他懸浮介質中） ，在高零下溫度緩慢結冰時，懸浮液中大量的冰生長，將細胞擠在兩冰柱之間的狹窄管道中，管道內的懸浮介質因水析出結冰而溶質濃縮，細胞內的水通過細胞膜滲透出細胞，又造成細胞內溶質的濃縮。與此同時

44、，胞外冰的生長，還將迫使細胞物質體積縮小、變形。但此時細胞內不結冰。當在低溫下快速結冰時，則細胞內將形成胞內冰。冰的大小、形狀和分布與冷卻速度、保護劑的存在與否、保護劑的性質以及細胞內水的含量有關，一般說來，冷卻速度越快、溫度越低，細胞內形成的冰越多。懸浮液中添加非滲透性保護劑，可以使快速結冰時細胞內形成的冰數目減少。 溶液結晶的形式對凍干速率有直接的影響。冰晶升華后留下的空隙是后續冰晶升華時水蒸氣的逸出通道，大而連續的六方晶體升華后形成的空隙通道大，水蒸汽逸出的阻力小，因而制品干燥速度快，反之樹枝形和不連續的球狀冰晶通道小或不連續，水蒸汽靠擴散或滲透才能逸出，因而干燥速度慢。因此僅從干燥速率

45、來考慮，慢凍為好。此外，凍結的速率還與凍結設備的種類、能力和傳熱介質等有關。預凍會對細胞和生命產生一定的破壞作用，其機理是非常復雜的，一般認為，預凍過程中水結冰所產生的機械效應和溶質效應是引起生化藥品在凍干過程中失活或變性的重要因素。機械效應是指水結冰時體積增大，致使活性物質活性部位中一些弱分子力鍵受到破壞，從而使活性損失；溶質效應是指水結冰以后引起溶質濃度上升以及由于各種溶質在各種溫度條件下溶解度變化不一致引起 pH 值的變化，導致活性物質所處的環境發生變化而造成失活或變性。對這種現象可采用下列措施解決：預凍采用速凍法，先將擱板溫度降至-45，再放入產品急速冷凍，形成細微冰晶，使其來不及產生

46、機械效應。選用緩沖劑時要選用溶解度相當的緩沖配對鹽。加入產品保護劑。升華階段時間的長短與下列因素有關： 產品的品種：共熔點溫度較高的產品容易干燥，升華的時間短些； 每瓶內的裝量（正常的干燥速率大約為 1mm/h） 、總裝量、玻璃容器的形狀、規格； 升華時提供的熱量； 凍干機本身的性能。二、升華干燥（第一階段干燥）升華干燥也稱為第一階段干燥。將凍結后的產品置于密封的真空容器中加熱，其冰晶就會升華成水蒸汽逸出而使產品脫水干燥。干燥是從外表面開始逐步向內推移的，冰晶升華后殘留下的空隙變成爾后升華水蒸汽的逸出通道。已干燥層和凍結部分的分界面稱為升華界面。在生物制品干燥中，升華界面約為每小時 1mm 的

47、速度向下推進。當全部冰晶除去時，第一階段干燥就完成了，此時約除去全部水分的 90%左右。產品在升華干燥時要吸收熱量，一克冰全部變成水蒸汽大約需要吸收 670 卡左右的熱量。因此升華階段必須對產品進行加熱。當凍干箱內的真空度降至 10Pa（可根據制品要求而定）以下，就可以開始給制品加熱，為產品升華提供能量，且凍干箱內的真空度應控制在 10-30Pa 之間最有利于熱量的傳遞，利于升華的進行。第一階段升華干燥是冷凍干燥的關鍵階段，大部分的水在這一階段被升華。若控制不好，會直接影響產品的外觀質量和凍干時間。若擱板的溫度過高，擱板向產品提供的熱量大于水分升華所吸收的熱量，則產品溫度持續上升，當產品溫度超

48、過其共熔點時，則產生噴瓶或瓶底變空的現象，影響產品的外觀質量。賦形劑的選擇和用量對凍干生化藥品的外觀影響很大。由于各個產品的性質不相同、配方各不同、離子濃度各不相同，對賦形劑選擇和用量要求各不一樣，若控制不好，凍干后的產品外觀成為不易溶解的蜂窩狀或粉狀，而不能成為結構疏松、易于溶解的網狀結構，影響藥品的外觀質量。但由于產品升華時，升華面不是固定的。而是在不斷的變化，并且隨著升華的進行，凍結產品越來越少。因此造成對產品溫度測量的困難，利用溫度計來測量均會有一定的誤差。可以利用氣壓測量法來確定升華時產品的溫度，把凍干箱和冷凝器之間的閥門迅速地關閉 12 秒的時間（切不可太長） 。然后又迅速打開，在

49、關閉的瞬間觀察凍干箱內的壓強升高情況，計下壓強升高到某一點的最高數值。從冰的不同溫度的飽和蒸汽壓曲線或表上可以查出相應數值，這個溫度值就是升華時產品的溫度。產品的溫度也能通過對升華產品的電阻的測量來推斷。如果測得產品的電阻大于共熔點時的電阻數值，則說明產品的溫度低于共熔點的溫度；如果測得的電阻接近共熔點時的電阻數值，則說明產品溫度已接近或達到共熔點的溫度。第一階段干燥結束可以通過以下現象判斷：干燥層和凍結層的交界面到達瓶底并消失。產品溫度上升到接近產品共溶點的溫度。凍干箱的壓力和冷凝器的壓力接近，且兩者間壓力差維持不變當關閉干燥室與冷凝器之間的閥門時，壓強上升速率與滲漏相壓器近（需要預先檢查滲

50、漏的速率） 。當在多歧管上干燥時，容器表面上的冰或水珠消失，其溫度達到環境溫度。通常在此基礎上還要延長 30 分鐘到 1 小時的時間再轉到第二步干燥，以保證沒有殘留的冰。三、解析干燥（第二階段干燥）解析干燥也稱第二階段干燥。在第一階段干燥結束后，產品內還存在 10%左右的水分吸附在干燥物質的毛細管壁和極性基團上，這一部分的水是未被凍結的。當它們達到一定含量，就為微生物的生長繁殖和某些化學反應提供了條件。實驗證明：即使是單分子層吸附以下的低含水量，也可以成為某些化合物的溶液，產生與水溶液相同的移動性和反應性。因此為了改善產品的貯存穩定性，延長其保存期，需要除去這些水分。這就是解析干燥的目的。 由

51、于這一部分水分是通過范德華力、氫鍵等弱分子力吸附在藥品上的結合水，因此要除去這部分水，需要克服分子間的力，需要更多的能量。此時可以把制品溫度加熱到其允許的最高溫度以下（產品的允許溫度視產品的品種而定，一般為 25-40左右。病毒性產品為 25，細菌性產品為 30，血清、抗菌素等可高達 40） ，維持一定的時間（由制品特點而定） ，使殘余水分含量達到預定值，整個凍干過程結束。如果制品共晶點較高，系統的真空度也能保持良好，凝結器的制冷能力充裕，則也可采用一定的升溫速度，將擱板溫度升高至允許的最高溫度，直至凍干結束，但也需保證制品在大量升華時的溫度不得超過共晶點。 在解析干燥階段由于產品內逸出水份的

52、減少，冷凝器溫度的下降又引起系統內水蒸氣壓力的下降，這樣往往使凍干箱的總壓力下降到低于 10Pa，這就使凍干箱內對流的熱傳遞幾乎消失。為了改進凍干箱傳熱，使產品溫度較快地達到最高允許溫度，以縮短解析干燥階段時間，要對凍干箱內的壓強進行控制，控制的壓強范圍在 1530Pa 之間。產品溫度到達許可溫度之后，為了進一步降低產品內的殘余水份含量，需要恢復高真空度，同時，冷凝器由于負荷減少也達到了極限低溫，這樣凍干箱和冷凝器之間水蒸氣壓力差達到了最大值。這種狀況非常有利于產品內殘余水份的逸出。由于凍干藥品中的殘留水分對凍干生化藥品的影響很大，殘留水分過多，生化活性物質容易失活，大大降低了穩定性。控制凍干

53、藥品中的殘留水分，關鍵在于第二階段再干燥的控制。在這一階段中，溫度要選擇能允許的最高溫度；真空度的控制盡可能提高，有利于殘留水分的逸出；持續的時間越長越好，一般過程需要 4-6 小時；對自動化程度較高的凍干機可采取壓力升高試驗對殘留水分進行控制，保證凍干藥品的水分含量少于 3%。凍干曲線的制定生物制品的冷凍干燥產品，需要有一定的物理形態、均一的顏色、合格的殘余水份含量、良好的溶解性、高的存活率或效價，長的保存期。因此，不僅要對配制過程和凍干后的密封保存進行控制。更重要的是對冷凍干燥過程的每一階段的各參數進行全面的控制，才能得到優質的產品。凍干曲線和時序就是進行冷凍干燥過程控制的基本依據。凍干曲

54、線就是表示凍干過程中產品的溫度、壓力隨時間變化的關系曲線；凍干時序是在凍干過程中不同時間，各種設備的啟閉運行情況。凍干加工中最重要的過程參數是制品的溫度和干燥箱內的壓力。對于某一具體的凍干機，由于制品的溫度與擱板溫度或箱內空間溫度有一定依從關系，許多設備又不能控制產品表面的壓力，所以實踐中凍干曲線往往用擱板溫度（或箱內空間溫度）與時間的關系曲線來表示。為了監測凍干過程的主要參數，配自動記錄儀的凍干機一般均自動記錄下擱板的溫度、制品溫度、水汽凝結器溫度、凍干箱壓力等四個參數和時間的曲線。這些曲線均為凍干曲線。圖 2-5 典型的冷凍曲線比較典型的凍干曲線將擱板升溫分為兩個階段，在大量升華時擱板溫度

55、保持較低，根據實際情況，一般可控制在-10+10之間。第二階段則根據制品性質將擱板溫度適當調高，此法適用于其熔點較低的制品。若對制品的性能尚不清楚，機器性能較差或其工作不夠穩定時，用此法也比較穩妥。 圖 2-6 凍干過程中各設備的運行程序實際上，凍干曲線的形狀與產品的性能、裝量的多少、分裝容量的種類、設備條件等許多因素有關。制定凍干曲線要考慮下列因素： 產品的品種：有些產品受冷凍的影響較大，有些產品則影響較小；一般細菌性的產品受冷凍的影響較大，病毒性的產品受冷凍的影響較小。共熔點低的產品要求預凍的溫度低，加熱時板層的溫度亦相應要低些；為了長期保存產品，殘余水份含量要求低的產品，凍干時間需長些。

56、殘余水份含量要求高的產品，凍干時間可縮短； 裝液量：總裝液量和每一容器內產品裝液量的多少，裝液量多則凍干時間長； 容器的品種：底部平整則傳熱較好。底部不平或玻璃較厚則傳熱較差，后者顯然凍干時間較長； 凍干機性能：生產廠家不同，凍干曲線也不完全一樣。生產中應根據各自的具體條件，從試驗中制定出最佳的凍干曲線。制定凍干曲線和凍干時序主要確定下列數據:預凍速率預凍速率的快慢，對產品凍結中晶粒的大小、活菌的存活率和升華的速率均有直接的影響。一般來說，慢凍晶粒大，產品外觀粗糙、不容易損傷活菌，但升華速率快，而速凍則與此相反。通常凍干機是不能調節凍結速率的。如需凍結得快一些，則先將干燥室（箱）預冷至較低溫度

57、，再將制品入箱凍結。若使干燥箱與制品一起降溫，其凍結速率較慢。預凍溫度 根據預凍方法不同而略有差異。一般來說，擱板溫度應低于制品共熔點 510。預凍時間預凍所需的時間要根據不同的具體條件而定，總的原則是應使產品的各部分完全凍牢。一般來說，制品裝量多，分裝的容器底不平，托盤與擱板接觸傳熱不良，凍干機制冷能力小，產品的過冷度小，擱板間的溫差大等均應延長預凍時間。反之預凍時間可以縮短。通常擱板式凍干機，干燥箱的擱板從室溫 30降到-40約需 24 個小時，在制品樣品溫度降到預定的最低溫度后，還需在此溫度下保持 12 小時，才能升華。水汽凝結器的降溫時間與溫度在產品預凍結束前 30-50 分鐘（視其制

58、冷能力決定時間長短）就應使水汽凝結器降溫。溫度降到-40左右，起動真空泵抽真空，當產品表面壓力降至 10-20Pa 以下，起動加熱循環泵，給產品供熱升華。 抽真空時間預凍結束就是開始抽真空，要求在 0.5h 左右的時間真空度能達到 10Pa；預凍結束就是停止凍干箱冷凍機的運轉，通常在抽真空的同時或真空抽到規定要求時停止冷凍機的運轉。預凍結束的時間預凍結束就是停止凍干箱板層的降溫，通常在抽真空的同時或真空抽到規定要求時停止板層的降溫。開始加熱時間 一般認為開始加熱的時間始于抽真空（實際上抽真空開始，升華即已開始） 。開始加熱是在真空度達到 10Pa 之后，有些凍干機利用真空繼電器自動接通加熱，即

59、真空度達到 10Pa 時，加熱便自動開始；有些凍干機是在抽真空之后半小時開始加熱，這時真空度已達到 10Pa 甚至更高。真空報警工作時間 由于真空度對于升華是極其重要的，因此新式的凍干機均設有真空報警裝置。真空報警裝置的工作時間在加熱開始之時到校正漏孔使用之前，或從開始一直到凍干結束。一旦在升華過程中真空度下降而發生真空報警時，一方面發出報警信號，一方面自動切斷凍干箱的加熱。同時還啟動凍干箱的冷凍機對產品進行降溫，以保護產品不致發生熔化。真空控制的工作時間真空控制的目的是為了改進凍干箱內的熱量傳遞，通常在第二階段干燥時使用，待產品溫度達到最高許可溫度之后即可停止，繼續恢復真空狀態，使用時間的長

60、短由產品的品種、裝量和真空度的數值所決定。也可第一階段干燥時使用。產品加熱的最高許可溫度 板層加熱的最高許可溫度根據產品來決定，在升華時板層的加熱溫度可以超過產品的最高許可溫度因為這時產品仍停留在低溫階段，提高板層溫度可促進升華；但凍干后期板層溫度需下降到與產品的最高許可溫度相一致。由于傳熱的溫差，板層的溫度可比產品的最高許可溫度略高少許。凍干的總時間凍干的總時間是預凍時間，加上升華時間和第二階段工作的時間。總時間確定，凍干結束時間也確定。凍干總時間根據產品的品種、瓶子的品種、裝箱方式、裝量、機器性能等來決定，一般冷凍工作的時間較長，在 1824h 左右，有些產品需要幾天的時間。第四節第四節 凍干過程