1、益生菌作用機制益生菌作用機制一個值得不斷研究的課題一個值得不斷研究的課題益生菌作用機制三個角度（益生菌-細胞）恢復腸道正常通透性刺激粘液產生促進粘膜再生（益生菌-細菌）競爭營養和定植位點產生抗微生物物質（益生菌-免疫）刺激或增強IgA的產生NK-cell 的活性白細胞的吞噬活性T細胞和B細胞的增殖活性細胞因子的產生增強腸道粘膜屏障功能和定植抗力阻止病原菌的黏附和定植增強腸道粘膜和系統的免疫反應有效對抗病原體，調節腸道菌群平衡，維護腸道粘膜屏障功能益生菌與細菌的相互作用益生菌與細菌的相互作用腸道菌群對腸粘膜屏障的作用機制腸道菌群對腸粘膜屏障的作用機制粘液產生粘液避免病原菌定植能量供應釋放防衛素腸

2、腔產生IgA漿細胞激發和維持腸相關淋巴組織淋巴濾泡細菌脂多糖鞭毛蛋白等M細胞調節緊密連接纖維素益生元 生物屏障機械屏障化學屏障免疫屏障Stephan C Bischoff. Gut health: a new objective in medicine? Bischoff BMC Med 2011,9(24). http:/ 細菌的不同生物學特性與生活習性決定其不同的生理作用 厭氧菌和需氧菌 腔菌群和膜菌群 糖分解細菌和蛋白分解細菌 細菌之間的生存競爭拮抗腔菌群和膜菌群組成的生態系統腔菌群和膜菌群組成的生態系統膜菌群：專性厭氧菌雙歧桿菌、乳桿菌等免疫原性低或無腔菌群深層：兼性厭氧菌類桿菌、消化

3、鏈球菌等腔菌群淺層：需氧菌腸球菌與大腸桿菌等腸道內優勢菌為專性厭氧菌，約占腸道細菌總數的99%營養競爭與定植拮抗營養競爭與定植拮抗病原菌益生菌1.抑制致病菌黏附于腸上皮2.抑制不耐酸的腸道致病菌生長 4.競爭營養物質3.激活免疫系統，提高抗感染能力 5.維持粘膜屏障完整性25益生菌產生細菌素的作用益生菌產生細菌素的作用1、益生菌產生細菌素作為定植蛋白，產生定植抗力，與病原菌進行占位競爭并抑制病原菌定植2、細菌素可直接抑制或殺滅病原菌3、細菌素作為信號蛋白，向腸道菌群和免疫系統傳遞信息132Alleson Dobson,American society for Microbiology,2012

4、益益生菌抑制病原菌生長生菌抑制病原菌生長大腸桿菌鼠傷寒沙門菌金黃色葡萄球菌蠟樣芽孢桿菌對照組（沒有益生菌）嗜酸乳桿菌LA5鼠李糖乳桿菌LC705乳酸桿菌亞種LC01雙歧桿菌BB12費氏丙酸桿菌謝氏亞種益生菌與腸上皮細胞的相互作用益生菌與腸上皮細胞的相互作用腸道菌群對腸粘膜屏障的作用機制腸道菌群對腸粘膜屏障的作用機制粘液產生粘液避免病原菌定植能量供應釋放防衛素腸腔產生IgA漿細胞激發和維持腸相關淋巴組織淋巴濾泡細菌脂多糖鞭毛蛋白等M細胞調節緊密連接纖維素益生元 生物屏障機械屏障化學屏障免疫屏障Stephan C Bischoff. Gut health: a new objective in m

5、edicine? Bischoff BMC Med 2011,9(24). http:/ 可能作用機制包括：可能作用機制包括：共生菌通過促進纖維素和營養物共生菌通過促進纖維素和營養物質的消化，從而提供能量和物質質的消化，從而提供能量和物質（短鏈脂肪酸、多種酶，多種維（短鏈脂肪酸、多種酶，多種維生素等）生素等）促進杯狀細胞產生黏液、潘氏細促進杯狀細胞產生黏液、潘氏細胞釋放防御素和上皮細胞合成緊胞釋放防御素和上皮細胞合成緊密連接蛋白密連接蛋白，調節腸道的通透性，調節腸道的通透性，維持腸道機械屏障功能維持腸道機械屏障功能調節和預防上皮細胞凋亡調節和預防上皮細胞凋亡減少活性氧自由基產生益生菌免疫調節腸

6、道菌群紊亂導致內毒素移位是細菌易位的前奏腸道菌群紊亂導致內毒素移位是細菌易位的前奏內毒素（endotoxin)移位細菌(bacterial)易位細菌感染及全身炎癥反應嚴重程度普遍程度腸道菌群紊亂，G-桿菌過度繁殖肝臟功能異常Gut 2005;54:556563王興鵬，腸道屏障功能障礙基礎與臨床 .激活Kupffer細胞釋放炎癥介質，腸道屏障功能受損腸道粘膜通透性腸屏障功能益生菌：維護腸道生態平衡，避免內毒素移位腸上皮細胞阻止細菌易位機制腸上皮細胞阻止細菌易位機制 腸腔內因素：厭氧菌腸腔內因素：厭氧菌占多數，可抑制需氧占多數，可抑制需氧菌和兼性厭氧菌生長菌和兼性厭氧菌生長 黏液、黏液、IgA和膽

7、汁的附和膽汁的附著作用著作用 上皮細胞完整性和緊上皮細胞完整性和緊密連接密連接 T細胞和巨噬細胞的免細胞和巨噬細胞的免疫應答效應疫應答效應細菌與腸道免疫系統的相互作用細菌與腸道免疫系統的相互作用腸道菌群對腸粘膜屏障的作用機制腸道菌群對腸粘膜屏障的作用機制粘液產生粘液避免病原菌定植能量供應釋放防衛素腸腔產生IgA漿細胞激發和維持腸相關淋巴組織淋巴濾泡細菌脂多糖鞭毛蛋白等M細胞調節緊密連接纖維素益生元 生物屏障機械屏障化學屏障免疫屏障Stephan C Bischoff. Gut health: a new objective in medicine? Bischoff BMC Med 2011,

8、9(24). http:/ NFkB（核轉錄因子kB） MAPK（分裂原活化蛋白激酶） Akt/PI3K（磷酸肌醇3激酶） PPARr（過氧化物酶體增殖 與活化受體r）NF-B 活化途徑活化途徑NF-BNF-B活化涉及以下六步：活化涉及以下六步：IBIB分子抑制劑磷酸化分子抑制劑磷酸化IBIB分子抑制劑泛素化分子抑制劑泛素化IBIB分子抑制劑被蛋白酶體分子抑制劑被蛋白酶體(VSL#3(VSL#3）降解）降解NF-BNF-B的活化形式易位到細胞核的活化形式易位到細胞核NF-BNF-B在核內與促炎性基因定向在核內與促炎性基因定向結合結合促炎性基因產物生成，如：促炎性基因產物生成，如：MCP-1,M

9、CP-1,IL-8 IL-8 Elaine O Petrof. Probiotics and Gastrointestinal Disease: Clinical Evidence and BasicScience. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chen. 2009, 8(3):260-269. 益生菌抑制益生菌抑制NF-B激活的途徑激活的途徑益生菌抑制益生菌抑制NF-BNF-B激活：通過阻斷激活：通過阻斷IBIB泛素化途徑泛素化途徑Ravi Mangal Patel, Patricia W Lin. Developmental biology of

10、gut-probitic Interaction. Gut Microbes. 2010, 1(3):186-195.益生菌介導的固有免疫調節益生菌介導的固有免疫調節益生菌介導的固有免疫調節益生菌介導的固有免疫調節Michael H Hsieh，James Versalovic. THE HUMAN MICROBIOME AND PROBIOTICS: IMPLICATIONS FOR PEDIATRICS. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care.2008, 38(10):309-327 益生菌作用機制總結益生菌作用機制總結細菌毒素增加水分細菌毒素增加水

11、分分泌分泌細菌破壞腸粘膜上細菌破壞腸粘膜上皮細胞間緊密連接皮細胞間緊密連接侵犯腸粘膜侵犯腸粘膜抗生素破壞腸道正抗生素破壞腸道正常菌群常菌群病毒感染破壞成熟病毒感染破壞成熟腸上皮細胞腸上皮細胞雙糖酶減少導致滲雙糖酶減少導致滲透性腹瀉透性腹瀉炎癥炎癥IgA抗體減少抗體減少益生菌對有害菌的作用益生菌對有害菌的作用1、抗毒素作用a.分泌糖蛋白拮抗艱難梭菌A/B腸毒素b.分泌蛋白磷酸酶拮抗大腸埃希菌脂多糖2、抗菌活性a.營養競爭和占位保護阻止有害菌黏附和定植b. 分泌枯草菌素、多粘菌素、制霉菌素、短桿菌肽等細菌素抑制有害菌，減少細菌對腸上皮細胞的攻擊益生菌對腸上皮細胞的保護益生菌對腸上皮細胞的保護3.產生短鏈脂肪酸，降低腸道PH值，恢復正常腸功能4.保護腸上皮細胞