1、淺論腫瘤化療增敏劑的研究現狀及應用進展         【關鍵詞】  化療增敏；腫瘤   惡性腫瘤是危害人類健康的重大疾病之一。目前對于惡性腫瘤的治療，主要采取以手術治療、放射治療、化學治療等相結合的綜合治療方式。盡管細胞毒性藥物使許多腫瘤患者獲益，部分腫瘤甚至可以通過化療治愈，并且分子靶向治療藥物、生物反應調節劑、腫瘤血管生成抑制劑等研究迅猛發展，但由于腫瘤細胞的原發性和獲得性耐藥、抗腫瘤藥物毒性致使用濃度較低，減少殺傷活性等因素，現今化學治療的療效仍難以讓人滿意。化療增敏或多藥耐藥

2、逆轉作用是指采用微小劑量的該種物質與化療藥物合用即能使化療效果有顯著提高1。現今的化療增敏劑主要包括：(1)多藥耐藥（Multidrug Resistance，MDR）逆轉劑；(2)乏氧細胞殺傷劑；(3)基因制劑；(4)中藥及其提取物；(5)其他藥物。現將化療增敏劑的研究現狀和應用進展作如下綜述。1  MDR逆轉劑    MDR指腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物出現耐藥的同時，對其他許多結構不同、作用機制不同的抗腫瘤藥物亦產生交叉抗藥性2。現已證實有效的MDR抑制劑主要有以下幾點。1.1  P-gp逆轉劑 這類藥物通過競爭與P-gp結合，使化療藥物在細

3、胞內累積，從而提高化療藥物在腫瘤細胞中的濃度以逆轉耐藥。最早用于臨床的第一代P-gp逆轉劑包括維拉帕米、環孢菌素A等，但由于其在體內所需血藥濃度過高，缺乏靶向性，從而限制了其臨床應用。通過對第一代逆轉劑的結構進行改造后合成了第二代逆轉劑，包括右維拉帕米（dexverapamil）、環孢菌素A的同系物PSC833等。這些藥物對P-gp的作用較第一代強，毒性反應有所降低，但這些藥物在同化療藥合用時，其藥物間相互作用相當復雜，臨床上難以確定安全有效的給藥劑量。第三代P-gp逆轉劑包括tariquidar和zosuquida等，他們具有逆轉活性高，不影響化療藥的使用等優點，目前處于臨床研究階段2。1.

4、2  GSH/GST抑制劑GSH可增加腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的代謝和運輸能力，從而使腫瘤細胞產生耐藥3。GSH/GST抑制劑通過降低細胞內GSH的濃度或者抑制其活性以逆轉MDR，這類藥物包括：丁硫氨酸亞砜胺(buthionine sulfoximine，BSO)、依他尼酸（Ethacrynic Acid，EA）、吲哚美辛等。研究表明，BSO本身無明顯的抗腫瘤作用，且毒性很低，在與多種化療藥聯用時可通過降低細胞內GSH含量明顯增強抗腫瘤藥物的細胞毒作用，誘導腫瘤細胞凋亡，抑制P-gp、mdr1mRNA的表達，抵抗Bcl-2介導的腫瘤耐藥4-6。依他尼酸及其衍生物可明顯抑制GST活性，降低

5、細胞內GSH的濃度，抑制MRP1和MRP2的表達，以逆轉MDR7-8。吲哚美辛可抑制-谷氨酰半胱氨酸合成酶在細胞中的表達，從而降低細胞中GSH及其類似物的含量，增強了阿霉素和長春新堿的細胞毒性9。1.3  PKC抑制劑 這類抑制劑包括選擇性的PKC抑制劑和非選擇性的PKC抑制劑，如：Go.6976、enzastaurin、myr-PKc等。研究表明，PKC抑制劑通過抑制PKC的活性，降低mdr1的磷酸化，從而減少mdr1的表達以逆轉腫瘤耐藥10-11。2  乏氧細胞殺傷劑   大量實驗研究表明，實體瘤內存在乏氧細胞，實體瘤微環境缺血缺氧致使腫瘤

6、細胞對許多化療藥物產生抗性。甘氨雙唑鈉是我國自主研發的硝基咪唑類放化療增敏劑，它選擇性作用于乏氧細胞，增加乏氧細胞的DNA損傷，并抑制其潛在的致死性損傷和亞致死性損傷的修復。葉紅等12研究發現，甘氨雙唑鈉聯合順鉑可提高宮頸癌細胞的化療敏感性，降低化療藥物使用劑量。Kaijian Lei等13臨床試驗研究證實，甘氨雙唑鈉聯合紫杉醇加卡鉑化療晚期卵巢癌有化療增敏作用。3  基因制劑   許多基因制劑可以提高化療藥物的敏感性，并且具有靶向性高、低毒、療效顯著等特點。   癌基因MDM2定位于12q13-14區，通過調節p53的功能而對腫瘤細胞的生長、

7、分化、浸潤、轉移、凋亡和腫瘤微血管生成等各方面有重要作用。MDM2抑制劑Nutlin-3可活化p53，抑制腫瘤細胞的生長14，并通過抑制P-gp和MRP-1以逆轉腫瘤耐藥15。   E1A基因具有抑癌作用，在腫瘤發生和發展具有重要的調節作用。E1A基因能提高多種腫瘤細胞的化療敏感性，其作用機制可能是E1A基因上調PP2A/C，抑制某些癌基因的表達；抑制Survivin蛋白的表達，激活caspase-3蛋白的表達，使細胞周期再分布16-17。4  中  藥   許多中藥都具有抗腫瘤、提高機體免疫力等功能，中藥作為化療增敏劑具有毒性低，機

8、體耐受力好等優點。許多中藥都被證實具有化療增敏作用，如白藜蘆醇、甲基蓮心堿、康萊特注射液等。   白藜蘆醇是一種多酚類化合物，具有抗炎、抗氧化、抑制腫瘤細胞增殖、轉移等生物學活性。研究發現白藜蘆醇能顯著降低HIF-l和多藥耐藥相關基因mdr1、MRP1的表達，并具有濃度依賴性18-19。   甲基蓮心堿是從植物蓮的胚芽中提取的一種雙芐基異喹啉類生物堿，具有較強的鈣拮抗活性。研究表明：甲基蓮心堿可阻斷耐藥細胞的藥物外排，對多種人腫瘤細胞株具有化療增敏作用20-21。   康萊特注射液是從薏苡仁中提取有效成分而制成的新型抗腫瘤藥物，在與化

9、療藥物聯用時可提高多種化療藥物的療效，降低其毒性反應。研究表明康萊特注射液能夠阻斷腫瘤細胞有絲分裂，誘導腫瘤細胞凋亡，增加Fas/Apo-1基因的表達，抑制Bel-2的表達，抑制微血管生成以逆轉腫瘤細胞的多藥耐藥22。上述研究表明，中藥作為化療增敏劑具有廣泛的臨床價值和應用前景，中藥的化療增敏作用效果、作用機制以及療效關系都值得進一步深入的進行研究。5  其  他5.1  非類固醇類激素 一些非類固醇類激素，如米非司酮（mifepristone）、三苯氧胺（Tamoxifen）及其衍生物等，可增加多種腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。米非司酮是一種孕激素和糖皮

10、質激素拮抗劑，研究發現，米非司酮能夠逆轉卵巢癌、胃癌、白血病等耐藥細胞的多藥耐藥，且米非司酮同柔紅霉素、長春新堿、順鉑等多種化療藥具有協同作用，其機制與降低MRP和P-gp水平，調節凋亡相關蛋白bcl-2、Bax、caspase-3的表達，降低GcS mRNA有關23-25。非類固醇類抗雌激素藥物如三苯氧胺、替米利芬（tesmilifene）、托瑞米芬（Toremifene），在多種腫瘤模型中顯示能夠逆轉腫瘤細胞化療耐藥，其逆轉作用與其拮抗作用無關，可能同下調耐藥株mdr1 RNA表達無關，但能夠明顯降低P-gp蛋白的表達以逆轉耐藥26-27。5.2  PI3K/Akt/mTOR抑制

11、劑 磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信號通路的活化通過多種機制調節腫瘤細胞的增殖、存活，在腫瘤細胞生長、轉移及對治療的敏感性中起重要作用。PI3K/Akt/mTOR抑制劑主要包括雷帕霉素（rapamycin）、temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001)和deforolimus (AP23573)。研究發現，PI3K/Akt/mTOR抑制劑可提高順鉑、吉西他濱、紫杉醇、卡鉑、阿霉素等藥物對多種腫瘤細胞抑制作用的敏感性，顯著提高化療效果。臨床試驗研究證實，PI3K/Akt/mTOR抑制劑聯合化療

12、藥應用時不影響化療藥的藥物代謝動力學，患者耐受性好28。         6  結  語   惡性腫瘤的發病機制非常復雜，雖然新型抗腫瘤藥物、基因制劑、細胞通路制劑等的發展為腫瘤治療帶來了新的希望，但要達到真正治愈腫瘤還需要一個漫長的過程，化療藥物在腫瘤的治療中仍處于重要地位。提高化療藥物的療效，降低其毒副反應是根治腫瘤的重要措施。因此，低毒高效的化療增敏劑具有廣泛的應用前景和較高的應用價值，加快化療增敏劑的開發和研究將會為腫瘤治愈帶來新的希望。【參考文獻】  Li

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