1、一 引言1 概述 貝諾酯合成車間生產設備均為專用型設備，專門用于單一品種、同一規格原料藥的生 產，各類型設備均制定有詳細、完善的設備清潔規程和清潔記錄，在生產工藝過程中與成 品質量關系密切的清洗過程包括：氯化反應罐、酯化反應罐、離心機、板框壓濾機、脫碳 過濾系統、精制結晶罐、潔凈區離心機、干燥箱、粉碎機、二維混合機等設備的清洗。同 時，對潔凈區的清潔進行驗證，確認潔凈廠房的清潔效果。本驗證即針對以上關鍵環節的 清潔規程和清潔效果進行清潔驗證。2 目的 通過對反應罐、離心機、脫碳過濾系統、精制結晶罐、潔凈區離心機、氣流干燥、氣 流粉碎等設備清洗過程的檢查和監測，證明已經制定的設備清潔規程切實可行

2、，能夠達到 保證藥品質量的目標，文件資料符合 GMP勺管理要求，并為設備清潔規程的進一步修改和 完善提供資料和依據。3 驗證類別 本次驗證為同步驗證。二 參考資料本文件參考了以下標準和指南：1. 中華人民共和國藥典（ 2010版）2. GMP（2010年修訂版）3. 藥品GMP旨南4. 藥品生產驗證指南（ 2003版）三 驗證準備1 驗證人員及職責1.1 各部門的驗證職責質量負責人： 批準驗證方案、驗證報告。生產負責人： 審核驗證方案、驗證報告。生產運營部職責： 審核驗證方案、驗證報告。提供公用系統保證。提供設備維修保證。針對不一致項界定解決辦法。 負責測量儀器的校驗，并提供校驗證書。生產車間

3、職責： 起草、審核驗證方案、驗證報告。組織實施驗證方案。收集相關數據，編寫相關的驗證報告。 對參與驗證的人員完成必需的的培訓。旨定操作人員，對生產設備進行操作，清潔和維護保養。確定最終的 SOP。質量管理部職責： 負責審核驗證方案。負責監督嚴格按照驗證方案及所依據文件規定方法和標準實施驗證。 負責對驗證過程中戶縣的偏差和變更評價和處理。維護全部受控的文件符合法規。負責制定相關的質量標準、檢驗規程和取樣程序。負責相關的取樣及校驗，并依據檢驗結果出具檢驗報告單。 審核驗證結果、最終驗證報告確保全部驗收標準均得到滿足。 驗證完成合格后發放驗證合格證。1.2驗證小組成員及職責成員職務職責組長付煥玲車間

4、主任組織驗證方案實施及起草驗證報告； 負責組織驗證方案的實施及驗證數據的 收集與審核；負責驗證方案實施過程中物資和人員的 準備；負責對參與驗證的相關人員進行培訓。組員吳丙仁生產運營部設備 管理員負責核查儀器、儀表的校驗、確認工藝 驗證所用的相關設備進行確認。李鳳珍QA負責驗證方案的審核，并監督驗證方案 的實施。武寶玉QC參與驗證方案的起草，并負責樣品取樣 與檢驗工作，并出具檢驗報告。程淑改工藝技術員負責設計驗證方案，協助車間主任完成 產品驗證。2驗證方案培訓的確認目的：確認所有參加驗證的人員的都經過培訓，確保驗證順利實施。程序：在驗證開始實施前，由驗證方案起草人對所有參加驗證的人員進行培訓。

5、接受標準：參加驗證的人員都接受了驗證方案的培訓。確認記錄：填寫培訓確認附表 1,培訓簽到表附于驗證報告后。 3驗證引用文件的確認目的：確保用于支持本方案的所有文件為現行有效的文件。程序：在驗證開始實施前，由驗證小組成員檢查驗證過程中所用到的文件，檢查文件 是否有資格的人起草、審核和批準且在執行期內。接受標準：驗證過程中所用文件均為有資格的人起草、審核和批準且在執行期內。 確認記錄：填寫文件確認附表 2.四驗證范圍脫碳過濾系統、精制結晶罐、潔凈區離心機、氣流干燥、氣流粉碎等設備的清洗過程。 相同名稱數量不為一個的設備其規格、型號、材質均相同，清洗方法相同，因此分別取一個進行清潔驗證。1貝諾酯車間

6、設備信息表設備名稱材質數 量規格型號位置用途反應釜搪瓷3500Lx3化工區氯化合成反應釜不銹鋼23000LX2化工區酯化合成升溫釜搪瓷13000LX1化工區升溫溶解脫碳過濾系統搪瓷1500Lx1化工區過濾/成品常水降溫罐不銹鋼43000Lx4潔凈區精品結晶/成品鹽水降溫罐不銹鋼33000Lx1、 10000Lx2潔凈區精品結晶/成品潔凈區離心機2LGZ-1000SS1200N/A潔凈區精品離心潔凈區氣流粉碎1潔凈區精品干燥潔凈區氣流粉碎1潔凈區 精品粉碎2文件檢查文件名稱文件編號存放處檢杳人日期精制升溫、降溫罐清洗操作規程離心機清洗操作規程干燥箱清洗操作規程粉碎機清洗操作規程二維混合機清洗操作

7、規程3驗證職責3.1驗證小組（1）起草驗證方案；（2） 起草驗證報告、確定再驗證周期，對驗證結果進行評價，報質量管理部審核。3.2質量管理部（1）根據驗證對象成立驗證小組；（2）質量管理部負責驗證方案的審核批準；（3）質量管理部負責驗證報告的審核批準；（4）負責發放驗證合格證書；（5）負責再驗證周期的確認；（6）質量管理部QC化驗室負責工藝過程中的取樣及化驗,并根據結果出具檢驗報告單。 3.3生產車間（1）配合驗證小組準備驗證方案和總結報告；（2）配合驗證小組完成確認，檢查驗證項目是否完成；（3）負責設備清洗工作。4清潔用品清洗劑：甲苯、5%酸水溶液、5%堿水溶液、飲用水、純化水、回收乙醇、

8、75%乙醇。 洗滌工具：清潔布、不脫落纖維的清潔布、清潔盆、蛇皮管、不銹鋼鏟、長柄尼龍刷。5培訓驗證方案實施人員應有相應崗位的上崗證明，參加過相關的SOP以及生產工藝、設備操作等必要的培訓并考核通過。本方案審核批準實施后，首先組織相關人員進行培訓。由 清潔驗證方案起草人對主要實施人員進行培訓，各班組長對參與驗證的本班組操作人員進 行培訓。（附貝諾酯設備清潔驗證培訓記錄）6清洗驗證的風險分析：6.1根據產品生產階段及生產工藝的特點，分三個階段對設備進行清潔驗證： 氯化反應為第一個階段； 酯化反應為第二個階段； 物料由進入潔凈區開始到成品為第三階段。6.2驗證要求由于合成車間設備是專用設備，因此：

9、 根據FDA的清潔驗證指南，最基本的要求是目視清潔無可見物料、無可見殘留。化工合 成階段設備目視清潔。 需要評估清洗劑和清洗條件是否會導致殘留物分解。如果分解的話，是否構成雜質。如 果構成雜質，是否會對下一批次造成影響。 需要評估清潔有效期。 雖然是專用設備，但是為了保證批次的完整性，上一批成品到下一批成品的殘留不應大 于0.1% （對于中間體，沒有這個要求）。6.3各個階段設備的清潔程序描述及風險分析，具體的設備風險分析見清潔驗證的第一部分：清潔驗證前的風險分析報告。第一階段設備清潔：第一階段設備包括一般生產區反應罐，第一階段清潔劑為甲苯， 甲苯清洗液（可回收）放出后，給罐升溫，將罐烤干備用

10、。因甲苯易揮發，沒有殘留可能。 日常清潔后，清潔效果有效性的可接受標準為目視無殘留，因此： 對第一階段設備日常清潔完成后，進行目視清潔檢查。 計劃定義的清潔有效期為 7 天，反應中使用大量的強酸，因此微生物對工藝并不構成污 染風險。所以，此次清潔驗證無需檢測微生物水平。第二階段設備清潔：第二階段設備包括酯化反應罐、離心機、板框壓濾機設備均為貝 諾酯生產工藝合成的最后一步合成反應，因第二步為強堿反應，所以第二階段設備一般清 潔使用的清潔劑 5%酸水，飲用水及純化水。 對第二階段設備日常清潔完成后，進行目視清潔檢查。 對于一般區離心機、板框壓濾機，由于一般生產區離心機板框壓濾機是專用于中間 體的離

11、心、壓濾過程，根據FDA清潔驗證指南要求，對于中間體，沒有要求批次的完整性， 所以目視清潔即可。離心機濾袋及板框壓濾機濾布無法進行微生物取樣，且不存在微生物的污染，所以不 對離心機濾袋及板框壓濾機濾布進行微生物水平檢測。 計劃定義的清潔有效期為 7 天。反應中使用大量的強堿，因此微生物對工藝并不構 成污染風險，所以此次清潔驗證無需監測微生物。 由于徹底清潔前需執行一般清潔， 所以，如果一般清潔的驗證結果符合要求， 那么， 無需再對徹底清潔進行驗證。第三階段設備清潔： 第三階段設備為潔凈區內設備， 包括精制結晶罐、 潔凈區離心機、 潔凈區干燥箱、 潔凈區粉碎機、 潔凈區二維混合機。 設備均用于貝

12、諾酯生產工藝中的精制、 離心、干燥、粉碎、混合崗位。因貝諾酯不溶于水，精制用溶劑為乙醇，所以清潔劑為回 收乙醇。溶劑乙醇為三級溶劑，而且貝諾酯產品從未出現過殘留溶劑超標情況。清潔效果 有效的可接受標準為目視無殘留，貝諾酯的殘留量不得超過下批批量的0.1%。因此， 對第三階段設備日常清潔完成后，進行目視清潔檢查。 第三階段清潔從升溫溶解脫色開始，具體操作見清潔操作規程。 設備精制結晶罐上最難清潔的部分為罐蓋處及攪拌上部；所以精制結晶罐監測點應包 括罐蓋和攪拌上部，重復 3 次。 潔凈區離心機只需考察殘留在濾袋上的物料重量是否超過允許量。 （殘留限度定義為殘 留在濾袋上的物料重量不超過下批批量的

13、0.1%）。根據生產經驗，水分按照 60%折算。 計劃定義的清潔有效期為 7 天，潔凈區的消毒頻次為每半月對設備進行消毒，因此微 生物對工藝并不構成污染風險。由于無法對離心機濾袋進行取樣，且從來沒有觀察到 濾袋出現長霉現象。因此不對離心機清潔的有效期進行驗證。對干燥箱清潔過程進行擦拭取樣。殘留限度應符合標準要求；對微粉碎機進行塵埃粒子監測，達到 D及潔凈要求即為合格； 二維混合機用乙醇清潔后取清洗液測試，符合規定。7. 清洗驗證程序7.1 需驗證的關鍵部位7.1.1 反應釜： 反應釜是車間關鍵的生產設備，反應釜主要由攪拌器、反應鍋體及減速機三部分組成，難于清洗的部位見圖示：CD圖一反應釜清洗關

14、鍵點示意圖板框壓濾機:圖二板框壓濾機清洗關鍵點示意圖7.1.3離心機/鄉一內膽底部干燥箱一A干燥箱側壁r轉軸中心壁面干燥箱架干燥箱底部圖四、干燥箱清洗關鍵點示意圖微粉碎機與二維混合機見下圖：圖五7.2可接受標準721目視無殘留化學殘留可接受限度：0.1% （對第一階段化工區設備沒有此要求）生產的最小批量為158kg，最大允許殘留量為：1/1000 x 158kg = 0.158g7.2.2.1 擦拭法取樣殘留限度：根據計算結果，最大允許殘留量為0.158g，各個產品的內表面積一定，按產品平均分配到各個設備表面，其殘留限量為：擦拭測試：擦拭面積以10 cmx 10 cm的區域計序號設備編號設備名

15、稱內表面積（m）1:F-15升溫罐7.15922F-16結晶罐7.15923F-18二次結晶罐7.15924C-01壓濾器出料口15L-05離心機1.886:G-01干燥箱內壁19.447S-01料斗18E-01捕塵器11.999Ph-01二維混合機9.5總計66.2876 m2按工藝要求，產品貝諾酯的最小批產量為158噸，其可接受殘留限度1/1000 為158g，生產中物料接觸設備的總面積為 66.2876m2,按158g殘留產品平均分 配到各個設備表面，其殘留限量為：擦拭測試：擦拭面積以10 cmx 10 cm的區域計158gx 1000殘留限量A=X 100 cm 2x 10% （保險系

16、數）X 70% （取樣回收率）66.2876m x 100002=1.69 啞 / cm殘留限度定為：1.69 啞/ cm /25ml=0.0676mg/ml對棉簽溶出液照HPLC進行檢測，計算殘留濃度。6.2.2.2 清洗液測試：清潔結束后，向結晶罐中加入約1500L的乙醇，升溫攪拌 至回流10分鐘，將升溫釜內乙醇壓入常水降溫罐，攪拌10分鐘壓入鹽水降溫罐， 攪拌10分鐘壓入離心機沖洗離心機，最后乙醇流入地下槽；這樣連續沖洗兩遍， 最后用75%L醇沖洗一遍。在設備的出口處取樣檢測限度，其殘留限量為：158x1000濃度限量B=x 10%（保險系數）=0.0105啞/ml1500Lx 1000

17、對于清洗液取樣，照HPLC檢測方法計算殘留濃度。對縮合罐、脫碳過濾系統的 殘留限量與結晶罐相同。7.3清洗劑的選擇清潔規程中規定使用的清潔溶劑為飲用水。精制過程中所用的材質為不銹鋼，因此，擦拭法回收率驗證使用的模具為 10 cmx 10cm的不銹鋼片。取樣工具 為普通取樣瓶500ml，普通藥簽15cm具塞試管25 ml。取樣方法包括藥簽擦拭 法、清洗水取樣。7.4清潔程序741第一階段和第二階段設備清洗驗證程序。7.4.1.1 根據第一階段和第二階段設備的清洗規程對第一階和第二階段內的設 備進行清洗，包括氯化反應罐、酯化反應釜、離心機、板框壓濾機、二次中和罐。 填寫相應的設備清潔驗證記錄。檢查

18、 清洗結束后由崗位操作人員填寫設備清潔記錄， 由經培訓的人員 對設備進行目檢，并填寫目檢與取樣記錄，由QA人員進行檢查，檢查內容包 括：a. 清洗是否嚴格按照規定的清潔規程進行清潔，并檢查其清潔記錄。b. 設備清洗后是否有“已清潔”的狀態標志。c. 目測檢查設備內外表面是否目視無殘留，尤其應檢查難清洗的部位。 檢查完成后，由QA人員在目檢與取樣記錄上簽名認可。重復進行三次驗證。同種類型的設備隨機取其中一個進行驗證，但第二次及第三 次驗證時要取與第一次相同的設備。第一階段設備目視清潔即可可接受標準為設備清潔、無可見殘留。第三階段設備清洗驗證程序。7.4.2.1 根據第三階段設備清潔規程進行設備清

19、潔，包括縮合罐及脫碳過濾系 統。7.422清潔效果評價：(1) 目視無殘留。(2) 棉簽所取樣品最后的測試濃度w 0.0676mg/ml。(3) 清洗水的濃度w 0.0105mg/ml7.4.2.3 檢查清洗結束后由操作人員填寫設備清潔記錄， 然后由經過培訓的人員進行檢查清潔 是否符合要求，并填寫目檢與取樣記錄，由專職質量管理人員負責檢查，內 容包括： 清洗是否嚴格按照清洗程序進行清潔，檢查清洗記錄。 清洗后設備是否有“已清潔”的狀態標志。 檢查設備內外表面是否目視無殘留，尤其對清潔關鍵點進行檢查。 檢查完成后由QA人員簽字認可。 由接受過培訓的車間操作人員依照取樣規則表進行取樣，做好標識。取

20、樣位置：平板過濾器出料口、一級結晶罐罐底、二級結晶罐罐底、離心機、二維混合機出 料口采用乙醇清洗，取淋洗液方法進行取樣，重復三次。同種設備選取其中一個 進行驗證，第二次和第三次驗證的設備與第一次設備為同一設備。連續驗證三個 批次。(1)第三階段設備取樣位置詳見下表貝諾酯車間第三階段設備清潔取樣情況一覽表序號名稱取樣位置取樣方法樣品編號1升溫罐罐底處清洗液取樣0012平板過濾器出料口處清洗液取樣0023常水降溫罐罐底處清洗液取樣00341鹽水降溫罐罐底處清洗液取樣0045三足式離心機底部出口清洗水取樣005內膽底部擦拭取樣006蓋子內壁擦拭取樣007離心機內壁擦拭取樣008轉軸中心壁面擦拭取樣0

21、096料斗側壁擦拭取樣0107捕塵器上部擦拭取樣0118二維混合機出料口擦拭取樣012備注：8、取樣方法及檢測方法8.1取樣方法取樣工具：普通取樣瓶500ml，普通藥簽15cm具塞試管25 ml。取樣方法包括藥簽擦拭法、淋洗法取樣。藥簽擦拭法：取樣面積：10cmX 10cm （用不銹鋼片制作一個內徑為 10cmX 10cm 的取樣模具）。將模具貼于設備（三足離心機、不銹鋼料盤、捕塵器、二維混合 機）中上述圖示的清潔關鍵點的內表面， 生產結束清潔完成后，在其內壁上用蘸 有溶液的棉簽平穩而緩慢的擦拭，在向前移動的同時，將其從一邊移動到另一邊。 翻轉藥簽，讓藥簽的另一面也進行擦拭，與前次擦拭移動方向垂直，擦拭過程應 覆蓋整個表面（擦拭示意圖見下圖）。4個棉簽共擦拭100cm2擦拭完后，用溶 液將4個棉簽上的樣品溶出25ml溶出液，并及時貼上標簽，標明取樣日期。擦拭法取樣示意圖淋洗法取樣：根據設備本身的特點及取樣方法的特性， 對反應釜等不易于采 用擦拭法的設備采用淋洗法取樣，待設備清潔結束后，取 500L的溶液淋洗設備 內部，重點淋洗上述關鍵的驗證部位。于設備下端，接淋洗水樣，置于樣品瓶中。 及時貼上標簽，標明取樣人和取樣日期。取樣結束，用純化水將設備內部沖