1、1 替加環(huán)素的替加環(huán)素的PK/PD和劑量選擇和劑量選擇南昌大學第一附屬醫(yī)院 歐陽愛軍2018.04.01 萍鄉(xiāng) 概述替加環(huán)素的藥動學（PK）替加環(huán)素的藥效學（PD）替加環(huán)素臨床使用的思考目錄 概述替加環(huán)素的藥動學（PK）替加環(huán)素的藥效學（PD）替加環(huán)素臨床使用的思考目錄 2016中國CHINET碳青酶烯類藥物的使用情況碳青酶烯類藥物的使用情況 2014年監(jiān)測網(wǎng)中心成員單位碳青酶烯類抗菌藥物的使用情況 藥物藥物使用金額使用金額(萬元萬元)20132013DDDs(DDDs(萬萬)20142014 DDDs(DDDs(萬萬)占總消耗占總消耗量構成比量構成比占同類藥占同類藥構成比構成比金額金額DDD

2、DDD環(huán)比環(huán)比亞胺培南亞胺培南54487 54487 85.91 85.91 102.83 102.83 1.63 1.63 34.32 34.32 529.86 529.86 19.70 19.70 帕尼培南帕尼培南5336 5336 7.15 7.15 7.82 7.82 0.12 0.12 2.61 2.61 682.48 682.48 9.29 9.29 美羅培南美羅培南90531 90531 117.28 117.28 153.40 153.40 2.43 2.43 51.19 51.19 590.18 590.18 30.80 30.80 厄他培南厄他培南104 104 5.16

3、5.16 1.79 1.79 0.03 0.03 0.60 0.60 374.39 374.39 -65.36 -65.36 法羅培南法羅培南2365 2365 1.81 1.81 6.32 6.32 0.10 0.10 2.11 2.11 58.74 58.74 249.15 249.15 比阿培南比阿培南21808 21808 18.70 18.70 27.48 27.48 0.44 0.44 9.17 9.17 793.71 793.71 46.90 46.90 2014年監(jiān)測網(wǎng)中心成員單位碳青酶烯類抗菌藥物的使用情況16中心成員單位碳青酶烯類抗菌藥物使用強度前2020位的省區(qū)省區(qū)市省區(qū)

4、市醫(yī)院數(shù)醫(yī)院數(shù)使用強度使用強度金額金額DDD構成比構成比 數(shù)值數(shù)值排序排序數(shù)值數(shù)值 排序排序數(shù)值數(shù)值 排序排序北京164.29 1594.19 109.22 3天津34.15 2619.88 810.73 1上海63.77 3630.15 78.96 4浙江53.43 4717.08 29.41 2內蒙古13.22 5545.74 207.74 7海南43.05 6568.93 167.54 8福建42.97 7596.69 98.14 5江蘇62.79 8585.31 146.28 13江西32.77 9463.48 287.46 9重慶52.64 10572.35 157.76 6河北72

5、.45 11453.92 296.79 10安徽32.45 12500.24 235.38 18廣東222.42 13566.82 175.41 17吉林42.38 14544.58 216.15 15山東72.32 15566.66 186.42 12湖北92.22 16466.81 274.87 20云南32.21 17447.71 306.44 11湖南52.04 18733.41 15.27 19黑龍江52.00 19636.84 64.78 21陜西51.85 20654.11 55.43 16碳青霉烯類藥物使用與銅綠假單胞菌耐藥的相關性碳青霉烯類藥物使用與銅綠假單胞菌耐藥的相關性

6、Lepper PM, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;46:2920-2925.亞胺培南的使用與銅綠假單胞菌的耐藥呈顯著相關。亞胺培南的使用與銅綠假單胞菌的耐藥呈顯著相關。 結論：結論：意大利的 Matteo Bassetti 等學者系統(tǒng)論述了當下 MDR 腸桿菌的研究現(xiàn)狀四環(huán)素類米諾環(huán)素（美滿霉素）多西環(huán)素（強力霉素）短效：四環(huán)素 士霉素中效：美他環(huán)素 地美環(huán)素長效：多西環(huán)素 米諾環(huán)素窮人的替加環(huán)素嗜麥芽窄食單胞菌禁用于8歲以下2016CAP指南推薦對銅綠無效四環(huán)素類作用特點100mg q12h胃管注入聯(lián)合用藥替加環(huán)素替加環(huán)素:甘氨酰環(huán)類的新

7、型抗菌藥物甘氨酰環(huán)類的新型抗菌藥物在在9 位上增加甘氨酰位上增加甘氨酰氨基氨基替加環(huán)素 ：第一個甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物1、產(chǎn)品說明書、產(chǎn)品說明書 2、Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.替加環(huán)素（泰閣）替加環(huán)素（國產(chǎn)）注射用替加環(huán)素說明書替加環(huán)素分子發(fā)生兩種降解的具體位置33. 發(fā)明專利申請（申請?zhí)?00680027182.5）SLD_TYG_150422_4918_Approved溶解凍干重構稀釋替加環(huán)素降解后引起抗菌活性下降3根據(jù)環(huán)境pH不同而發(fā)生不同降解過程 當溶解于pH=7.8的水氧化是最重要的降解方式，

8、被氧化降解為無效的成分隨著pH下降，氧化降解減少，另一降解方式發(fā)生，即差向異構化 當溶解于酸性溶液 pH較低時，差向異構化成為主要降解方式 所謂差向異構化，通俗的理解就是分子上的一個基團由左旋變成右旋3. 發(fā)明專利申請（申請?zhí)?00680027182.5）R3,p3-5傳統(tǒng)應對方法不能同時減少替加環(huán)素氧化和差向異構化33. 發(fā)明專利申請（申請?zhí)?00680027182.5）SLD_TYG_150422_4918_Approved1 注射用替加環(huán)素說明書.（2014年06月03日） 2. 發(fā)明專利申請（申請?zhí)?00680027182.5） R2, P6R3,P4替加環(huán)素（泰閣）擁有“替加環(huán)素組合

9、物及制備方法”發(fā)明專利，可同時減少替加環(huán)素氧化和差向異構化概述替加環(huán)素的藥動學（PK）替加環(huán)素的藥效學（PD）替加環(huán)素臨床使用的思考目錄 分布吸收代謝排泄替加環(huán)素-分子量: 586.65 吸收9位上獨特的甘氨酰氨基 口服生物利用度非常低 體內藥物暴露隨劑量增加而線性增加 食物可以提高替加環(huán)素的耐受性，但對替加環(huán)素的藥代動力學沒有顯著性影響替加環(huán)素-吸收MUALIDHAAN G，MICALIZZI M，SPETH J，et al Phar macokinetics of tigecycline after single and multiple doses inhealthy subjects

10、J Antimicrob Agents Chemother，2005，49 （1) : 220 229 替加環(huán)素-分布1.替考拉寧起效慢，4872小時2.替考拉寧首劑須加倍組織組織/組織液組織液穿透率穿透率組織組織vs.血清血清AUC24比值比值部位部位/組織組織AUC0-12比值比值組織組織/血清血清膽囊膽囊a38倍倍23/14結腸結腸a2.3倍倍2.6/1.8皮膚水皰液皮膚水皰液b比血漿低比血漿低26%1.6/2.18肺泡細胞肺泡細胞b78倍倍134/1.73上皮細胞襯液上皮細胞襯液b比血漿高比血漿高32%2.28/1.73肺組織肺組織a8.6倍倍2.0/2.0滑液滑液b0.58倍倍0.3

11、/0.3骨骨a0.35倍倍0.4/0.3替加環(huán)素的體外血漿蛋白結合率約為替加環(huán)素的體外血漿蛋白結合率約為71%至至89%1.泰閣泰閣(注射用替加環(huán)素注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說明書產(chǎn)品說明書 2.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.a.患者手術前接受單劑患者手術前接受單劑100mg靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評估靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評估b.健康人體接受首劑健康人體接受首劑100mg靜脈滴注，隨后每靜脈滴注，隨后每12小時接受小時接受50mg替加環(huán)素靜脈滴注替加環(huán)素靜脈滴注替加環(huán)素

12、-代謝血漿半衰期（T1/2）長是替考拉寧起效慢的主要原因替加環(huán)素在體內并不經(jīng)過廣泛的代謝在接受14C-替加環(huán)素的男性健康志愿者中，替加環(huán)素是尿液和糞便中發(fā)現(xiàn)的主要14C 標記物質，但也可見葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代謝產(chǎn)物和替加環(huán)素異構體，每種成分不超過給藥劑量的10%替加環(huán)素-排泄80-90%原形藥物經(jīng)腎臟排泄，是萬古霉素 替考拉寧具有不同程度腎毒性的其中一個原因n 雙通道排泄途徑，約有59%通過膽汁/糞便 排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄n 總劑量的22%以替加環(huán)素原型經(jīng)尿液排泄n 代謝產(chǎn)物沒有任何活性膽汁膽汁/ /糞便糞便尿尿其他其他概述替加環(huán)素的藥動學（PK）替加環(huán)素的藥效學（PD）替加環(huán)素的劑

13、量選擇目錄 藥物效應動力學（PD）藥物的作用機制藥物的治療作用藥物的量效關系Please write down of contents explanation for Business Area.藥物的不良反應 替加環(huán)素通過與核替加環(huán)素通過與核糖體糖體30S 亞單位結亞單位結合、阻止氨酰化合、阻止氨酰化tRNA分子進入核糖分子進入核糖體體A 位而抑制細菌位而抑制細菌蛋白質合成蛋白質合成1.泰閣泰閣(注射用替加環(huán)素注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說明書產(chǎn)品說明書替加環(huán)素作用機理替加環(huán)素有效對抗四環(huán)素類兩大耐藥機制-核糖體保護和外排泵機制核糖體保護機制核糖體保護機制外排泵機制外排泵機制 外排泵無法識別替加環(huán)素

14、，不會將其泵出外排泵無法識別替加環(huán)素，不會將其泵出 排出蛋白無法識別或是排出蛋白誘導不足排出蛋白無法識別或是排出蛋白誘導不足 結合位點不同，結合方式獨特結合位點不同，結合方式獨特 具有很高的結合力具有很高的結合力1.泰閣泰閣(注射用替加環(huán)素注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說明書產(chǎn)品說明書 2.Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.替加環(huán)素的藥代動力學特點替加環(huán)素的藥代動力學特點aCmax = 0.87 g/mLCmin = 0.13 g/mLAUC0-24h = 4.7 gh/mLt = 42.4 h時間時間(h)替加環(huán)素預測血清濃

15、度替加環(huán)素預測血清濃度(g/ml)a:首劑給予替加環(huán)素首劑給予替加環(huán)素100mg ，隨后每，隨后每12h 給予給予50mg，輸注，輸注30分鐘。分鐘。Cmax ：血藥峰濃度；：血藥峰濃度；Cmin ：血藥谷濃度；：血藥谷濃度；AUC：藥物濃度：藥物濃度-時間曲線下面積；時間曲線下面積；t ：藥物半衰期：藥物半衰期1.泰閣泰閣(注射用替加環(huán)素注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說明書產(chǎn)品說明書 4.Meagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171. 替加環(huán)素為時間依賴性抗菌藥物，并具有中至長時間的PAE，因此，其PK/PD的評價參數(shù)為

16、AUC/MIC 4.Dilip Nathwani et al. Int J of Antimicrobial Agents 25 (2005) 185192 對肺炎鏈球菌對肺炎鏈球菌PAE為為8.9h1、體外試驗顯示，替加環(huán)素對各種金葡菌的、體外試驗顯示，替加環(huán)素對各種金葡菌的PAE可持續(xù)可持續(xù)3.4-4h，對大腸埃希菌，對大腸埃希菌(包括帶有特定抗藥性決定因子的菌株包括帶有特定抗藥性決定因子的菌株)可持續(xù)可持續(xù)1.8-2.9h2、一一項項嗜中性白血球缺乏癥小鼠大腿局部感染模型研究嗜中性白血球缺乏癥小鼠大腿局部感染模型研究顯示，顯示， 替加環(huán)素體內的替加環(huán)素體內的PAE持續(xù)時間極長，對肺炎鏈球

17、菌為持續(xù)時間極長，對肺炎鏈球菌為8.9h112替加環(huán)素替加環(huán)素弗勞地枸櫞酸桿菌陰溝腸桿菌大腸埃希菌產(chǎn)酸克雷伯菌糞腸球菌(僅限于萬古霉素敏感菌株)肺炎克雷伯菌金黃色葡萄球菌咽頰炎鏈球菌族脆弱擬桿菌多形擬桿菌單形擬桿菌產(chǎn)氣莢膜梭菌普通擬桿菌產(chǎn)氣莢膜梭菌微小消化鏈球菌流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌嗜肺軍團菌非典型性病原體藥物的基本作用-抗菌譜1.泰閣泰閣(注射用替加環(huán)素注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說明書產(chǎn)品說明書 治療治療18歲歲(含含)以上由敏感菌株引起的成人復雜性皮膚和皮膚軟組織感染以上由敏感菌株引起的成人復雜性皮膚和皮膚軟組織感染(cSSSI) 社區(qū)獲得性細菌性肺炎社區(qū)獲得性細菌性肺炎治療治療18歲歲(含含)

18、以上以上由敏感菌株引起的成人復雜性腹腔內感染由敏感菌株引起的成人復雜性腹腔內感染(cIAI)替加環(huán)素（2015抗菌藥物超說明書專家共識）HAPVAP繼發(fā)性菌血癥糖尿病足并骨髓炎藥物的治療作用-適應癥1.泰閣泰閣(注射用替加環(huán)素注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說明書產(chǎn)品說明書替加環(huán)素（說明書）推薦的給藥方案為：首劑100mg，然后50mg次，1次12 h 替加環(huán)素（2015抗菌藥物超說明書專家共識）HAP VAP:推薦的給藥方案為：首劑100mg 1次12 h 替加環(huán)素的量效關系肝腎功能不全患者劑量調整輕度肝功能損害輕度肝功能損害中度肝功能損害中度肝功能損害重度肝功能損害重度肝功能損害無需調整劑量無需調整劑

19、量首劑100mg，維持量25mg,q12h 腎功能損害腎功能損害接受血液透析患者接受血液透析患者無需調整劑量無需調整劑量替加環(huán)素臨床研究中的常見不良反應為輕至中度的惡心和嘔吐1.泰閣(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說明書1.泰閣(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說明書a. 萬古霉素/氨曲南、亞胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b. 替加環(huán)素治療組患者的LFT 異常情況更常見于治療期后，而對照組患者更常見于治療中患者百分比患者百分比P=0.116P=1.00替加環(huán)素替加環(huán)素(n=817)亞胺培南亞胺培南-西司他丁西司他丁(n=825)總停藥率總停藥率因惡心導致停因惡心導致停藥藥因嘔吐導致停藥因嘔吐導致停藥P=1

20、.00替加環(huán)素與亞胺培南-西司他丁不良反應停藥率相當15.Babinchak T et al.Clinical Infectious Diseases 2005; 41:S35467.藥物相互作用藥物藥物潛在的相互作用潛在的相互作用地高辛地高辛地高辛不影響替加環(huán)素的藥代動力學特性。因地高辛不影響替加環(huán)素的藥代動力學特性。因此，替加環(huán)素與地高辛合用時兩者均無需調整此，替加環(huán)素與地高辛合用時兩者均無需調整劑量劑量華法令華法令替加環(huán)素未顯著改變華法令對國際標準凝血時替加環(huán)素未顯著改變華法令對國際標準凝血時間比間比(INR)的影響的影響華法令未對替加環(huán)素的藥代動力學特性造成影華法令未對替加環(huán)素的藥代動

21、力學特性造成影響響替加環(huán)素與華法令合并用藥應該監(jiān)測凝血酶原替加環(huán)素與華法令合并用藥應該監(jiān)測凝血酶原時間或其他合適的抗凝試驗時間或其他合適的抗凝試驗細胞色素細胞色素P450預期替加環(huán)素不會改變需經(jīng)細胞色素預期替加環(huán)素不會改變需經(jīng)細胞色素P450(CYP)亞型代謝酶代謝的藥物的代謝過程亞型代謝酶代謝的藥物的代謝過程預期那些抑制或誘導預期那些抑制或誘導CYP450亞型活性的藥物亞型活性的藥物不會影響替加環(huán)素的清除率不會影響替加環(huán)素的清除率口服避孕藥口服避孕藥抗生素與口服避孕藥同時使用可導致口服避孕抗生素與口服避孕藥同時使用可導致口服避孕藥作用降低藥作用降低1、產(chǎn)品說明書。、產(chǎn)品說明書。 概述替加環(huán)素

22、的藥動學（PK）替加環(huán)素的藥效學（PD）替加環(huán)素臨床使用的思考目錄 替加環(huán)素臨床使用的思考劑量加倍的時機適應癥?單用or聯(lián)用替加環(huán)素臨床使用的思考-適應癥? 治療治療18歲歲(含含)以上由敏感菌株引起的成人復雜性皮膚和皮膚軟組織感染以上由敏感菌株引起的成人復雜性皮膚和皮膚軟組織感染(cSSSI) 社區(qū)獲得性細菌性肺炎社區(qū)獲得性細菌性肺炎 治療治療18歲歲(含含)以上以上由敏感菌株引起的成人復雜性腹腔內感染由敏感菌株引起的成人復雜性腹腔內感染(cIAI)替加環(huán)素（2015抗菌藥物超說明書專家共識）HAPVAP繼發(fā)性菌血癥糖尿病足并骨髓炎研究方法： 在一家具有1500個床位的醫(yī)學院進行的前瞻性觀察

23、研究。自2007年1月1日至 2010年1月31日，共納入207例腹腔感染腹腔感染、肺炎肺炎、血源感染血源感染、復雜性復雜性皮膚和皮膚軟組織感染皮膚和皮膚軟組織感染、粒缺伴發(fā)熱的患者粒缺伴發(fā)熱的患者，給與替加環(huán)素首劑100mg，繼以50mg iv q12h 進行治療。1 1、Bassetti Bassetti MM et al. BMC Infectious Diseases 2010 et al. BMC Infectious Diseases 2010; ;10:2810:287.7. 入選患者人群特點特點特點替加環(huán)素替加環(huán)素(n=207)性別性別 n(%) 男性男性118 (57)年齡年

24、齡 歲歲 平均值平均值 范圍范圍63 14-89APACHE II 評分評分平均值平均值SD 范圍范圍21 8.8 8-45入住入住ICU n(%)83 (40)實體瘤實體瘤 血液惡性腫瘤血液惡性腫瘤糖尿病糖尿病 中性粒細胞減少癥中性粒細胞減少癥(100* 若若MIC=4g/mL，AUC0-24h /MIC=90100VAP患者，若患者，若MIC=2gh/mL，AUC0-24h /MIC=553030（革蘭氏（革蘭氏陽性菌）或比值陽性菌）或比值100-125100-125（革蘭陰性菌）時，此類藥物的抗菌活（革蘭陰性菌）時，此類藥物的抗菌活性最強，起效快，能快速殺滅細菌并抑制耐藥菌株產(chǎn)生，臨床有

25、性最強，起效快，能快速殺滅細菌并抑制耐藥菌株產(chǎn)生，臨床有效率效率90%90%；當該比較；當該比較125125時，臨床有效率僅為時，臨床有效率僅為30%30%提示提示：1. 1. VAPVAP患者在使用替加環(huán)素時，患者在使用替加環(huán)素時，AUC/MICAUC/MIC值不值不足以達到最佳抗菌效果；足以達到最佳抗菌效果；2. 2. 在多重耐藥菌在多重耐藥菌MICMIC值較高時，常規(guī)劑量的替加值較高時，常規(guī)劑量的替加環(huán)素不足以起到理想抗菌效果；環(huán)素不足以起到理想抗菌效果；怎么辦？怎么辦？替加環(huán)素臨床使用的思考-劑量加倍的時機泰閣可否加倍劑量使用？效果如何？II期臨床試驗提示增加替加環(huán)素給藥劑量提高治療H

26、AP的療效（n=108）治療結束后治療結束后10至至21天評估臨床反應，定義為治愈、治療失敗或不確定天評估臨床反應，定義為治愈、治療失敗或不確定Ramirez J, ACC 2013; 37(4):1756-1762患者人群患者人群100mg 2次次/日日(n=36)75mg 2次次/日日(n=37)亞胺培南亞胺培南 1.0 q8h(n=35)臨床可評價病例臨床可評價病例85%70%75%C-mITT (修正意向治療病例修正意向治療病例)71%53%53%微生物學可評價病例微生物學可評價病例80%69%80%大劑量替加環(huán)素治療重癥大劑量替加環(huán)素治療重癥HAP的優(yōu)勢尤其明顯的優(yōu)勢尤其明顯13 1

27、6 15 7 7 916 17 17 4 6 7 De Pascale等人分析替加環(huán)素在MDR菌引起的嚴重感染中的高劑量使用情況（n=100），54例患者接受替加環(huán)素50mg q12h治療，46例100mg q12h治療。替加環(huán)素高劑量組與常規(guī)劑量組的臨床應答率分別為臨床應答率分別為57.6%和和33.3%，細菌清除細菌清除率分別為率分別為57.1%和和30.4%。作者認為，替加環(huán)素高劑量治療用于重癥患者耐受良好，在MDR VAP中可增加臨床治愈率。De Pascale M, et al. High-dose tigecycline use in severe infections. Crit

28、 Care 2013; 17(S29):17 另一研究中，De Pascale等人對MDR感染的重癥HAP患者常規(guī)劑量（50mg q12h）和高劑量應用（100mg q12h）進行比較，高劑量組有更高的細菌清除率和治愈率，分別為65% vs 33%和58% vs 38%。兩組不良反應相似，但高劑量組淀粉酶水平較高。De Pascale M, et al. Tigecycline use in critically ill patients. Do we need higher dose? Itensive Care Med 2012; 38:S82 一項期、多中心、隨機、雙盲臨床試驗比較了替加

29、環(huán)素150mg/日與厄他培南1g/日治療中至重度糖尿病足感染的療效和安全性。兩組療效相當，然而替加環(huán)素組惡心、嘔吐、低血糖及堿性磷酸酶水平升高的發(fā)生率高于對照組，且替加環(huán)素組出現(xiàn)轉氨酶、膽紅素的變化的病例，作者認為該不良事件與患者存在膽汁淤積史有關。Tigecycline date on file (10)-Pfizer.替加環(huán)素臨床使用的思考-單用or聯(lián)用 Fernandez Simon等人設計了一項觀察性研究(n=21)，以評估替加環(huán)素100mg q12h治療ICU患者多重感染的療效。作者認為，高劑量替加環(huán)素與其它抗菌素聯(lián)合使用可有效治療多重感染，但其血液學不良事件需進一步研究（其中有一例

30、患者出現(xiàn)血小板減少血小板減少）。Fernandez Simon, et al. High dose tigecycline for treatment of severe infections in ICU patients. Int Care Med. 2011; 37: S266替加環(huán)素對鮑曼不動桿菌的MIC值(mg/L)研究菌株類型替加環(huán)素左氧氟沙星阿米卡星亞胺培南多粘菌素替加環(huán)素/左氧氟沙星替加環(huán)素/阿米卡星替加環(huán)素/亞胺培南替加環(huán)素/多粘菌素541664160.250.25/4NSNSNS1141664160.50.25/41/16NSNS16816128160.1252/4NSNS2/0.036248220.25NSNS0.25/0.5NS7148256160.5NS1/64NSNS7541612820.50.2