1、1藥品有效期變更研究及問題分析 聯系電話：聯系電話：053105318856236688562366 e-mail: e-mail: 山東省藥品審評認證中心山東省藥品審評認證中心 2010.82010.82主要內容主要內容l一、補充申請的管理一、補充申請的管理l二、我省近年來改變國內生產藥品的有效期補充申請申報二、我省近年來改變國內生產藥品的有效期補充申請申報情況情況l三、藥品有效期變更研究思路三、藥品有效期變更研究思路l四、常見問題分析四、常見問題分析3補充申請管理補充申請管理l藥品注冊管理辦法將變更按照事項分為三層進行管理：l國家局審批事項：18項l省局審批國家局備案事項：11項l省局備案

2、事項：7項 共計36項內容4國家局審批事項國家局審批事項l1持有新藥證書的藥品生產企業申請該藥品的批準文號l2使用藥品商品名稱l3增加中藥的功能主治、天然藥物適應癥或者化學藥品、生物制品國內已有批準的適應癥l4變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑l5變更藥品規格5國家局審批事項國家局審批事項l6變更藥品處方中已有藥用要求的輔料l7改變影響藥品質量的生產工藝l8修改藥品注冊標準l9替代或減去國家藥品標準處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態的藥材l10進口藥品、國內生產的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器l11申

3、請藥品組合包裝6國家局審批事項國家局審批事項l12新藥的技術轉讓l13修訂或增加中藥、天然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗、藥代動力學等項目l14改變進口藥品注冊證的登記項目，如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊地址、藥品有效期、包裝規格等l15改變進口藥品的產地l16改變進口藥品的國外包裝廠l17進口藥品在中國國內分包裝l18其他7省局審批及國家局備案事項省局審批及國家局備案事項l19改變國內藥品生產企業名稱l20國內藥品生產企業內部改變藥品生產場地l21變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（除上述第10事項外）l22改變國內生產藥品的有效期l23改變進口藥品制劑所用原料藥的產地8省局審批及國家局備案

4、事項省局審批及國家局備案事項l24變更進口藥品外觀，但不改變藥品標準的l25根據國家藥品標準或者國家食品藥品監督管理局的要求修改進口藥品說明書l26補充完善進口藥品說明書安全性內容l27按規定變更進口藥品包裝標簽l28改變進口藥品注冊代理機構l29其他9省局備案事項省局備案事項l30根據國家藥品標準或者國家食品藥品監督管理局的要求修改國內生產藥品說明書l31補充完善國內生產藥品說明書安全性內容l32按規定變更國內生產藥品包裝標簽l33變更國內生產藥品的包裝規格l34改變國內生產藥品制劑的原料藥產地l35變更國內生產藥品外觀，但不改變藥品標準的l36其他10l補充申請：指新藥申請、仿制藥申請或者

5、進口藥申請經批準后，改變、增加或者取消原批準事項或內容的注冊申請l變更研制新藥、生產藥品和進口藥品已獲批準證明文件及其附件中載明事項的，應提出補充申請l補充申請是完善藥品注冊工作的重要內容11l變更是指藥品相關的各種信息的改變，包括在生產、質量控制、安全性、有效性等方面所產生的變化。變更貫穿于藥品整個生命周期。l變更研究的主體是生產企業l生產企業對產品的研發、生產情況、產品性質等了解最為全面和準確l生產企業最為清楚變更的原因、變更的程度及對產品的影響程度12二、我省近年來改變國內生產藥品的有效期補充申請申報情況l09年申報數量：61 批準：49l10年16月申報數量：20 批準：15l批準比例

6、：7913l三、藥品有效期變更研究思路三、藥品有效期變更研究思路14l1.藥品批準證明文件及其附件的復印件l2.證明性文件l3.修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細修訂說明l4.修訂的藥品標簽樣稿，并附詳細修訂說明l5.藥學研究資料15需提供的申報資料需提供的申報資料l1藥品批準證明文件及其附件的復印件：l包括與申請事項有關的本申報品種的各種批準文件，如藥品注冊批件、補充申請批件（變更地址、修訂說明書、變更工藝等）、商品名批準文件、藥品標準頒布件、藥品標準修訂批件和統一換發藥品批準文號的文件、新藥證書等。l附件包括上述批件的附件，如藥品標準、說明書、標簽樣稿及其他附件。16需提供的申報資料需提供的申

7、報資料l2證明性文件：l 應當提供藥品生產許可證及其變更記錄頁、營業執照、藥品生產質量管理規范（gmp）認證證書復印件等證明性文件。l3修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細修訂說明。l4修訂的藥品標簽樣稿，并附詳細修訂說明。17需提供的申報資料需提供的申報資料l5藥學研究資料：l提供申報品種的長期穩定性試驗資料，有效期變更主要依據長期穩定性試驗結果。一般需采用至少3批生產規模樣品按照產品上市注冊時批準的穩定性試驗方案進行考察。延長藥品有效期應不超過長期穩定性試驗已完成的時間。18l穩定性研究試驗應參照相關法律法規及指導原則：l藥品注冊管理辦法、中國藥典l中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則l 化學藥

8、物穩定性研究技術指導原則等 l穩定性試驗資料除提供試驗結果外，還應提供相關的試驗圖譜：包括薄層圖譜照片、有關物質及含量測定的圖譜等穩定性考察項目中能提供的圖譜。l三批（一般要求生產規模）樣品的自檢報告 19穩定性研究試驗資料一般包括以下內容：穩定性研究試驗資料一般包括以下內容：l1.供試藥品的品名、規格、劑型、批號、批產量、生產者、生產日期和試驗開始時間。并應說明原料藥的來源和執行標準。l2.穩定性試驗的條件，如溫度、光照強度、相對濕度、容器等。應明確包裝/密封系統的性狀，如包材類型、形狀和顏色等 。l3.穩定性研究中各質量檢測方法和指標的限度要求。 20穩定性研究試驗資料一般包括以下內容：穩

9、定性研究試驗資料一般包括以下內容：l4.在研究起始和試驗中間的各個取樣點獲得的實際分析數據，一般應以表格的方式提交，并附相應的圖譜。l5.檢測的結果應如實申報，不宜采用“符合要求”等表述。檢測結果應該用每個制劑單位含有有效成份的量（或有效成份標示量的百分數），如g，mg，g等表述，并給出其與0月檢測結果比較的變化率。如果在某個時間點進行了多次檢測，應提供所有的檢測結果及其相對標準偏差（rsd）。 l6.應對試驗結果進行分析并得出結論。21l穩定性試驗方法：l影響因素試驗l加速試驗l長期試驗 22l長期試驗l長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據。l樣品批次

10、和規模:l 一般要求生產規模的三批樣品，需說明批產量等信息。l包裝狀態：市售包裝l對于原料藥所用包裝應采用模擬小桶，小桶所用材料與封裝條件應與大包裝（實際包裝）一致。23l試驗條件：溫度25 2，rh6010% 或溫度30 2，rh655% l 對溫度特別敏感的藥品，溫度6 2l 對包裝在半透性容器的藥品，溫度25 2，rh405% 或溫度30 2，rh355% l穩定性研究中應對各項試驗條件要求的環境參數進行控制和監測24l考察時間點：由于穩定性研究目的是考察藥品質量隨時間變化的規律，因此研究中一般需要設置多個時間點考察樣品的質量變化。l一般的考察時間點：0個月、3個月、6個月、12個月、1

11、8個月、24個月、36個月、48個月等。l考察時間點的設置應基于對藥品性質的認識、穩定性趨勢評價的要求而設置。總體考察時間應涵蓋所預期的有效期，中間取樣點的設置要考慮藥品的穩定性特點和劑型特點。對某些環境因素敏感的藥品，應適當增加考察時間點。25l考察項目：應選擇在藥品保存期間易于變化，并可能會影響到藥品的質量、安全性和有效性的項目，以便客觀、全面地反映藥品的穩定性。根據藥品特點和質量控制的要求，盡量選取能靈敏反映藥品穩定性的指標。l一般地，考察項目可分為物理、化學、生物學和微生物學等幾個方面。具體品種的考察項目設置應參考質量標準及中國藥典現行版有關規定。26l穩定性研究中如樣品發生了顯著變化

12、，則應改變試驗條件再進行試驗。l一般來說，原料藥的“顯著變化”應包括： l1、性狀如顏色、熔點、溶解度、比旋度超出標準規定，及晶型、水分等超出標準規定。l2、含量測定超出標準規定。 l3、有關物質如降解產物、異構體等超出標準規定。 l4、結晶水發生變化。27l一般來說，藥物制劑的“顯著變化”包括： l1、含量測定中發生5%的變化（特殊情況應加以說明）；或者不能達到生物學或者免疫學的效價指標。 l2、任何一個降解產物超出標準規定。 l3、性狀、物理性質以及特殊制劑的功能性試驗（如顏色、相分離、再混懸能力、結塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標準規定。 l4、ph值超出標準規定。 l5、制劑溶出度或釋

13、放度超出標準規定。28l有效期的確定：最終有效期的確定一般以長期穩定性試驗的結果來確定，將結果與0個月的數據進行比較以確定有效期。 l由于試驗數據的分散性，一般應按95%可信限進行統計分析，得出合理的有效期。如三批統計分析結果差別較小，則取其平均值為有效期，如差別較大則取其最短的為有效期。若數據表明測定結果變化很小，提示藥品是很穩定的，則可以不做統計分析。 29l藥品有效期變更包括：l延長藥品有效期l縮短藥品有效期30延長藥品有效期延長藥品有效期l1.前提條件l 藥品生產工藝和生產過程質控方法、處方、質量標準、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學方面情況沒有發生任何變化。l 穩定性試驗

14、應按照藥品上市注冊時批準的穩定性試驗方案進行的。l 對于因藥品生產工藝或處方中已有藥用要求的輔料發生變更而延長藥品有效期不屬于此類變更的范圍；對于因有關物質檢查方法發生變更，使藥品上市注冊時批準的穩定性試驗方案發生變化的有效期改變也不屬于此類變更的范圍。31延長藥品有效期延長藥品有效期l2、研究驗證工作l有效期變更主要依據長期穩定性試驗結果。l一般需采用至少3批生產規模產品（一般是指批準上市后生產的樣品）按照產品上市注冊時批準的穩定性試驗方案進行考察，如果有充分的理由，也可采用中試規模產品進行穩定性試驗。l延長藥品有效期應不超過穩定性長期留樣試驗已完成的時間。藥品有效期最長不超過五年。32縮短

15、藥品有效期縮短藥品有效期l這種變更不包括因生產中的意外事件或穩定性試驗中出現問題而要求縮短藥品有效期。一般而言，通過縮短藥品有效期，可以更好地保證藥品質量。l變更主要依據長期穩定性試驗結果。l明確縮短有效期的原因，是什么原因導致的，是藥品研制時考察不充分，還是工藝變更等導致的藥品不穩定。l應有充分的理由33l有效期申請一般應是12個月、18個月、24個月、30個月、36個月等，建議沒有特殊情況不要采用14個月、16個月、21個月等這些月份。34l說明：l對于國家局新批準的品種，如需延長藥品有效期，建議采用批準后大生產規模的三批樣品，重新進行穩定性試驗以確定其有效期。l中國藥典附錄c原料藥與藥物

16、制劑穩定性試驗指導原則中規定“由于放大試驗比規模生產的數量要小，故申報者應承諾在獲得批準后，從放大試驗轉入規模生產時，對最初通過生產驗證的3批規模生產的產品仍需進行加速試驗與長期穩定性試驗。”35l四、常見問題分析36l1.資料不全：l 證明性資料不全。l 原說明書、包裝標簽、修訂說明不全。l 穩定性試驗資料中缺少樣品的一般信息如：批號、批量、生產時間、試驗考察時間等，沒有試驗方法（試驗條件）。l 對于多規格或包裝的品種，只提供一個規格或包裝的穩定性資料。l 穩定性資料中缺少相關圖譜（薄層照片、有關物質和含量測定的高效液相圖譜等）。l 缺少變更的原因或穩定性試驗的結論。37l穩定性試驗考察項目

17、不全：l應根據質量標準、中國藥典、相關指導原則制定考察項目l常見缺少的項目有：有關物質、微生物限度等l 對于化學藥品應提供有關物質的考察l 至少應提供穩定性試驗開始和終點的微生物限度考察結果。l對于質量標準中沒有的項目應提供方法學研究資料。38l2.試驗數據不祥：l對于穩定性試驗的各個考察項目，能用具體數值表示的，應用具體數值，不能只寫“符合規定”。比如：含量測定、有關物質要根據要求分出單個雜質和總雜質的量，應用具體的數字表示。39l3.真實性方面的問題：l 圖譜相同或類似l 圖譜信息不符合一般常理l 試驗數據與圖譜不對應404142434445l4.圖譜的規范性不符合要求l 圖譜的排列次序不

18、整齊，未建立與資料一一對應的關系。l 缺少標題，不清楚每張圖譜的實際內容。l 缺少必要信息（“禿頭”圖譜），對于進樣時間、打印時間等沒有體現。l 部分信息采用非統一術語，難以理解和評價。46建議：l 1. 根據研究資料中各項研究內容的先后順序，將圖譜與資料順序接合，應盡可能將資料與圖譜裝訂在一起，以防兩者分離，難以對應。l 2.對每一圖譜標出必要而清晰的標題，務求理解上不會出現誤判，而不是僅以“圖一”、“有關物質圖譜一”、“穩定性圖譜一”等方式列出。47l建議：l 3.對于hplc、gc等具數字信號處理系統打印的圖譜，應標明使用的色譜工作站，并保留規范的色譜工作站固有的色譜圖譜頭信息，包括實驗者、試驗內容、進樣時間等。l 4.圖譜應帶有存盤路徑的數據文件名，作為原始性、可追溯性的關鍵信息，文件夾和文件名的命名應合理、規范和便于圖譜的整理查閱。48l建議：l 5.圖譜應標明運行時間和進樣時間，并精確到秒，對于軟件本身使用“acquired time”、“作樣時間”、“試驗時間”等含糊表述的，需說明是否就是進樣時間。l 6.圖譜中色譜峰參數應有保留時間（保留到小數點后三位）、峰高、峰面積、理論板數、分離度等。49l建議：l 7.tlc照片須提供完整（非局部）的正上方拍攝照片原件，原點和溶劑前沿應予以標明，必要的信息應注明。l