1、心臟性猝死與遺傳性心電疾病心臟性猝死心臟性猝死心臟性猝死 小于小于35歲歲 1/3原因未明的猝死綜合征原因未明的猝死綜合征 -1/3家族成員有離子通道病家族成員有離子通道病 死后基因分析死后基因分析 -1/3致心律失常性突變致心律失常性突變l lqts 20%l cpvt 15%心臟性猝死心臟性猝死臨床意義臨床意義 基因分析基因分析scd患者患者 -診斷效率診斷效率30% 對直系親屬的臨床評價對直系親屬的臨床評價 -問題：不完全的外顯率問題：不完全的外顯率 心電圖監(jiān)測心電圖監(jiān)測 -qt間期間期 -brugada綜合征心電圖表現(xiàn)綜合征心電圖表現(xiàn)遺傳性心律失常的基因診斷遺傳性心律失常的基因診斷遺傳

2、學(xué)分析的積分系統(tǒng)遺傳學(xué)分析的積分系統(tǒng) 成功率成功率 作基因篩查的成功率作基因篩查的成功率 花費花費 基因編碼序列堿基數(shù)基因編碼序列堿基數(shù) 臨床獲益臨床獲益 患者和家屬的獲益患者和家屬的獲益長qt綜合征首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院楊新春楊新春長qt綜合征及尖端扭轉(zhuǎn)性室速概 念 長qt綜合征是因編碼心臟離子通道的基因突變引起離子通道功能異常而導(dǎo)致的一組臨床綜合征。 臨床上以qt間期延長、st-t多變、多形性室性心動過速、尖端扭轉(zhuǎn)性室速（tdp）以及暈厥的反復(fù)發(fā)作和心臟性猝死為特征。lqts的流行病學(xué)流行病學(xué) 全世界全世界 約約2000001/7000 美國美國 約約50

3、000 心源性猝死心源性猝死 3000-4000/每年每年首發(fā)暈厥后首發(fā)暈厥后 1年年 死亡率死亡率20% 10年年 死亡率死亡率 50 - 80%治療治療藥物治療藥物治療外科去交感外科去交感研究歷史 1957年 jervell lange nielsonjervell和lange-nielson綜合癥u先天性神經(jīng)性耳聾-常染色體隱性遺傳uqt間期延長、t波異常u緊張或應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)惡性室性心律失常 常染色體顯性遺傳研究歷史 1963年-1964年 romano 、 wardromano-ward綜合癥uqt間期延長、t波異常u緊張或應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)惡性室性心律失常 即lqt syndrome

4、lqt1、lqt2、lqt3、lqt4、lqt5、lqt6、lqt7、lqt8研究歷史n19661966年年 mossmossp在在yanowitzyanowitz發(fā)現(xiàn)交感興奮延長發(fā)現(xiàn)交感興奮延長qtqt間期的間期的研究基礎(chǔ)上研究基礎(chǔ)上p首先用頸交感神經(jīng)切除治療首先用頸交感神經(jīng)切除治療lqtslqtsn19911991年年 keating mkeating m，vincent gmvincent gmp發(fā)現(xiàn)第一個異?；虬l(fā)現(xiàn)第一個異常基因, ,開辟了開辟了lqtslqts研究研究的新時代的新時代長qt綜合征的基因型異質(zhì)性定位定位基因（蛋白）基因（蛋白）功能結(jié)果功能結(jié)果遺傳方式遺傳方式lqts1

5、11p15.5kcnq1（kvlqts1）iks通道通道亞單位功能丟失亞單位功能丟失adjln 型型11p15.5kcnq1（kvlqts1）iks通道通道亞單位功能丟失亞單位功能丟失arlqts521q22.1-p22.2kcne1（mink）iks通道通道亞單位功能丟失亞單位功能丟失adjln 型型21q22.1-p22.2kcne1（mink）iks通道通道亞單位功能丟失亞單位功能丟失arlqts27q35-q36kcnh2（herg）ikr通道通道亞單位功能丟失亞單位功能丟失adlqts621q22.1-p22.2kcne2（mirp1）ikr通道通道亞單位功能丟失亞單位功能丟失adl

6、qts717q23kcnj2(kir2.1)ik1通道功能丟失通道功能丟失adlqts31p21-p23scn5a（nav 1.5）ina通道功能獲得通道功能獲得adlqts44q25-q27ank2（ankyrin b）離子通道定向離子通道定向ad離子機制離子機制不同形態(tài)qt間期延長的產(chǎn)生機制心律失常產(chǎn)生的機制 后除極lqt1、lqt2、lqt5、lqt6lqt3鉀外流減少鉀外流減少鈉內(nèi)流增多鈉內(nèi)流增多靜內(nèi)向電流增加，靜內(nèi)向電流增加，dad形成形成心律失常產(chǎn)生的機制 腎上腺素能刺激對心室復(fù)極的影響受體興奮受體興奮激活腺苷酸環(huán)化酶激活腺苷酸環(huán)化酶pkc pka激活激活鈣通道及鉀通道磷酸化鈣通道

7、及鉀通道磷酸化鈣內(nèi)流增加，鈣內(nèi)流增加，qt延長，延長，促進促進dad形成形成鉀外流增加，加快復(fù)極，鉀外流增加，加快復(fù)極，抑制抑制dad形成形成心律失常產(chǎn)生的機制交感神經(jīng)興奮交感神經(jīng)興奮加重lqts患者的離子流異常qt間期延長、間期延長、dad形成形成腎上腺素能刺激對心室復(fù)極的影響腎上腺素能刺激對心室復(fù)極的影響心律失常產(chǎn)生的機制 折返機制qt間期延長qt離散度增加利于折返的形成利于折返的形成心律失常產(chǎn)生的機制 少數(shù)（10%）在休息或睡眠中發(fā)病，心動過緩或長間歇依賴性患者-ead 大多數(shù)兒茶酚胺依賴性患者（90%）-dad觸發(fā)活性觸發(fā)心律失常，折返活動維持心律失常觸發(fā)活性觸發(fā)心律失常，折返活動維持

8、心律失常lqts的臨床表現(xiàn) 家族傾向 尖端扭轉(zhuǎn)型室速 誘因u伴qt間期顯著延長的心動過緩u竇性心動過速加上交感亢進暈厥 持續(xù)1-2分鐘 猝死 lqts1、lqts5 90% 運動，情緒激動（恐懼 ，害怕） lqts2 幾乎100% 運動，情緒激動，熟睡和喚醒之間 lqts3 90% 睡眠中l(wèi)qts的臨床表現(xiàn) 心電圖表現(xiàn)qt間期延長0.41 - 0.6ms以上女性長于男性 lqt1（0.49ms） lqt2（0.48ms）lqt3最長 （0.52ms）40%qt間正常lqts的臨床表現(xiàn)lqts的臨床表現(xiàn)qt間期延長、多導(dǎo)聯(lián)t-u形態(tài)異常及心動過緩lqt1: t波基底增寬，時限延長lqt2: t波

9、幅度降低，時限正常lqt3：st段平直延長，t 波明顯延遲出現(xiàn)， 但其幅度及時限正常lqts的臨床表現(xiàn)非典型lqts lqt8：timothy syndrome cacnaic基因 lqts 伴并指/趾，孤獨癥，免疫缺陷以及其他許多非心臟異常 lqt4：ank b基因 伴房顫，病竇綜合征，qu延長多見于qt延長 lqt7：andersen-tawil syndrome kcnj2基因 周期性麻痹，面部和其它形態(tài)異常，雙向性室速， qu延長多見于qt延長心電圖表現(xiàn)心電圖表現(xiàn)臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)qtc 480ms 3 460-470ms 2 450ms 1tdp（非繼發(fā)性）（非繼發(fā)性） 2t波電交替波

10、電交替 1t波切跡（波切跡（3個導(dǎo)聯(lián)）個導(dǎo)聯(lián)） 1靜止心率低于正常靜止心率低于正常20個百分位數(shù)（兒童）個百分位數(shù)（兒童） 0.5暈厥暈厥 緊張引起緊張引起 2 非緊張引起非緊張引起 1先天性耳聾先天性耳聾 0.5家族史家族史家族成員中有肯定家族成員中有肯定的的lqts 1有有30歲的心源性猝死歲的心源性猝死(直系親屬直系親屬) 0.5lqts的診斷標(biāo)準(zhǔn)得分得分：4分分 = lqts的可能性大的可能性大lqts診斷的注意事項qt間期有很大的變異 qt間期延長: 女460ms, 男 450ms qt間期延長 70%, 不延長30% lqts2 qt間期短, 0.48ms, 與性別有關(guān), 女 男

11、lqts3 qt間期最長, 0.52mst波的診斷價值 t波電交替, t波切跡有診斷價值 t波形態(tài)與基因型密切相關(guān)ulqt1 t波緩慢上升, 頂點園鈍 下降支緩慢ulqt2 t波雙峰, 伴切跡, 低振幅ulqt3 st段長而平直, t波高尖lqts診斷的注意事項 avf avf avf獲得性lqts 隨訪 先天性lqts2分或3分的患者要嚴(yán)密隨訪 近期反復(fù)出現(xiàn)異常 診斷價值高 qt間期逐日變化,反復(fù)測量lqts診斷的注意事項基于基因型、qtc和性別的危險分層方案低危（30%）中危（30-49%）高危（50%）qtc500ms男性，lqts2lqts1qtc500ms女性，lqts2女性，男性l

12、qts3qtc500ms女性，lqts3qtc500mslqts1lqts2男性，lqts3lqts的危險分層lqts的治療受體阻滯劑有肯定療效 11年隨訪 scd 劑量 1-4mg/kg 有效的臨床指標(biāo)u癥狀緩解,發(fā)作次數(shù)減少uqt間期縮短ut波形態(tài)改善10-20%5% 根據(jù)基因型治療lqt2 安體舒通, 受體阻滯劑,補鉀,icdlqts3 鈉通道阻滯劑(利多卡因,慢心律),icdlqts5 安體舒通, 受體阻滯劑,補鉀,icdlqts的治療 減少和避免誘發(fā)因素避免服用引起qt間期延長的藥物防止低鉀避免強烈運動 左側(cè)頸、胸交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)年齡太小， 受體阻滯劑不能耐受 起搏器治療心率慢或有癥

13、狀的心動過緩病例lqts的治療治療建議 一 所有發(fā)生過心臟事件的lqts患者均應(yīng)開始受體阻滯劑治療，如果qtc520ms或初次心臟事件就是心臟驟停，復(fù)蘇成功后應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用受體阻滯劑和icd。 確診的無癥狀的lqts患者，如果沒有禁忌證，均應(yīng)預(yù)防性使用受體阻滯劑。 對于服用受體阻滯劑仍有反復(fù)暈厥的lqts患者應(yīng)植入icd，且起搏頻率應(yīng)在生理范圍，以減少心動過緩誘發(fā)的心律失常，對于無法植入icd的嬰兒，可以聯(lián)合左側(cè)頸、胸交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)。治療建議 二 對于有癥狀的lqts患者，如果存在氣道高反應(yīng)性，也應(yīng)試用高度選擇性的受體阻滯劑（比索洛爾、美托洛爾），如確實不能耐受，應(yīng)植入icd。 對于懷孕或準(zhǔn)備懷

14、孕的有癥狀的lqts患者，受體阻滯劑應(yīng)該一直服用。 對于高危的jln綜合征嬰兒，不管是否有癥狀，致命性心律失常的風(fēng)險均較高，出生后不久即應(yīng)給予受體阻滯劑和左側(cè)頸、胸交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)治療，當(dāng)孩子稍大時，可以植入一個較小的icd，如果合并房室傳導(dǎo)阻滯，應(yīng)植入起搏器。 治療建議 三對于植入icd的高危lqts患者，如果發(fā)生心律失常風(fēng)暴，可以給予靜脈受體阻滯劑，同時給予臨時心房起搏（頻率80次/分），這種心律失常風(fēng)暴可以持續(xù)24小時以上，必要時可給予輕度麻醉機械通氣。對于lqts3患者：如果有癥狀，應(yīng)植入icd，并程控適宜的起搏頻率，如果無癥狀且竇性頻率低于45次/分，應(yīng)植入起搏器。總 結(jié) 受體阻滯劑

15、可以有效地減少lqts1和lqts2的暈厥和猝死，應(yīng)該作為這些患者的一線治療對于lqts3的益處尚不明確，服用受體阻滯劑的lqts患者仍可發(fā)生猝死，聯(lián)合應(yīng)用左側(cè)頸、胸交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)和起搏器可以獲得有限的益處icd越來越多地應(yīng)用于lqts患者，其獲益是明確的總 結(jié) 受體阻滯劑可以有效地減少lqts1和lqts2的暈厥和猝死，應(yīng)該作為這些患者的一線治療對于lqts3的益處尚不明確，服用受體阻滯劑的lqts患者仍可發(fā)生猝死，聯(lián)合應(yīng)用左側(cè)頸、胸交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)和起搏器可以獲得有限的益處icd越來越多地應(yīng)用于lqts患者，其獲益是明確的總 結(jié) 對于lqts患者，藥物和器械治療僅僅是lqts患者治療的一

16、部分，避免誘發(fā)惡性心律失常的各種刺激至關(guān)重要 如門鈴、電話鈴聲、鬧鐘及突然的大聲喧囂都應(yīng)盡量避免 也應(yīng)避免參加競技運動 有些非必須應(yīng)用的藥物，如減肥藥、抗生素等，應(yīng)盡量避免使用 盡量準(zhǔn)備各種急救設(shè)備和措施；一旦開始應(yīng)用受體阻滯劑，便不能驟然停藥診斷*在缺少已知的影響心電圖特征的疾病情況下qtc用bazett公式計算qtc=qt/rr1/2相互排斥靜息心率低于年齡的第二百分位數(shù)數(shù)ii同樣的家族成員不能被計算a和b*lqts由lqts得分4確定得分：得分：4分=lqts的可能性大短短qt綜合征綜合征 2000，首次報道，首次報道 2003，與家族性猝死有關(guān)，與家族性猝死有關(guān) 2004，遺傳背景，生

17、物學(xué)，可能的治療，遺傳背景，生物學(xué)，可能的治療心電圖心電圖qtqt間期縮短（間期縮短（220-320ms220-320ms）t t波高聳、波高聳、stst段消失、段消失、tp-tetp-te間期延長（跨膜離散）間期延長（跨膜離散）sqts 特點特點l 患者無器質(zhì)性心臟病證據(jù)；l 大多數(shù)患者的qtc間期均300ms；l 心室有效不應(yīng)期均170ms，大部分患者的心室易損性明顯增加；l 部分患者有陣發(fā)性af，且心房不應(yīng)期也明顯縮短；l 患者心臟性猝死的家族史明顯，也存在散發(fā)病例；l 嬰幼兒、青少年及中老年均可發(fā)病，部分患者在出生后1年內(nèi)死亡，揭示短qt綜合征與新生兒猝死綜合征間可能有密切關(guān)系；l 男

18、女均可發(fā)病，以常染色體顯性遺傳方式傳遞。短短qtqt綜合征發(fā)生惡性心律綜合征發(fā)生惡性心律失?？赡艿碾娚頇C制失?？赡艿碾娚頇C制 復(fù)極過程中復(fù)極過程中ikr或或iks功能的增益引起功能的增益引起跨壁的跨壁的有效不應(yīng)期明顯縮短有效不應(yīng)期明顯縮短和和跨壁不應(yīng)跨壁不應(yīng)期離散期離散是短是短qt綜合征發(fā)生惡性心律失常綜合征發(fā)生惡性心律失常的主要電生理基礎(chǔ)。的主要電生理基礎(chǔ)。l 患者有心悸、陣發(fā)性患者有心悸、陣發(fā)性af、暈厥暈厥、vt/vf的反的反復(fù)發(fā)作或復(fù)發(fā)作或心臟性猝死的個人史心臟性猝死的個人史。l 患者有心悸、陣發(fā)性患者有心悸、陣發(fā)性af、暈厥暈厥、vt/vf的反的反復(fù)發(fā)作或復(fù)發(fā)作或心臟性猝死的家族

19、史心臟性猝死的家族史。l 現(xiàn)有的客觀檢察現(xiàn)有的客觀檢察排除器質(zhì)性心臟病排除器質(zhì)性心臟病。l 排除高鈣、高鉀、酸中毒等引起排除高鈣、高鉀、酸中毒等引起qt間期繼發(fā)間期繼發(fā)性縮短性縮短的其他臨床情況。的其他臨床情況。2：臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 短短qt綜合征綜合征需要和部分需要和部分qt間期較短、間期較短、stv1-3 抬高不明顯的抬高不明顯的brugada綜合征綜合征患者進行患者進行鑒別。鑒別。 gaita等人所用的方法是等人所用的方法是藥物激發(fā)試驗藥物激發(fā)試驗：應(yīng)用強鈉通道阻滯劑后，應(yīng)用強鈉通道阻滯劑后，stv1-3 抬高者為抬高者為brugada綜合征，否則為短綜合征，否則為短qt綜合征。綜合征。

20、短短qtqt綜合征的鑒別綜合征的鑒別臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 心電圖：短心電圖：短qt間期間期 暈厥和心源性猝死暈厥和心源性猝死 -平均發(fā)病年齡：平均發(fā)病年齡：3525歲歲 -主要在休息時主要在休息時 房顫房顫 -可發(fā)于任何患者可發(fā)于任何患者 -70患者患者 -53為首發(fā)癥狀為首發(fā)癥狀sqts心電圖產(chǎn)生機制a. 正常動作電位和離子流的模式圖正常動作電位和離子流的模式圖b. sqts時時3種鉀離子流的增強導(dǎo)致動作電位及種鉀離子流的增強導(dǎo)致動作電位及qt間期縮短間期縮短野生型及各型短qt綜合征動作電位sqt1(hergn588k) apd90縮短95ms i ikrkrsqt2(kvlqt1 v307l)

21、 apd90縮短80ms i ikskssqt3純合子(kcnj2 d172n) apd90縮短50ms i ik1k1sqt3雜合子(wt/d172n) apd90縮短30ms i ik1k1*注意sqt3動作電位復(fù)極3期末期明顯縮短sqt1i ikrkrsqt2i ikskssqt3i ik1k1短短qtqt綜合征離子流基礎(chǔ)綜合征離子流基礎(chǔ)不同形態(tài)不同形態(tài)qt間期延長的產(chǎn)生機制間期延長的產(chǎn)生機制野生型及各型短qt綜合征動作電位sqt1(hergn588k) apd90縮短95ms i ikrkrsqt2(kvlqt1 v307l) apd90縮短80ms i ikskssqt3純合子(kc

22、nj2 d172n) apd90縮短50ms i ik1k1sqt3雜合子(wt/d172n) apd90縮短30ms i ik1k1*注意sqt3動作電位復(fù)極3期末期明顯縮短sqt1i ikrkrsqt2i ikskssqt3i ik1k1短短qtqt綜合征離子流綜合征離子流基礎(chǔ)基礎(chǔ)qt間期和心律失常間期和心律失常 sqts心電圖特征l qtc300ms（220ms-300ms）l st段短促或缺失，胸前導(dǎo)聯(lián)高尖而對稱的t波。tpeak-tend間期延長，表明跨壁的復(fù)極離散度增加。 l qt間期的心率適應(yīng)性喪失l 有些患者發(fā)生陣發(fā)性房顫（qt248ms，qtc252ms）sqt1 herg

23、(ikr通道)突變c1764gn588kc1764an588kn588k brugada et al. circulation 109:30-35, 2004 sqt1 心電圖特征sqt2綜合征另一個突變基因綜合征另一個突變基因 -kvlqt1v307l bellocq et al., circulation 2004gain of function in ikssqt2 kcnq1（iks通道）突變sqt3 kcnj2（ik1通道）突變由上至下分別為v1、v2、v3導(dǎo)聯(lián)， 水平標(biāo)尺為400msii-2、iii-1為有臨床癥狀者，箭頭所指為先證者a：sqt3突變基因 b：sqt3突變ik1通道

24、 c：顯示各種屬密碼子172部位氨基酸序列高度保守，說明與功能密切相關(guān)短短qt綜合征的治療綜合征的治療 icd -即往有心臟驟停病史（即往有心臟驟停病史（class i） aad -預(yù)防預(yù)防af/vf -患者拒絕患者拒絕icd植入植入 -ikr阻斷劑（阻斷劑（sqt1）l 索他洛爾、伊布利特：不延長索他洛爾、伊布利特：不延長qtl 氟卡尼：延長氟卡尼：延長qt，不能阻止心律失常，不能阻止心律失常l 奎尼丁奎尼?。貉娱L：延長erp、qt，阻止心律失常，阻止心律失常 icdicd植入植入是短是短qtqt綜合征患者目前唯一有效的綜合征患者目前唯一有效的治療和猝死預(yù)防手段。治療和猝死預(yù)防手段。 根據(jù)根

25、據(jù)schimpf r.等人對等人對5例短例短qt綜合征患綜合征患者的經(jīng)驗，者的經(jīng)驗，icd植入后患者所面臨的主要問題植入后患者所面臨的主要問題是由于是由于icd對對高尖高尖t波的過度感知波的過度感知而導(dǎo)致的不適而導(dǎo)致的不適當(dāng)放電，通過仔細調(diào)節(jié)當(dāng)放電，通過仔細調(diào)節(jié)icd的感知和延遲某些的感知和延遲某些參數(shù)，以克服這一問題。參數(shù)，以克服這一問題。短短qtqt綜合征的治療綜合征的治療sqts治療：治療：icd icd：對于高風(fēng)險患者，：對于高風(fēng)險患者，icd是預(yù)防心臟猝死的唯一選擇。是預(yù)防心臟猝死的唯一選擇。 (schimpf r, et al. heart rhythm 2005) 在明確在明確i

26、kr的功能增益的功能增益是短是短qt綜合征患綜合征患者的離子基礎(chǔ)后，者的離子基礎(chǔ)后，brugada r等人自然想到等人自然想到應(yīng)用經(jīng)典抑制應(yīng)用經(jīng)典抑制ikr通道的通道的sotalol （iii類抗心類抗心律失常藥物）來延長短律失常藥物）來延長短qt綜合征患者的綜合征患者的erp和和qt間期間期，以達到治療目的。，以達到治療目的。藥物治療方面藥物治療方面短短qtqt綜合征的治療綜合征的治療 遺憾的是，遺憾的是，在臨床，在臨床，sotalol幾乎不能增加短幾乎不能增加短qt綜合征患者的綜合征患者的有效不應(yīng)期有效不應(yīng)期和和qt間期間期。 在實驗室在實驗室，突變片段表達后應(yīng)用，突變片段表達后應(yīng)用膜片鉗

27、技術(shù)膜片鉗技術(shù)的的研究結(jié)果也證明，治療濃度的研究結(jié)果也證明，治療濃度的sotalol也不能抑制突也不能抑制突變后的變后的ikr通道。通道。 因為短因為短qt綜合征患者的綜合征患者的herg基因錯義突變后，基因錯義突變后，不但引起不但引起ikr的功能增益的功能增益，而且，而且通道蛋白的結(jié)構(gòu)通道蛋白的結(jié)構(gòu)也發(fā)也發(fā)生改變，大大降低了生改變，大大降低了通道與通道與sotalol之間的之間的親和力親和力。藥物治療方面藥物治療方面短短qtqt綜合征的治療綜合征的治療sqts治療治療l 藥物治療藥物治療: :l i ikrkr的阻斷劑的阻斷劑索他洛爾和索他洛爾和伊布利特?zé)o效。伊布利特?zé)o效。l 奎尼丁治療有效

28、，可使奎尼丁治療有效，可使qtqt間期正?；?，恢復(fù)間期正?；謴?fù)心室有效不應(yīng)期，恢復(fù)心室有效不應(yīng)期，恢復(fù)心率適應(yīng)性，阻滯室速心率適應(yīng)性，阻滯室速/ /室顫的誘發(fā)。室顫的誘發(fā)。 奎尼丁延長奎尼丁延長erperpsqts治療：奎尼丁治療：奎尼丁奎尼丁治療前，qt240ms，qtc268ms奎尼丁治療后，qt360ms，qtc402ms (wolpert c. et al. jce 2005)奎尼丁治療效果奎尼丁治療效果短短qt綜合征的預(yù)后綜合征的預(yù)后高危？高危？電生理檢查電生理檢查 非常短的非常短的erp a/v （150ms） af vf誘發(fā)誘發(fā) （60）iks 通道結(jié)構(gòu)通道結(jié)構(gòu)分子生物學(xué)基礎(chǔ)

29、分子生物學(xué)基礎(chǔ)short qt syndromemutations in herg (ikr channel)c1764gn588kc1764an588kn588kbrugada et al. circulation 109:30-35, 2004 分子生物學(xué)基礎(chǔ)分子生物學(xué)基礎(chǔ)herg基因突變對基因突變對ikr離子流影響離子流影響電生理基電生理基礎(chǔ)礎(chǔ)brugada綜合征綜合征危險分層及治療策略危險分層及治療策略brugada綜合征綜合征 首先于首先于1992年由西班牙年由西班牙brugada兩兄弟報道兩兄弟報道 臨床上有多形室速或室顫發(fā)作臨床上有多形室速或室顫發(fā)作 無器質(zhì)性心臟病無器質(zhì)性心臟病

30、 準(zhǔn)確發(fā)病率尚不清楚，平均猝死年齡大約是準(zhǔn)確發(fā)病率尚不清楚，平均猝死年齡大約是40歲，歲，最小的確診患者為出生僅最小的確診患者為出生僅2天的嬰兒，而最大的患天的嬰兒，而最大的患者為者為84歲。歲。 占所有猝死的占所有猝死的412，占心臟結(jié)構(gòu)正?；颊咚劳觯夹呐K結(jié)構(gòu)正常患者死亡的至少的至少20。brugada綜合征心電圖特征綜合征心電圖特征j點點st-t形態(tài)形態(tài)st段終末部段終末部分分t波波i2mm下斜型下斜型逐漸下降逐漸下降倒置倒置ii2mm馬鞍型馬鞍型抬高抬高1mm直立或雙直立或雙向向iii2mm低馬鞍型低馬鞍型抬高抬高1mm直立直立brugada綜合征心電圖特征綜合征心電圖特征同一患者不同

31、時間觀察到的三種brugada波動態(tài)變化 brugada綜合征的診斷綜合征的診斷 超過超過1個右胸導(dǎo)聯(lián)（個右胸導(dǎo)聯(lián)（v1v3）的）的i型心電圖，即自發(fā)或藥物型心電圖，即自發(fā)或藥物誘發(fā)的穹隆型心電圖，且具備以下條件之一誘發(fā)的穹隆型心電圖，且具備以下條件之一 本人史本人史 家族史家族史1.室顫或多形性室速室顫或多形性室速 1.家族成員有家族成員有45歲以下歲以下猝死猝死2.暈厥或夜間極度呼吸困難暈厥或夜間極度呼吸困難 2.家族成員存在家族成員存在i型型brugada波波3.心臟電生理檢查陽性心臟電生理檢查陽性 brugada綜合征危險分層：綜合征危險分層：性別性別brugada綜合征是常染色體顯性

32、遺傳，而男性患者是女性患者的8-10倍，并且是brugada綜合征發(fā)生心臟猝死的危險因素之一。原因：男性右室心外膜的ito電流比女性顯著，更易誘發(fā)2相折返。(circulation. 2002;106:2004-2011)brugada綜合征危險分層綜合征危險分層 scd家族史：家族史：有有scd家族史并不意味著預(yù)后更家族史并不意味著預(yù)后更差。因此并不能認(rèn)為具有典型心電圖特征的無癥差。因此并不能認(rèn)為具有典型心電圖特征的無癥狀狀brugada綜合征患者，沒有綜合征患者，沒有scd家族史其風(fēng)險家族史其風(fēng)險就低，而有就低，而有scd家族史風(fēng)險就高家族史風(fēng)險就高 臨床癥狀：臨床癥狀：有暈厥史，并且心電

33、圖為自發(fā)的有暈厥史，并且心電圖為自發(fā)的st段段抬高的患者風(fēng)險更高抬高的患者風(fēng)險更高brugada綜合征危險分層：綜合征危險分層：ecg brugada綜合征患者可自發(fā)地，或在應(yīng)用鈉通道阻斷劑如阿義嗎林、氟卡尼、普羅帕酮或普魯卡因胺后表現(xiàn)出st段抬高 目前認(rèn)為，自發(fā)地表現(xiàn)出典型心電圖特征的患者，其預(yù)后差于只有在應(yīng)用藥物后才表現(xiàn)出典型心電圖特征的患者 其他的心電圖特征 （a. 基礎(chǔ)ecg b. 靜脈應(yīng)用阿義嗎林后）brugada綜合征危險分層：綜合征危險分層：基因基因scn5a基因突變基因突變不是發(fā)生心臟事件不是發(fā)生心臟事件的高危風(fēng)險的高危風(fēng)險基因分析可確定基因分析可確定brugada綜合征無綜合

34、征無癥狀基因攜帶者，癥狀基因攜帶者，可對其進行臨床監(jiān)測、遺傳咨詢等目前只有scn5a基因與brugada綜合征相關(guān)。brugada綜合征危險分層綜合征危險分層 電生理檢查：電生理檢查：對于無癥狀患者的對于無癥狀患者的ep是否預(yù)測是否預(yù)測scd風(fēng)險存在爭議風(fēng)險存在爭議 支持：支持： brugada p, et al. circulation 2005;112:279285. eckardt l, et al. circulation 2005;111:257263. brugada j, et al. circulation 2003;108:30923096. 不支持：不支持： priori

35、sg, et al. circulation 2002;105:13421347. priori sg, et al. circulation 2005;112:285291. kanda m, et al. j am coll cardiol 2002;39:17991805.natural history of brugadasyndrome: insights for risk stratification and managementpriori, silvia g. et al3年隨訪期間30%的心臟驟停風(fēng)險 ep檢查中60%-90%的bs患者可誘發(fā)心律失常200名bs患者隨訪100

36、個月84種基因型的bs患者-最多的scn5a突變（circulation 2002;105:1342-1347）natural history of brugadasyndrome: insights for risk stratification and managementpriori, silvia g. et al（circulation 2002;105:1342-1347）natural history of brugadasyndrome: insights for risk stratification and managementpriori, silvia g. et al

37、（circulation 2002;105:1342-1347）基礎(chǔ)基礎(chǔ)ecg異常暈厥史異常暈厥史僅基礎(chǔ)僅基礎(chǔ)ecg異常異常僅有暈厥史僅有暈厥史基礎(chǔ)ecg正常無暈厥史natural history of brugadasyndrome: insights for risk stratification and managementpriori, silvia g. et al（circulation 2002;105:1342-1347）natural history of brugadasyndrome: insights for risk stratification and manage

38、mentpriori, silvia g. et al（circulation 2002;105:1342-1347）(circulation.2003;108:3092-3096.)determinants of sudden cardiac death in individuals with the electrocardiographic pattern of brugada syndrome and no previous cardiac arrestjosep brugada, md,et al.determinants of sudden cardiac death in indi

39、viduals with the electrocardiographic pattern of brugada syndrome and no previous cardiac arrestjosep brugada, md,et al. 平均隨訪2433個月（1-160） 共45名患者（8.2）發(fā)生心律失常事件： scd 16名 vf 29名(circulation.2003;108:3092-3096.)determinants of sudden cardiac death in individuals with the electrocardiographic pattern of

40、brugada syndrome and no previous cardiac arrestjosep brugada, md,et al.(circulation.2003;108:3092-3096.)determinants of sudden cardiac death in individuals with the electrocardiographic pattern of brugada syndrome and no previous cardiac arrestjosep brugada, md,et al.(circulation.2003;108:3092-3096.

41、)determinants of sudden cardiac death in individuals with the electrocardiographic pattern of brugada syndrome and no previous cardiac arrestjosep brugada, md,et al.(circulation.2003;108:3092-3096.)對于無癥狀患者對于無癥狀患者ep存在爭議存在爭議 brugada和和priori研究結(jié)論研究結(jié)論 相同：暈厥并有自發(fā)暈厥并有自發(fā)ecg異常的異常的brugada綜合征患者綜合征患者是是scd的高危人群的高

42、危人群 不同：ep是否可預(yù)測無癥狀brugada綜合征患者的預(yù)后 可能的原因可能的原因 入選患者的標(biāo)準(zhǔn)不同：priori等入選了ii型和iii型ecg表現(xiàn)的患者，而brugada入選的標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格。 多個中心，ep的刺激程序不同結(jié)結(jié) 論論 bs患者發(fā)生心律失常性猝死危險性很高，包括未患者發(fā)生心律失常性猝死危險性很高，包括未發(fā)生過心臟驟停的患者。發(fā)生過心臟驟停的患者。 自發(fā)性自發(fā)性i型異常型異常ecg的患者比鈉通道阻滯劑誘發(fā)者的患者比鈉通道阻滯劑誘發(fā)者一生中發(fā)生心律失常的一生中發(fā)生心律失常的危險高危險高7.7倍倍。 男性是猝死的另一個危險因素，男性是猝死的另一個危險因素，男性患者發(fā)生猝男性患者發(fā)生

43、猝死死的危險性比女性的危險性比女性高高5.5倍倍。 暈厥患者發(fā)生猝死危險性高暈厥患者發(fā)生猝死危險性高2.8倍倍。 程序刺激誘發(fā)出持續(xù)性室性心律失常程序刺激誘發(fā)出持續(xù)性室性心律失常是一個重要是一個重要的危險因素，比未誘發(fā)者的危險因素，比未誘發(fā)者猝死危險性高猝死危險性高8倍倍。 家族性綜合征與散發(fā)性患者危險性相同。家族性綜合征與散發(fā)性患者危險性相同。determinants of sudden cardiac death in individuals with the electrocardiographic pattern of brugada syndrome and no previous

44、cardiac arrestjosep brugada, md,et al.(circulation.2003;108:3092-3096.)brugada綜合征危險分層綜合征危險分層 總結(jié)總結(jié) 危險因素：危險因素： 男性 自發(fā)的典型心電圖特征 暈厥或猝死病史 非危險因素：非危險因素： scd家族史 基因突變 存在爭議：無癥狀患者的存在爭議：無癥狀患者的ep檢查檢查brugada綜合征治療綜合征治療非藥物非藥物 icd 起搏器 消融或冷凍手術(shù)藥物藥物 ia類抗心律失常藥 ic類抗心律失常藥 受體阻斷劑 腎上腺素能激動劑 胺碘酮 磷酸二酯酶抑制劑 ito通道阻斷劑 brugada綜合征：綜合征：

45、icd治療治療 icd對降低結(jié)構(gòu)性心臟病患者死亡率和心臟猝死風(fēng)對降低結(jié)構(gòu)性心臟病患者死亡率和心臟猝死風(fēng)險的有效性已得到許多研究證實險的有效性已得到許多研究證實 icd是是brugada綜合征目前唯一有效的治療方法綜合征目前唯一有效的治療方法，但尚缺少大規(guī)模系列研究支持但尚缺少大規(guī)模系列研究支持 多中心研究的多中心研究的690名名brugada綜合征患者中，綜合征患者中，258名高危心臟猝死患者接受了名高危心臟猝死患者接受了icd治療，并對其進行治療，并對其進行隨訪研究隨訪研究安裝安裝icd的適應(yīng)證的適應(yīng)證 心臟猝死（心臟猝死（n79，64人誘發(fā)出室性心律失常）人誘發(fā)出室性心律失常） 暈厥（暈厥

46、（n81，57人誘發(fā)出室性心律失常）人誘發(fā)出室性心律失常） 無癥狀而呈無癥狀而呈brugada心電圖特征，電生理檢查可心電圖特征，電生理檢查可誘發(fā)室性心律失常（誘發(fā)室性心律失常（n77） 無癥狀而呈無癥狀而呈brugada心電圖特征，電生理檢查未心電圖特征，電生理檢查未誘發(fā)室性心律失常，但有誘發(fā)室性心律失常，但有brugada綜合征和心臟綜合征和心臟猝死家族史（猝死家族史（n16） 無癥狀但有自發(fā)的無癥狀但有自發(fā)的brugada心電圖表現(xiàn)（心電圖表現(xiàn)（n5）(brugada, p, et al. treatment of brugada syndrome with an implantable

47、 cardioverter defibrillator. oxford: 2004)隨隨 訪訪 平均隨訪平均隨訪2.5年，從年，從7個月到個月到8年（中位數(shù)為年（中位數(shù)為2年）年） 隨訪期間無死亡事件隨訪期間無死亡事件 69名患者（名患者（26.7）發(fā)生了恰當(dāng)?shù)模┌l(fā)生了恰當(dāng)?shù)膇cd放電除顫放電除顫 icd除顫的成功率為除顫的成功率為100(brugada, p, et al. treatment of brugada syndrome with an implantable cardioverter defibrillator. oxford: 2004)(brugada, p, et al.

48、 treatment of brugada syndrome with an implantable cardioverter defibrillator. oxford: 2004)brugada綜合征：綜合征：icd治療治療brugada綜合征：綜合征：icd治療治療自發(fā)i型ecg有癥狀無癥狀曾發(fā)scd暈厥/夜間呼吸窘迫可能由bs引起scd的家族史無家族史icd（i）評估是否有心外因素eps（iia）eps（iia）icd（iia）結(jié)束隨訪icd（iia）結(jié)束隨訪icd（i）結(jié)束隨訪（-）（+）（-）（-）（+）（+）(adapted from circulation. 2005; 111

49、:659-670.)brugada綜合征：綜合征：icd治療治療na通道阻滯劑誘發(fā)i型ecg有癥狀無癥狀曾發(fā)scd暈厥/夜間呼吸窘迫可能由bs引起的scd家族史無家族史icd（i）評估是否有心外因素eps（iib）結(jié)束隨訪icd（iib）結(jié)束隨訪icd（iia）結(jié)束隨訪（+）（+）（-）（-）(adapted from circulation. 2005; 111:659-670.)brugada綜合征：綜合征：射頻消融射頻消融rvot源性vf：a. hotler顯示的lqts和pvt；b.brugada患者單型性早搏誘發(fā)vf；c.典型brugada心電圖和rvot室早 （hassaguerr

50、e,et al,circulation. 2003;108:925-928.） 對對2名名brugada患者的患者的rvot最早起搏點最早起搏點(qrs波前波前25ms和和40ms)進行進行7-10分鐘的消融分鐘的消融 消融后重復(fù)的刺激未再誘發(fā)消融后重復(fù)的刺激未再誘發(fā)vf 隨訪隨訪76個月，患者均未再發(fā)個月，患者均未再發(fā)vf、暈厥或、暈厥或scd 目前這種方法積累的病例尚少目前這種方法積累的病例尚少brugada綜合征：綜合征：射頻消融射頻消融（hassaguerre,et al. mapping and ablation of ventricular fibrillation associa

51、ted with long-qt and brugada syndromes. circulation, 2003;108:925-928.） brugada綜合征：綜合征：起搏器起搏器brugada綜合征患者的猝死和暈厥常發(fā)生在夜間心率較慢時，暈厥發(fā)作時常同時伴心動過緩，對這些患者可考慮通過心臟起搏器的治療消除緩慢心率，從而防治慢頻率依賴性的室速或室顫，但這種治療的療效還未進行過大規(guī)模的研究，尚無肯定的結(jié)論。 brugada綜合征心動過緩相關(guān)的心電圖改變：心房刺激rr間期從500ms增加到1240 ms，v2導(dǎo)聯(lián)st段抬高逐漸增加(circ j 2006; 70: 896-901)bruga

52、da綜合征：綜合征：藥物治療藥物治療禁忌應(yīng)用的藥物：i類抗心律失常的藥物抑制na內(nèi)流，使ito電流相對性增加，因此對brugada綜合征患者禁用，包括普卡胺、氟卡胺、心律平、雙異丙吡胺等藥。治療無效的藥物：包括胺碘酮和-受體阻滯劑。治療有效的藥物：奎尼丁，兼有na通道阻滯作用及ito阻滯的作用?？墒剐耐饽幼麟娢坏?相、2相恢復(fù)，并使升高的st段恢復(fù)正常，預(yù)防2相折返及pvt、vf的發(fā)生。應(yīng)用時應(yīng)當(dāng)給予大劑量（12001500mg/d）。替地沙米是一種實驗用的抗心律失常藥物，可能比奎尼丁更有優(yōu)勢，因為它沒有后者所具有的相對較強的內(nèi)向電流阻斷作用。異丙腎可增強經(jīng)l型ca通道的ca內(nèi)流，使抬高的s

53、t段恢復(fù)正常。西洛他唑，是一種磷酸二酯酶抑制劑，其增加ica電流后，可使患者抬高的st段恢復(fù)正常。但這些藥物治療的循證醫(yī)學(xué)資料目前尚少，其確切的療效還待確定。brugada綜合征：綜合征：藥物治療藥物治療靜脈應(yīng)用普魯卡因胺750mg后，心電圖由ii型轉(zhuǎn)為i型。口服奎尼丁1500mg/d，數(shù)天后v1-v3導(dǎo)聯(lián)st段抬高消失。在對照及應(yīng)用普魯卡因胺時可誘發(fā)vf，而應(yīng)用奎尼丁后不能誘發(fā)vf。（belhassen b, et al. pace 2002）brugada綜合征：綜合征：藥物治療藥物治療1234（1.典型ecg；2.室早誘發(fā)vf；3.icd放電；4a.用藥前；4b.靜脈異丙腎；4c.換為口

54、服奎尼?。゜rugada綜合征治療綜合征治療 總結(jié)總結(jié)非藥物 icd 唯一證實有效 ? 起搏器 ? 消融或冷凍手術(shù)藥物 胺碘酮無效 受體阻斷劑無效 腎上腺素能激動劑異丙基腎上腺素 磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑 ic類抗心律失常藥氟卡尼、普羅帕酮禁忌 ia類抗心律失常藥 普魯卡因胺、雙異丙吡胺禁忌 奎尼丁 ? 替地沙米 ito通道阻斷劑心臟選擇性和通道特異性 brugada綜合征治療綜合征治療 指南指南曾有心臟猝死病史，接受藥物治療并預(yù)期壽命超過1年的brugada綜合征患者推薦植入icd自發(fā)ecg右胸v1-v3導(dǎo)聯(lián)st段抬高，并有暈厥，伴或不伴scn5a基因突變的brugada綜合征患者，推薦植入

55、icd 對只有應(yīng)用藥物后才誘發(fā)出st段抬高，有或無癥狀的患者，應(yīng)當(dāng)給予臨床監(jiān)測，觀察是否有自發(fā)的st段抬高。i i iiiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiii i iiiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiii i iiiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiiiiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiii i iiiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiii i iiiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiii i iiiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiiiiaiiaiia iib

56、iibiib iiiiiiiiii i i iiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiii i i iiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiii i i iiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiiiiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiii（acc/aha/esc 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death）brugada綜合征治療綜合征治療 指南指南

57、有vt但并未發(fā)生心臟驟停的brugada綜合征患者，推薦植入icd異丙基腎上腺素對于治療brugada綜合征的心電風(fēng)暴有效對于無癥狀而表現(xiàn)出自發(fā)st段抬高的brugada綜合征患者，無論有無scn5a基因突變，可進行電生理檢查用來進行危險分層奎尼丁對于治療brugada綜合征的心電風(fēng)暴有效i i iiiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiii i iiiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiii i iiiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiiiiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiii i iiiaiiaiia iibiibiib

58、 iiiiiiiiii i iiiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiii i iiiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiiiiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiii i i iiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiii i i iiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiii i i iiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiiiiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiii i i iiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiii i i iiaiiaiia iibiibii

59、b iiiiiiiiii i i iiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiiiiiaiiaiia iibiibiib iiiiiiiii（acc/aha/esc 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death）兒茶酚胺性多形性室速 catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardiacpvt概述 1975年reid等首次報道 。（br heart,

60、1975,37:339） 1991年我國王彬堯等報道了兩例。（起搏與心臟,1991,5:24） 1995年leenhardt等報道了第一個較大系列的病例研究，詳細描述了本病的臨床表現(xiàn)，并正式命名為cpvt。（circulation,1995,91:1512） 原發(fā)性心臟電紊亂，多發(fā)生于無器質(zhì)性心臟病、qt間期正常的青少年。 運動或情緒激動時出現(xiàn)雙向性或多形性室性心動過速（vt），導(dǎo)致暈厥和猝死為特征。cpvt基因突變心律失常遺傳方式定位基因先證者發(fā)生率cpvt1bvt、pvt、ivf常顯1q42-43ryr2 50cpvt2 vt常隱1p13-21casq21-2其他基因：錨定蛋白b基因突變？