1、1,12/5/2020,原因不明發熱的 病因診斷與合理治療,麗水市中心醫院 陳海泉,2,12/5/2020,1961年，Petersdorf 和 Beeson 首次提出了原因不明發熱（或稱發熱待查，fever of unknown origin,FUO）這一臨床概念。由于FUO病因龐雜，常缺乏特征性的臨床表現及實驗室檢查結果而成為醫學實踐中極富挑戰性的問題。,3,12/5/2020,臨床工作中，常有醫師將長期發熱診斷為FUO，這是不正確的。 經典的FUO是指： 發熱持續3周以上，體溫多次超過38.3，經過至少1周深入細致的檢查仍不能確診的一組疾病。,4,12/5/2020,國外對特殊人群的FU

2、O有著特別的定義：, 人類免疫缺陷病毒（HIV）陽性者： 體溫38.3超過4周，其中住院患者熱程超過3天仍不能明確病因即可診斷。 顆粒細胞缺乏者： 外周血有核細胞計數500106/L，體溫38.3超過3天且培養陰性2天以上。,5,12/5/2020, 老年患者：除病者為老年人外，其他標準同經典的FUO。 住院患者：因非感染性疾病而入院的患者，發熱超過3天病因不能明確者。 兒童FUO的診斷標準仍不統一。也有作者認為，可將體溫37.5，熱程超過2周歸入FUO的范疇。但根據國內的情況及我們的經驗，經典的FUO定義仍是最為適用的。,6,12/5/2020,由于發熱待查的患者已經經過多種檢查仍未能明確病

3、因，且一般病程又較長，因此盲目使用抗生素、糖皮質激素、退熱藥的情況在臨床上并不鮮見，這不但浪費了大量醫療資源，且延誤、干擾了疾病的正確診治。,7,12/5/2020,因此，在處理類似情況時，應積極的進行病因診斷。事實上若能熟悉FUO的常見病因構成及特點、詳細詢問病史、詳盡的體格檢查及必要的實驗室和輔助檢查，絕大多數的發熱病因是可以查明的。,8,12/5/2020,已報道，可引起FUO的病因超過200種，不同時期、不同地區其疾病譜有所不同，特殊人群的FUO病因構成也有其特殊性。 大致來講可分為以下4大類：,9,12/5/2020,感染性疾病：長期以來一直是引起FUO最主要的病因，以細菌引起的占多

4、數，病毒次之。近年來此類疾病有所減少，尤其在北美及西北歐的經濟發達地區，其所占比例已降至30%左右。但是包括我國在內的發展中國家該病仍是引起FUO最常見的病因，約40%50%的FUO是由該病引起的。,10,12/5/2020,結締組織-血管性疾病：該組疾病在FUO病因構成中所占的比例近年來有所上升，約占20%30%左右，常見的有類風濕關節炎（RA）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、Still病、血管炎、多發性肌炎、藥物熱、混合性結締組織病等。,11,12/5/2020,由于生活水平的提高及實驗室診斷技術的發展，風濕熱及SLE，尤其是風濕熱的比例有所下降，但社會老年化的趨勢使風濕性多發性肌痛、原發性小

5、血管炎、顳動脈炎等既往罕見疾病的發病率日見上升。,12,12/5/2020,腫瘤性疾病：隨著CT、MRI等影像學技術的發展，其所占比例有所下降，約占20%左右，其中以淋巴瘤所占比例最高。 其 他：約占10%，包括肉芽腫性疾病、栓塞性靜脈炎、溶血發作、隱匿性血腫、周期熱、偽裝熱等。,13,12/5/2020,上述4類約囊括了80%90%的FUO病因，但是盡管在一些具有一定規模的醫院中，有較豐富臨床經驗的醫師診治，并且使用了現代醫學儀器、分子生物學與生物化學等診斷技術，仍有約10%的發熱待查患者始終不能查明原因，且這一比例仍有不斷升高的趨勢。,14,12/5/2020,幾種疾病的診斷進展,15,1

6、2/5/2020,結核病在感染性疾病中占重要地位，約占感染性疾病的40%-50%，臨床表現復雜多變，很不典型，其中以血行播散性肺結核和肺外結核居多。,16,12/5/2020,值得注意的是其發病多與長期濫用激素，導致機體免疫功能降低，引起結核桿菌全身血行播散有關。尸檢證實主要累及肺、肝和脾等臟器。因此激素應用須有明確指征，切忌濫用。,17,12/5/2020,播散性肺結核早期X線胸片未顯示病灶時，宜在近期內復查或作胸部高分辨CT檢查，可見雙肺粟性結節密度相同，彌漫均勻分布。痰抗酸桿菌涂片及纖維支氣管鏡檢也是診斷本病的有效方法。,18,12/5/2020,腹部CT和腹腔鏡直視下活檢對腹腔結核、肝

7、結核診斷有重要意義，并可與肝癌、肝膿腫及慢性肝炎鑒別。結核抗體、腺苷脫氨酶（ADA）活性測定及PPD皮試對結核病診斷也有一定意義。應用PCR方法檢測標本中TB-DNA可快速、準確診斷結核病，具有快速、靈敏和特異性高的特點。,19,12/5/2020,IE（感染性心內膜炎）作為FUO的常見病因，近些年來臨床表現有所變遷，多不典型，有時造成診斷困難。主要表現在基礎心臟病中風濕性心臟病較過去明顯減少，先天性心臟病明顯增多，特發性二尖瓣脫垂及老年性瓣膜退行性變也占有一定比例，部分則無器質性心臟病；,20,12/5/2020,經皮膚、口腔感染者減少，而心臟導管或手術作為誘因者較以往增多；皮膚病變如Ols

8、er結節和Janeway結明顯減少，杵狀指、脾腫大也較少見；致病菌中金黃色葡萄球菌較草綠色鏈球菌多見，其它可見于大腸桿菌、綠膿桿菌等革蘭陰性桿菌以及真菌等；,21,12/5/2020,靜脈藥癮者心內膜炎明顯增多，起病急驟，以金葡萄多見，大多累及正常三尖瓣和肺動脈瓣，亦可見于二尖瓣和主動脈瓣，贅生物脫落引起膿毒性肺栓塞，X線見肺部多數小片狀浸潤陰影。血培養陽性率僅25%-50%左右，宜多次作血需氧及厭氧菌培養，必要時作L型細菌和真菌培養。,22,12/5/2020,經胸壁超聲，尤其是多平面經食道超聲檢測心瓣膜贅生物敏感性可高達95%以上，探測出5mm大小的贅生物，并可發現基礎心臟病和相關并發癥，

9、有重要診斷價值。如果仍沿用經典診斷標準可導致部分漏診。,23,12/5/2020,部分淋巴瘤無淺表淋巴結腫大，而以長期發熱為主要表現，診斷極為困難。應行X線胸片、腹部B超或胸腹部CT掃描檢查有無縱隔或腹膜后、腹主動脈周圍淋巴結腫大，尤其是融合成團塊。淋巴瘤在B超下多表現為低回聲型團塊。,24,12/5/2020,CT掃描顯示大多數淋巴結為均勻強化密度，部分為均勻與不均勻密度并存，與淋巴結結核呈花瓣狀或多環狀強化不同，有一定的特征性。確診有賴于淋巴結穿刺病理學檢查證實。,25,12/5/2020,惡組大多數起病較急，表現為不規則高熱、肝脾淋巴結腫大，貧血和出血，全血細胞減少及進行性衰竭。少數以皮

10、膚浸潤斑塊、結節及腫塊，截癱，巨脾及自發性破裂，腸穿孔，多漿膜腔炎為特殊表現造成診斷困難或誤診。,26,12/5/2020,淋巴結活檢及骨髓穿刺發現異形組織細胞、多核巨組織細胞有診斷意義，而吞噬型組織細胞無特異性診斷價值。,27,12/5/2020,近些年通過組織化學及免疫分析研究發現“惡組”大多數為T淋巴細胞Ki-1陽性的間變性大細胞淋巴瘤。惡組的組織病理學診斷應具備增生的組織細胞屬惡性，且病變范圍為彌散性或系統性增生。,28,12/5/2020,Still病在血管結締組織疾病中占相當比例。病因及發病機制未完全明確，可能與慢性炎癥、過敏或自身免疫有關，無特異性組織病理學改變。,29,12/5

11、/2020,主要表現為發熱、關節腫痛、皮疹、外周血白細胞增多，可伴有淋巴結和肝脾腫大及胸腔、心包積液，血清免疫學指標如ASO、RF、ANA等陰性，對抗生素治療無效而對激素有效。,30,12/5/2020,有報道血清鐵蛋白異常增高有助于診斷。Still病作為一種臨床綜合征宜堅持治療并隨訪，最后診斷需排除淋巴瘤、慢性肝炎及SLE等結締組織疾病。,31,12/5/2020,組織細胞壞死性淋巴結炎近年來逐漸受到重視。以年輕女性多見，表現為高熱和頸部或其他部位淋巴結腫痛，多數受累淋巴結直徑約1.0-1.5cm左右，自然病程1-3個月，最長可達6個月，呈良性自限性過程。,32,12/5/2020,發病可能

12、為病毒感染所致，部分有免疫學異常提示可能是某些自身免疫性疾病的早期表現，臨床上需與傳染性單核細胞增多癥、巨細胞病毒感染、淋巴瘤及惡組等疾病相鑒別。,33,12/5/2020,確診有賴于淋巴結穿刺，病理表現為含細胞核碎裂產物的淋巴結灶性壞死，壞死區周圍有組織細胞增生和淋巴細胞聚集，但無粒細胞浸潤。,34,12/5/2020,HIV感染與艾滋病（AIDS）主要通過性接觸、血和血制品及母嬰傳播，HIV感染時T淋巴細胞受損，除可見于Daposi肉瘤和淋巴瘤等惡性腫瘤外，常引起多種病毒、細菌、原蟲、真菌等機會性混合感染，累及中樞神經系統、肺、消化道等多個臟器系統。,35,12/5/2020,AIDS的病

13、理形態變化無特異性，主要根據流行病史、臨床表現和檢測血抗HIV抗體陽性而診斷。感染的病原微生物中以卡氏肺孢子蟲肺炎、皰疹病毒、肝炎病毒、非典型分枝桿菌和結核桿菌，以及隱球菌、播散型組織胞漿菌和馬爾尼菲青霉菌等真菌感染。,36,12/5/2020,后兩者與杜氏利什曼原蟲均侵犯人體單核巨噬細胞系統，引起長期發熱、肝脾淋巴結腫大、貧血及全血細胞減少等相似表現，有時僅憑病原細胞形態學容易相互誤診，確診需作進一步病原學培養鑒定及病理組織學檢查。,37,12/5/2020,詳細采集病史與全面的體格檢查是診斷的重要步驟。 對發熱患者首先必須確定其是否發熱，因為有少數主訴發熱的患者，經觀察證明是生理性體溫波動

14、或偽裝熱。由于許多發熱性疾病具有特殊的熱型，觀察熱型有時也可提示診斷。,38,12/5/2020,熱程長短對FUO的診斷具較大的參考價值。一般來講，熱程短，有乏力、寒戰等中毒癥狀者，有利于感染性疾病的診斷；如熱程中等，但呈漸進性消耗、衰竭者，以腫瘤多見；熱程長，無毒血癥癥狀，但發作與緩解交替出現，則有利于結締組織病的診斷。寒戰、眼部不適、頭痛、干咳等伴隨癥狀均有重要的參考價值。,39,12/5/2020,仔細追溯病史是進行正確診斷重要環節，尤其對缺乏客觀體征的長期發熱患者更為重要。反復追溯病史，常可從中獲得線索。特別注意的是既往發熱病史、用藥史、外科手術史、輸血史、動物接觸史、職業史、業余愛好

15、史及旅游史等（表1）。,40,12/5/2020,表1 發熱待查的病史線索,41,12/5/2020,續： 發熱待查的病史線索,42,12/5/2020,續： 發熱待查的病史線索,43,12/5/2020,續： 發熱待查的病史線索,44,12/5/2020,體格檢查應細致全面，要重視新出現的尤其是一過性的癥狀和體征，并據此做有關的檢查，對確診有相當重要的意義。 如： 面部疼痛提示鼻竇炎、牙齦膿腫； 淋巴結腫大提示淋巴瘤、結核、巨細胞病毒（CMV）； 靜脈插管提示敗血癥；,45,12/5/2020,顳動脈腫大提示顳動脈炎； 結膜瘀點提示葡萄球菌腸毒素B（SBE）； 惡液質提示結核、腫瘤、HIV、

16、系統性血管炎； 肝腫大提示淋巴瘤、肝膿腫、肝炎、肝癌； 局灶性腹塊提示腹腔膿腫、消化道腫瘤； 口腔潰瘍和（或）面部皮疹提示SLE；,46,12/5/2020,前列腺腫大提示前列腺炎； 出血點提示SBE； 脾腫大提示淋巴瘤、瘧疾、SBE、SLE、CMV/非洲淋巴細胞瘤病毒（EB）； 外周神經病變提示結節性多動脈炎； 片狀出血、歐氏結節、Janeway損害提示SBE（足部檢查意義相同）。,47,12/5/2020,實驗室檢查在診斷中具有重要意義，但應根據具體病例有選擇、有目的地進行，必要時應反復送檢以提高陽性率，既不可過分信賴，也不可忽視檢查結果，應結合臨床表現分析判斷。,48,12/5/2020

17、,血尿常規、肝功能、紅細胞沉降率，血尿的細菌培養，X線胸片、腹部B超等檢查簡易可行，可列為常規。如噬異性凝集試驗等特異性的血清學檢查、腫瘤抗原、自身抗體等風濕病指標、CT及MRI、放射性核素、活組織檢查等可視病情需要進行。,49,12/5/2020,一般來講，約有25%的FUO患者可依靠非創傷性檢查獲得診斷，但更多的患者（約50%）往往需要一次或多次活組織檢查方能確診。當FUO患者缺少特異性臨床癥狀及體征時，則應作全面的實驗室檢查，一旦有異常發現就再予追蹤。,50,12/5/2020,對FUO患者按前述診斷方法與步驟明確診斷后，可針對病因做出相應的處理和治療。但是在病因未明時，合理的處理十分重

18、要，其中尤應注意如下問題：,51,12/5/2020,糖皮質激素的運用：糖皮質激素因其抗炎、抗毒素、抗休克及免疫抑制的作用，因而對包括感染、結締組織-血管性疾病、腫瘤在內的大多數病因引起的FUO都具有良好的退熱作用。由于療效顯著，基層醫院中對發熱患者濫用激素的現象日益嚴重。,52,12/5/2020,激素的濫用不但改變了原有的熱型和臨床表現，給診斷帶來困難，長期應用還將加重原有的感染性疾病或誘發二重感染等并發癥，延誤必要的治療。 因此，一般情況下不主張FUO患者使用糖皮質激素。少數情況下，患者高度懷疑為藥物熱、Still病等變態反應性疾病且病情緊急時，方可在有經驗的醫師的指導下謹慎使用此類藥物

19、。,53,12/5/2020,抗菌藥物的使用：按我們的經驗，幾乎所有FUO患者入院前均已不同程度的接受了抗菌藥物的治療。其中，大批患者最后被證實并不需要這類治療。,54,12/5/2020,濫用抗生素治療的直接后果一是造成經濟上的巨大浪費；二是使細菌培養等病原學檢查的陽性率大為下降，給診斷造成困難；三是長期使用多種抗生素易導致藥物熱、二重感染等，干擾了對原發病的正確診斷和處理。,55,12/5/2020,但是，對疑為感染性發熱且病情嚴重的急性高熱病者，可在必要的實驗室檢查和各種培養標本采取后，根據初步臨床診斷予以經驗性的抗菌治療。,56,12/5/2020,退熱劑的應用：關于退熱劑的應用目前意見尚未統一。有人認為，退熱劑會改變熱型，影響對診斷和預后的判斷及對治療效果的估價。某些藥物還可影響患者的防御功能，如阿司匹林可抑制干擾素，延長病毒的脫殼；水楊酸可降低實驗動物的存活率。,57,12/5/2020,但對高熱中暑、手術后高熱、高熱譫妄、嬰幼兒高熱等應采取緊急降溫措施。用退熱劑降溫應審慎，體溫驟然下降伴