AbMole腫瘤研究綜述（三）：腫瘤代謝與表觀遺傳中的“明星”抑制劑代謝的異常是腫瘤細胞的生物特征之一，如有氧糖酵解、特殊的氨基酸和脂肪酸代謝等。這些變化不僅僅為腫瘤的快速生長和轉移提供了能量，也驅動了腫瘤和微環境的相互作用。另一方面，表觀遺傳修飾是基因表達調控的重要機制，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和RNA調節等多種形式。腫瘤的發生、發展和轉移與遺傳和表觀遺傳變化密切相關。AbMole為大家盤點那些在腫瘤代謝研究和腫瘤表觀遺傳學研究中最常用到的一些小分子抑制劑。圖1糖代謝、脂質代謝、氨基酸代謝的重要靶點ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]腫瘤代謝研究的抑制劑靶向腫瘤糖代謝的抑制劑葡萄糖為生物合成提供了能量，也是碳骨架的主要來源，細胞中糖代謝包括氧化磷酸化和糖酵解。腫瘤細胞存在Warburg效應，即主要以有氧糖酵解的形式進行供能，并產生乳酸。一些參與葡萄糖代謝的酶如葡萄糖轉運蛋白（GLUT1）、乳酸脫氫酶、PI3K/AKT/mTOR信號通路等是腫瘤代謝研究的熱門靶點。抑制葡萄糖攝取可以干擾腫瘤細胞的糖代謝，STF-31、BAY-876等強效GLUT1抑制劑已被用于多種腫瘤的抑制，BAY-876還對GLUTI具有納摩爾級的IC50值。2-脫氧-D-葡萄糖（2-DG）是一種靶向己糖激酶的糖酵解抑制劑，可顯著抑制糖酵解及ATP合成，破壞蛋白質的N-糖基化，增加腫瘤細胞對其他抑制劑的敏感性。3-溴丙酮酸則是己糖激酶II的抑制劑，可有效針對肝癌細胞。乳酸脫氫酶（LDHA）是Warburg效應的關鍵酶，GSK2837808A在2.6nM時即可對LDHA表現出抑制效果，GNE-140等也是作用于LDHA的特效抑制劑。靶向腫瘤氨基酸代謝的抑制劑腫瘤細胞內往往會出現氨基酸代謝的重編程，一般由異常表達的氨基酸代謝酶進行催化，這種變化可進一步促進腫瘤免疫逃逸或者腫瘤細胞的惡性程度。谷氨酰胺代謝是氨基酸代謝的關鍵，V-9302是基于谷氨酰胺骨架開發出的谷氨酰胺類似物，也是一種高效的ASCT2（谷氨酰胺轉運蛋白）拮抗劑，可阻斷谷氨酰胺的攝取。DON則是一種谷氨酰胺分解的抑制劑，對多種谷氨酰胺降解酶如PPAT、PFAS等均具有抑制作用。惡性腫瘤的特征之一是色氨酸分解代謝的增強，而色氨酸是T細胞活化的必備氨基酸，腫瘤細胞通過IDO（吲哚胺2,3-雙加氧酶）分解色氨酸促進腫瘤細胞的免疫逃逸，因此Necrostatin-1、3-TYP、Indoximod(NLG-8189)、Navoximod(NLG-919)、Epacadostat(INCB024360)等IDO抑制劑也被稱為免疫代謝類抑制劑。靶向腫瘤脂質代謝的抑制劑脂質代謝的重編程是一個新發現的惡性腫瘤標志。脂質吸收、儲存以及合成的增加發生在各種癌癥中，并促進了腫瘤的快速生長。

脂肪生成的關鍵調節因子（SREBPs）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FASN）和

ATP檸檬酸酯酶（ACLY）等在多種腫瘤細胞中存在表達上調的情況。Fatostatin可以抑制SREBPs的活化及其下游的FASN，因此可抑制脂肪的生成，除此之外，Betulin、Denifanstat(TVB-2640)

、Cerulenin、TVB-3166等抑制劑均可抑制脂質的從頭合成。NDI-091143、SB-204990、Lithiumcitrate等因其高效的ACLY抑制活性已經在抗腫瘤領域中備受關注。鐵死亡因作為一種潛在的抗腫瘤靶點而被重點研究，脂質代謝與鐵死亡之間也存在著密切的關系，含有多不飽和脂肪酸（PUFA）的脂質是鐵死亡發生的基礎之一。其中長鏈酰基輔酶a合成酶4（ACSL4）是鐵死亡與脂肪酸代謝的重要交叉靶點，PRGL493等ACSL4調節劑對于鐵死亡和其抗腫瘤機制的研究具有重要意義。腫瘤表觀遺傳研究的抑制劑針對表觀遺傳的抑制劑主要包括以下幾類：DNA甲基化酶（DNMT）抑制劑、組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑、異檸檬酸脫氫酶（IDH）抑制劑、增強子Zeste同源物2（EZH2）抑制劑以及BET抑制劑。圖2表觀遺傳的幾種修飾類型ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Tao</Author><Year>2024</Year><RecNum>16</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[2]</style></DisplayText><record><rec-number>16</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1736312986">16</key><keyapp="ENWeb"db-id="">0</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Tao,Lei</author><author>Zhou,Yue</author><author>Luo,Yuan</author><author>Qiu,Jiahao</author><author>Xiao,Yuzhou</author><author>Zou,Jiao</author><author>Zhang,Yu</author><author>Liu,Xingchen</author><author>Yang,Xinyu</author><author>Gou,Kun</author><author>Xu,Jing</author><author>Guan,Xinqi</author><author>Cen,Xiaobo</author><author>Zhao,Yinglan</author></authors></contributors><titles><title>Epigeneticregulationincancertherapy:Frommechanismstoclinicaladvances</title><secondary-title>MedComm–Oncology</secondary-title></titles><periodical><full-title>MedComm–Oncology</full-title></periodical><volume>3</volume><number>1</number><dates><year>2024</year></dates><isbn>2769-6448 2769-6448</isbn><urls></urls><electronic-resource-num>10.1002/mog2.59</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[2]DNMT抑制劑DNMT在基因組DNA甲基化中起著至關重要的作用，它含有三個亞類，DNMT1可維持復制過程中甲基化位點的遺傳穩定性，DNMT3a和DNMT3b可催化新的甲基化位點形成。DNMT的異常表達與腫瘤的形成高度相關，并且表觀遺傳也會影響免疫細胞的抗腫瘤功能。目前DNMT抑制劑可分為兩類：第一種是核苷類似物（能夠組裝進DNA從而將DNMTs限制在DNA上），第二種則是非核苷類似物（直接結合DNMTs的催化結構域）；Azacitidine、Decitabine等屬于第一種，而SGI-1027、γ-Oryzanol、CM-272、GSK-3685032、GSK-3484862等是直接作用于DNMT的抑制劑。HDAC抑制劑組蛋白去乙酰化酶(HistoneDeacetylase,HDAC)是一類蛋白酶,對染色體的結構修飾和基因表達調控發揮著重要的作用，細胞中組蛋白的去乙酰化修飾可導致抑癌基因的表達受阻。HDAC抑制劑可通過提高染色質特定區域組蛋白乙酰化，進而影響相關基因的表達，甚至誘導腫瘤細胞的凋亡。Valproicacid、Mocetinostat、LMK-235、Quisinostat、TMP195等均是高效的HDAC抑制劑，對HDAC的多種亞型均具抑制效果，具有廣泛的抗腫瘤活性。Vorinostat、Romidepsin、Belinostat、Panobinostat、Tucidinostat等也是重要的HDAC抑制劑，在細胞實驗、動物實驗等多層次均表現出強效的HDAC抑制活性和抗腫瘤活性。IDH抑制劑異檸檬酸脫氫酶（IDH）是糖代謝過程中的一種酶，同時也在表觀遺傳中起到了重要作用，IDH催化產生的α-KG是DNA去甲基化酶和組蛋白去甲基化酶的重要輔酶。IDH突變在腫瘤發展中起關鍵作用，AGI-5198、Enasidenib、Ivosidenib等是IDH的強效抑制劑，可作用于IDH的不同突變體，如IDH1-R132H、IDH1-R132C等多種類型的突變。EZH2抑制劑EZH2主要負責在組蛋白H3的第27位賴氨酸殘基（H3K27）上進行三甲基化修飾，從而抑制特定基因的表達。這種修飾在維持細胞穩態、調節干細胞自我更新等方面發揮著重要功能。EZH2的異常表達促進腫瘤的形成和上皮-間質轉化基因的表達。Tazemetostat、GSK343、GSK126、UNC1999等是EZH2的有效抑制劑，可在納摩爾級的濃度下抑制EZH2的活性。BET抑制劑溴結構域和額外末端結構域(bromodomainandextraterminaldomain,BET)家族蛋白是新型的抗腫瘤靶點。BET蛋白通過結合組蛋白乙酰化位點，招募相關的轉錄因子，促進多種疾病相關基因的轉錄，BET與致癌基因（如MYC、BCL-2）以及促纖維化基因的高表達有關。Apabetalone、I-BET151、GSK1324726A等被開發用于抑制BET的活性，可作用于BET家族的BRD2、BRD3、BRD4等多種亞型。參考文獻ADDINEN.REFLIST[1] STINEZE,SCHUGZT,SALVINOJM,etal.Targetingcancermetabolisminthe