氘丁苯那嗪片目錄01020304藥品基本信息05安全性有效性經(jīng)濟性創(chuàng)新性|2|06公平性藥品基本信息|3|疾病基本情況亨廷頓舞蹈病（Huntington’sDisease，HD）:又稱亨廷頓病，是一種隱匿起病，以舞蹈樣不自主運動、精神障礙和癡呆為特征的遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)變性病，為常染色體顯性遺傳平均發(fā)病年齡為40歲，

通常發(fā)病后15-20年死亡。青年型HD所占比例不足全部HD的10％1。全球患病率約2.7/10萬，亞洲人群僅0.4/10萬，被納入中國《第一批罕見病目錄》，位列47號青年型HD臨床表現(xiàn)可沒有舞蹈癥或僅有輕微舞蹈癥，多有肌陣攣、癲癇發(fā)作、共濟失調(diào)、認知和行為問題以及帕金森綜合征等表現(xiàn)，認知障礙出現(xiàn)早且嚴重，病程進展更快。遲發(fā)性運動障礙（TardiveDyskinesia）:一種嚴重的遲發(fā)性多動運動障礙，似乎是長期使用多巴胺受體拮抗劑（DRA）包括抗精神病藥的并發(fā)癥。典型表現(xiàn)為“口-舌-頰三聯(lián)征”，其他臨床表現(xiàn)包括舞蹈病、手足徐動癥、肌張力障礙、靜坐不能和刻板行為。TD通常不可逆，可能會嚴重致殘。病理生理學(xué)仍未完全了解，目前理論主要圍繞多巴胺受體超敏的概念。基于這一理論，長期使用抗精神病藥和其他DRA會造成多巴胺受體逐漸超敏，出現(xiàn)TD的臨床特征。根據(jù)研究暴露于DRA的患者風險較大，此類中國患者中TD發(fā)生率約21%-25%2-4，但診斷率和藥物治療率很低。1、罕見病診療指南（2019年版）

2、謝帆,王定省,宋立升,江開達.慢性精神分裂癥住院病人遲發(fā)性運動障礙研究.中國神經(jīng)精神疾病雜志.2002(2002年01):27-9.

；3、王德林,張曉斌,張志珺,侯鋼.長期住院精神分裂癥患者遲發(fā)性運動障礙調(diào)查.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志.2003;13(6):348-9.；4、姚旺,裴靜云,劉曉輝.長期服用抗精神病藥病人遲發(fā)性運動障礙調(diào)查.中國民康醫(yī)學(xué).2008;20(7):656-.藥品基本信息|4|通用名：氘丁苯那嗪片注冊規(guī)格：6mg,9mg,12mg中國大陸首次上市時間：2020年5月12日目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：無全球首個上市國家/地區(qū)及上市時間：美國2017年4月3日是否為OTC藥品：否參照藥品建議：無參照藥品

6mg9mg12mg藥品基本信息|5|本品是?種囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白2(VMAT2)抑制劑，適用于治療成人：與亨廷頓病有關(guān)的舞蹈病；遲發(fā)性運動障礙。適應(yīng)癥:根據(jù)舞蹈病或遲發(fā)性運動障礙的減少情況和耐受性，為每名患者單獨確定本品劑量。當首次用藥時，推薦起始劑量為：亨廷頓病患者每天6mg(口服給藥，每天一次），遲發(fā)性運動障礙患者每天12mg(6mg每天兩次）。本品的劑量可以每周增加一次，以6mg/d為增量，最大推薦日劑量為48mg。每日總劑量為12mg或以上時，分兩次給藥本品應(yīng)與食物同服[見藥代動力學(xué)]。本品需整片吞服。不要咀嚼、壓碎或掰開。用法用量:安全性-亨廷頓舞蹈病|6|氘丁苯那嗪的不良反應(yīng)多為輕度，與安慰劑無顯著差異；比丁苯那嗪的中重度與輕度不良事件（AE）發(fā)生率均顯著降低，且不會造成額外神經(jīng)精神AE。在國外關(guān)鍵三期臨床研究中（First-HD），HD患者中氘丁苯那嗪常見不良反應(yīng)為嗜睡，腹瀉，口干和疲乏。安全性-遲發(fā)型運動障礙|7|兩項國際三期試驗顯示，本品治療TD患者12周AE發(fā)生率與安慰劑無顯著差異，對嗜睡、體重或心臟代謝因素的測量無負面影響，在抑郁、自殺意念等方面與安慰劑相似或更低。長期拓展性開放研究（OLE-145周）數(shù)據(jù)顯示，145周時本品暴露校正的AE發(fā)生率（EAIR）為1.24/患者年，要低于12周試驗結(jié)果，嚴重不良事件發(fā)生率與12周試驗結(jié)果相似，大多數(shù)不良反應(yīng)均為中輕度的，在抑郁，QTc（心率校正QT間期）延長，帕金森癥等方面的AE發(fā)生率均較低。1.HubertH.F.,etal.Neurology2017;88:2003–2010.;2.AndersonKE,etal.LancetPsychiatry.2017Aug;4(8):595-604.;3.HauserRA,etal.FrontNeurol.2022;13:773999.Published2022Feb23

有效性-亨廷頓舞蹈病|8|開放標簽單臂三期試驗和安慰劑對照三期試驗表明，可有效控制患者舞蹈樣癥狀；相較于安慰劑組，氘丁苯那嗪能顯著提高治療成功率。在安慰劑對照三期試驗中，氘丁苯那嗪治療組：最大舞蹈癥評分（TMCs）改善-4.4，較安慰劑組治療改善-2.5(P<0.001)。患者評估的治療成功率為51%，安慰劑組為20%(P=0.002)。醫(yī)生評估的治療成功率為42%，安慰劑組為13%(P=0.002)。1.

Bachoud-LeviAC,FerreiraJ,MassartR,YoussovK,RosserA,BusseM,etal.InternationalGuidelinesfortheTreatmentofHuntington'sDisease.FrontNeurol.2019;10:710.指南推薦2019歐洲亨廷頓病協(xié)作網(wǎng)EHDN發(fā)表的國際亨廷頓病治療指南以A類證據(jù)，推薦本品作為唯一一個可替代丁苯那嗪作為HD的一線方案1有效性-遲發(fā)性運動障礙|9|兩項國際三期試驗顯示，本品治療TD患者12周能明顯控制異常不自主運動癥狀（ARM研究中接受安泰坦患者的AIMS總分顯示從基線到終點(第12周)的統(tǒng)計學(xué)顯著改善3.0單位,安慰劑組為1.6單位,治療效果為-1.4單位；AIM研究中,安慰劑組改變1.4個單位相比,36mg和24mg組的AIMS總分分別改善了3.3和3.2個單位），同時顯著提高治療成功率（接受安泰坦患者組為48%，安慰劑組為30%）1-2長期拓展性開放研究（OLE-145周）數(shù)據(jù)顯示，本品可持續(xù)改善TD患者不自主運動癥狀（145周時AIMs總分自基線降低6.6分，67%患者達到AIMs改善≥50%）

顯著提高治療成功率（73%），生活質(zhì)量評分穩(wěn)定改善3。2019年加拿大精神疾病學(xué)會CPA《遲發(fā)性運動障礙治療共識》A級推薦本片用于TD一線治療；

2018年《美國AAN遲發(fā)性綜合征治療指南》A級推薦本品用于遲發(fā)性綜合征治療4-51.HubertH.F.,etal.Neurology2017;88:2003–2010.;2.AndersonKE,etal.LancetPsychiatry.2017Aug;4(8):595-604.;3.HauserRA,etal.FrontNeurol.2022;13:773999.Published2022Feb23;4.BhidayasiriR,etal.JNeurolSci.2018;389:67-75;5.RicciardiL,etal.CanJPsychiatry.2019;64(6):388-399.創(chuàng)新點：氘(D)是氫(H)的一種穩(wěn)定非放射性同位素，氘無毒、無放射性，對人體是安全的，氘代技術(shù)的核心機理建立在氘代效應(yīng)之上。氘代藥物也稱為重藥、重氫藥或含氘藥，即把藥物分子上處于特定代謝部位的一個或多個碳-氫鍵（C-H）用碳-氘鍵（C-D）替代所獲得的藥物。氘丁苯那嗪是丁苯那嗪的一種修飾形式，其中氘原子取代了丁苯嗪分子中2個甲氧基的氫原子1,2

氘丁苯那嗪為全球首個氘代產(chǎn)品，是目前唯一獲批成人亨廷頓舞蹈病和成人遲發(fā)性運動障礙兩適應(yīng)癥的藥品優(yōu)勢：氘代效應(yīng)可用于改善藥物的藥代動力學(xué)特征，對臨床有益的效果可包括以下三種類型：可引起血液內(nèi)的藥物消除速度降低，從而延長藥物在體內(nèi)的半衰期，有利于減少用藥劑量，降低藥物代謝負擔，并可能降低其副作用、延緩耐藥性到來。降低藥物在進入血液前的代謝速率（例如在腸道中），有助于讓更多未代謝的藥物進入血液循環(huán)。對存在2種或2種以上代謝途徑的分子，氘代有可能改變藥物代謝過程，進而減少有毒代謝物產(chǎn)生或增加有用活性代謝物生成，從而有可能改善治療范圍。相對于非氘化代謝物，氘丁苯那嗪的半衰期加倍，藥物全身暴露量（AUC）加倍；顯著延遲藥物達峰時間4h的（體內(nèi)血藥達峰時間

）Tmax

3-4減少治療使用劑量。降低有毒代謝物的產(chǎn)生。顯著提升藥物的安全性及療效。1.Austedo[USprescribinginformation].August2017.2.HarbesonSLandTungRD.MedchemNews.2014;2:8-22.3.SchneiderF,etal.Clin

TranslSci.2020;1-114.Adaptedfrom:StamlerD,etal.Presentedat:17thInternationalCongressofParkinson’sDiseaseandMovementDisorders;June16-20,2013;Sydney,Australia.765;創(chuàng)新性|10|公平性|11|患者總數(shù)：援引中國《第一批罕見病目錄》的數(shù)據(jù)，亨廷頓病有關(guān)的舞蹈病亞洲人群患病率僅為0.4/10萬，預(yù)估潛在患者人數(shù)為1400~14000人。媒體數(shù)據(jù)顯示，作為全國唯一一家亨廷頓舞蹈病的關(guān)愛中心——風信子關(guān)愛中心，截至2021年曾經(jīng)服務(wù)的患者數(shù)僅為800人。彌補目錄短板描述：氘丁苯那嗪片是全球?qū)㈦夹g(shù)應(yīng)用在制藥領(lǐng)域的第一個成功的藥品。氘丁苯那嗪片是中國上市的第一個、也是目前唯一一個針對亨廷頓病有關(guān)的舞蹈病的治療藥品；同時，該藥也是第一個針對成人遲發(fā)運動障礙的治療藥品，填補了這兩個疾