鹽酸曲恩汀膠囊公平性藥品基本信息有效性安全性創新性目錄疾病基本情況u

肝豆狀核變性?。ㄓ址QWilson病，WD）是一種常染色體隱性遺傳銅代謝障礙所引起的全身性疾病，被納入《第一批

罕見病目錄》1。u

肝豆狀核變性病是一種典型的兒童和青少年疾病

，5~35歲

多發，全球患病率約0.25/10000~4/10000

，我國預估患病率為0.587/10000?？紤]到一些無癥狀患者沒有臨床表

現和生化指標異常，推測實際患病率可能更高。2u

本病是ATP7B基因突變導致體內銅離子轉運及排泄障礙

，銅在肝臟、神經系統等臟器蓄積，出現一系列臨床表現。

如果不治療，疾病發展可致命；如果早期診斷和治療，患

者可有正常的生活和壽命。因此，該病早診斷、早治療、

終身治療是與患者預后相關的重要因素。通用名鹽酸曲恩汀膠囊注冊規格250mg（以鹽酸曲恩汀計）適應癥用于治療青霉胺不耐受的肝豆狀核變性。用法用量口服。本品推薦的初始劑量，成人為750~1250mg/天，兒童為500～750mg/天，每天分2～4次給藥。最大劑量成人為2000mg/天，

12歲以下兒童1500mg/天。中國獲批時

間2024年6月28日目前大陸地區同通用名藥品上市情況無，獨家全球首次上市時間及國家/地區美國，1985年10月是否為OTC藥

品否1

基本信息

鹽酸曲恩汀膠囊是罕見病藥物，用于治療肝豆狀核變性病u

肝豆狀核變性的藥物治療目的是減少體內蓄積的銅，維持體內銅代謝平衡。我國現有治療肝豆狀核變性

病的藥物主要有鋅劑、

D-青霉胺、二巰類藥物等，

但各自有其局限性。u

D-青霉胺：有大約20%的不耐受率；不良反應較高且較為嚴重，約30%的患者因不良反應停藥，其中

最嚴重的不良反應是免系統性紅斑狼瘡和免疫復合

物性腎炎；神經系統癥狀加重的風險較高。u

鋅劑：降銅作用相當緩慢，只能作為維持治療手段

配合螯合劑使用。u

二巰類：驅銅效果較弱，若要達到相同的驅銅效果，不良反應會比青霉胺更高。不能完全替代青霉胺，只能交替使用。在歐美指南中均無推薦，目前在國

際幾乎無臨床應用。u

對于不耐受青霉胺的WD患者，

目前醫保目錄內還缺少有效的替代藥物。而曲恩汀是國際公認的理想的替代藥物

，在歐美國家已取代D-青霉胺成為治療WD的首選藥1。u

曲恩汀耐受性優于D-青霉胺，

D-青霉胺不耐受的大部分癥狀可在改用曲恩汀后得到緩解或解除。建議參照物：無u

醫保目錄內的藥品均無“治療青霉胺不耐受的肝豆狀核變性”適應癥1

基本信息

對于不耐受青霉胺的WD患者，

目前國內還缺少有效替代藥物

曲恩汀可填補青霉胺不耐受的用藥空白現有藥物尚不能滿足臨床需求1歐美上市前及真實世界研究：安全性良好，不良反應發生率極低u

Syprine?（美國）上市前研究3-5

：41例患者除鐵缺乏外，未發現其他不良反應。u

Syprine?（美國）上市后研究6：未出現不良事件，嚴重不良事件和其他不良事件發生率均為0%。u

Cufence?（歐盟）上市臨床試驗7-8：與曲恩汀相關的不良事

件發生率低，最常見的不良反應為胃腸道癥狀、肌肉骨骼和結締組織癥狀。在兒童患者中也具有良好耐受性。安全性優于青霉胺尤其是在兒童患者中安全性良好u

青霉胺不良反應較多，約30%的患者因不良反應停藥1

，有類似青霉素的過敏反應，青霉素皮試陰性方可使用。

本品耐受性良好，不良反應少于青霉胺，無青霉素過敏擔憂。u

與青霉胺相比，

曲恩汀的早發性超敏反應較少9。u

最新研究顯示10：

曲恩汀在兒童患者中的“神經癥狀異常惡化”發生率低于青霉胺。u

鹽酸曲恩汀膠囊1985年在美國上市，2017年在歐盟上市，上市多年來未收到各國家或藥監部門發布的安全性警告、黑框警告、撤市信息，安全性良好。2

安全性

曲恩汀在國際上市應用多年

，安全性得到充分驗證國外上市多年來未收到任何安全性警告最新隨機對照試驗：曲恩汀的療效非劣于青霉胺，且對于Wilson病患者具有良好耐受性11u

53例患者被隨機分配（27例為青霉胺組，

26例為曲恩汀組）。u

24周后，青霉胺組和曲恩汀組的血清NCC（血清游離銅）平均差異為-9.1μg/L（95%CI[-24.2,6.1]

，95%CI的下限在定義的非劣效性范圍內。u

48周后，

曲恩汀在NCC方面仍然不劣于青霉胺（平均差NCC-15.5μg/L[95%CI-34.5,3.6]）u

青霉胺與3起嚴重不良反應相關，而恩曲汀未報告嚴重不良反應。歐盟注冊研究7-8：

曲恩汀在大多數患者中對肝以及神經 系統癥狀有改善，且耐受性良好u

UNV-TRI-002研究是Cufence?（歐洲）開展的歐盟注冊研究，評估曲恩汀用于撤出D-青霉胺的威爾遜病患者的螯合治療長期結果，共納入77例患者。u

肝癥狀：將近一半的患者（49%）肝病癥狀得到改善，其

中17例（22.1％）患者改善至正常。u

神經癥狀：

15%的患者神經癥狀得到改善，其中2例（2.6

%)患者改善至正常。FDA審評結論3

：鹽酸曲恩汀對于兒童和成年

Wilson病 患者均有效，可阻止病情的快速進展

u

Syprine?

(美國）被FDA批準是基于兩項單獨的研究4-5：41例患者中有34例得到改善

，4例臨床總體反應無變化，

2例失去隨訪，1例表現為臨床情況惡化。u

其中Scheinberg的研究5以非治療組為對照，曲恩汀治療組在實驗室指標、神經癥狀、生存時間等方面表現出

顯著優勢。鹽酸曲恩汀治療組的所有患者均在數據截止日期仍生存（平均治療時間

4.1年）

；而在未治療組患者中（平均無治療時間2.7年）

,12例中有9例死于肝病。曲恩汀在國際上市應用多年，有效性得到充分驗證3有效性發布單位指南名稱推薦內容中華醫學會中國肝豆狀核變性診療指南

（2022版）曲恩汀在歐美國家已取代D-青霉胺成為治療WD的首選藥?？捎糜诟餍蚖D患者，特別是有神經精神癥狀的WD患者，以及對D-青霉胺過敏或不耐受的患者。國家衛健委罕見病診療指南（2019版）曲恩?。撼Ｗ鳛榍嗝拱凡荒褪艿亩€用藥。副作用：相對青霉胺較少。歐洲肝臟研究

協會（EASL）Wilson

病臨床實踐指南（2012）曲恩汀是治療Wilson病的有效方法。曲恩汀雖然研發用于對青霉胺不耐受的患者，但也已證明可以用于患有活動性失償期肝病初始治療。

整體來說，當D-青霉胺換用曲恩汀時，由D-青霉胺引起的不良反應會消退，并且在長期使用曲恩汀治療期間不會復發。美國肝病研究協會（AASLD）Wilson病診治指南（2008）曲恩汀是治療WD的有效藥物，尤其適用于對青霉胺不耐受或具有表明潛在不耐受的臨床特征（任何類型的腎病病史、導致嚴重血小板減少的充血性脾腫大、自身免疫傾向）的患者。一般而言，當曲恩汀替代青霉胺時，青霉胺引起的不良反應會消退，并且在長期使用曲恩汀治療期間不會復發。歐洲兒童胃腸

病、肝病和營養學會肝病委員會兒童Wilson疾病立場聲明

（2018）當D-青霉胺出現血液學毒性的時候需要立即停用，并改用曲恩汀。當青霉胺相關不良事件發生時，應暫停用藥，并根據肝病的嚴重程度改用曲恩汀。3

有效性

國內外指南一致推薦曲恩汀用于青霉胺不耐受后的WD治療u

曲恩汀有優異的驅銅療效，同時安全性

優于青霉胺。u特別是對于有肝病癥狀和神經癥狀的患者，曲恩汀的療效優異，獲得眾多指南

推薦。u在歐美國家已取代青霉胺成為肝豆狀核

變性病的一線治療藥物。

第三批鼓勵研發申報兒童藥品清單區工重二至二4

創新性

急臨床所急，為罕見病患者、兒童患者帶來更優用藥選擇鼓勵研發申報兒童藥品12納入CDE優先審評審批13罕見病用藥1公共健康影響顯著，為罕見病患者、兒童患者帶來用藥保障?

本品為罕見病治療用藥、兒童用藥，可為青霉胺不耐受的肝豆狀核變性患者帶來用藥保障，填補臨床用藥空白。填補醫保目錄空白?目前醫保目錄內尚無“治療青霉胺不耐受的肝豆狀核變性”適應癥的藥物，納入本品可填補醫保目錄空白，為罕見病患者、兒童患者帶來用藥保障，提高其醫療保障水平。臨床管理難度低?

本品用于對青霉胺不耐受的肝豆狀核變性病，適應癥范圍及使用人群精準，無臨床濫用和超說明書使用風險。?口服，給藥便利，副作?較低且可控，臨床用藥管理方便。符合醫?！氨；尽痹瓌t?

本品為罕見病用藥，全國患者人數約8萬人，患者基數??；且本品為二線用藥，使用本品的患者人群也少。因此本

品對醫?；鹩绊懶?。?

本品國內定價遠低于國際價格，且愿誠意降價納入醫保，提高患者的用藥公平性和可及性。5

公平性

填補醫保目錄內肝豆狀核變性患者二線治療藥物空白參考文獻1.衛生健康委科技部工業和信息化部藥監局

中醫藥局關于公布第一批罕見病目錄的通知.https://www.gov.cn/gongbao/content/2018/content_5338244.htm2.中華醫學會肝病學分會遺傳代謝性肝病協作組.肝豆狀核變性診療指南(2022年版)[J].中華肝臟病雜志,

2022,30(1):12.3.FDA.Syprine?鹽酸曲恩汀膠囊（250mg）

審評報告.1985.11.8.4.Walshe

JM.Treatment

of

Wilson's

disease

with

trientine

(triethylene

tetramine)dihydrochloride.Lancet.1982

Mar20;1(8273):643-75.Scheinberg

IH,Jaffe

ME,

Sternlieb

I.Theuse

oftrientine

in

preventing

theeffects

of

interrupting

penicillamine

therapy

in

Wilson's

disease.N

Engl

J

Med.

1987Jul

23;317(4):209-136.Ala

A,

Aliu

E,

Schilsky

M

L.

Prospective

pilot

study

ofa

single

daily

dosage

oftrientine

forthe

treatment

ofWilsondisease[J].

Digestivediseases

and

sciences,2015,

60:

1433-1439.7.EMA.

Cufence-

Assessment

Report.

EMA/330602/2019.

https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/cufence8.WeissKH,etal.

Efficacyand

safety

oforal

chelators

intreatment

of

patients

with

Wilsondisease.Clin

Gastroenterol

Hepatol.

2013Aug;11(8):1028-35.e1-2.9.Aggarwal

A,

Bhatt

M.Advances

in

treatment

of

Wilson

disease[J].Tremor

and

Other

Hyperkinetic

Movements,

2018,

8.10.Kerkar

N,

Rana

A.Wilson

disease

in

children[J].

Clinics

in

Liver

Disease,2022,26(3):

473-488.11.Schilsky

M

L,CzlonkowskaA,Zuin

M,

etal.Trientinetetrahydrochloride

versus

penicillaminefor

maintenance

therapy

inWilson

disease(CHELATE):a

randomised,

open-label,

non-inferiority,

phase3trial[J].The

Lancet

Gastroenterology

&

Hepatology,

2022,

7(12):

1092-1102.12.關于印發第三批鼓