原發(fā)免疫性血小板減少癥診療規(guī)范2023版原發(fā)免疫性血小板減少癥(primaryimmunethrombocytopenia,ITP)是一種獲得性免疫介導的血小板減少疾病，其外周血小板少于100x109/L，沒有其他引起血小板減少的明顯誘因或基礎疾病。ITP是較為常見的出血性疾病，年發(fā)病率(5~10)/10°,發(fā)病率男女比例無差別，但育齡期女性發(fā)病率高于男性。在成年人，典型病例一般為隱匿發(fā)病，病前無明顯的病毒感染或其他疾病史,病程為慢性過程。在兒童，一般病程較短,80%的患兒在6個月內(nèi)自發(fā)緩解。【病因與發(fā)病機制】ITP的經(jīng)典發(fā)病機制是自身抗體致敏的血小板被單核巨噬細胞系統(tǒng)過度破壞所致,近年來細胞免疫介導的血小板減少亦在ITP的發(fā)病中起著重要作用。主要發(fā)病機制:患者對自身抗原的免疫失耐受,導致免疫介導的血小板破壞增多和免疫介導的巨核細胞產(chǎn)生血小板的相對不足。大約50%~60%的ITP患者血小板表面包被有IgG型自身抗體，可識別血小板表面的一種或多種糖蛋白(GP),包括GPUb/ina、GPIb/IX等。兒童ITP的發(fā)病可能與病毒感染密切相關,通常在感染后2~21天發(fā)病。ITP患者自身抗體的產(chǎn)生機制:抗原遞呈細胞(antigen-presentingcells,APCs)捕獲血小板抗原,加工處理成抗原肽并提呈到APCs表面;活化的APCs把抗原肽提呈給CD4HLA-DR限制性T細胞和CD3/CD8T細胞;CD4HLA-DR限制性T細胞活化,產(chǎn)生細胞因子，刺激B細胞分化產(chǎn)生抗體；APCs和CD4HLA-DR限制性T細胞，以及CD4HLA-DR限制性T細胞與B細胞之間的相互作用被CD40、CD154等共刺激因子加強并導致特異性T細胞和B細胞克隆性增生，從而導致最初的免疫反應維持與放大;活動期ITP患者,活化的T淋巴細胞對凋亡的抵抗，從而產(chǎn)生持續(xù)的免疫性血小板破壞;B細胞產(chǎn)生血小板特異性抗體，結合了抗體的血小板一方面與脾巨噬細胞表面的Fey受體結合，血小板被吞噬;血小板本身也表達CD154(CD40L)與APCs表面的CD40相互作用，進一步導致自身免疫反應放大。細胞免疫異常在ITP發(fā)病中也起著非常重要的作用，ITP患者CD4+T細胞亞群異常，主要表現(xiàn)為Thl/Th2的比率失衡,主要向Thl亞群分化，能抑制自身反應性T、B細胞的活化和增殖的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞減少。細胞毒性T細胞(cytotoxicTcell,CTL)介導的針對血小板的細胞毒作用是ITP患者血小板破壞的原因之一,FasL、TNF-a與相應受體結合所介導的凋亡途徑是CTL發(fā)揮其細胞毒作用的機制之一，另外穿孔素和顆粒酶B途徑參與了CTL對血小板的細胞毒作用。傳統(tǒng)的發(fā)病機制認為ITP患者骨髓巨核細胞數(shù)升高，然而，對ITP患者骨髓形態(tài)學的研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者骨髓巨核細胞計數(shù)并不增多，形態(tài)異常，如胞質(zhì)空泡增多、顆粒減少、細胞膜光滑等，且巨核細胞超微結構異常，包括由于線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹形成的胞質(zhì)內(nèi)空泡增多以及染色質(zhì)固縮等。抗血小板抗體可與巨核細胞發(fā)生特異性結合，可干擾巨核細胞的成熟、血小板產(chǎn)生及釋放。T細胞亦可能介導巨核細胞的增生及凋亡異常。【臨床表現(xiàn)】兒童新診斷的ITP發(fā)病前1~3周84%的患者有急性上呼吸道或其他病毒感染史,部分發(fā)生在預防接種之后,起病急，血小板顯著減少，可有輕度發(fā)熱、畏寒，突然發(fā)生廣泛而嚴重的皮膚黏膜紫瘢，甚至大片瘀斑。黏膜出血多見于鼻腔、齒齦，口腔可有血皰。胃腸道及泌尿道出血并不少見，不到1%的患兒發(fā)生顱內(nèi)出血而危及生命。如患者頭痛、嘔吐，則要警惕顱內(nèi)出血的可能。80%以上的患者可自行緩解，少數(shù)可遷延轉為慢性。ITP患者的出血表現(xiàn)在一定程度上與血小板計數(shù)有關，血小板數(shù)在(20~50)x109/L之間輕度外傷即可引起出血，少數(shù)為自發(fā)性出血，如瘀斑、瘀點等，血小板數(shù)＜20x109/L有嚴重出血的危險。皮膚紫瘢、瘀斑、瘀點多見，靜脈穿刺點周圍可見瘀斑，一般無皮下或關節(jié)血腫。可有鼻、牙齦及口腔黏膜出血，口腔血皰見于嚴重血小板減少，女性月經(jīng)過多有時是唯一癥狀，泌尿道及胃腸道出血分別表現(xiàn)為血尿及黑糞，嘔血少見。體格檢查除出血體征外,脾通常不大。【實驗室檢查】(-)外周血細胞計數(shù)ITP的特點是外周血只有血小板減少而其他各系血細胞都在正常范圍。部分患者由于失血導致缺鐵，可有貧血存在。單純ITP網(wǎng)織紅細胞計數(shù)基本正常。(-)外周血涂片由于EDTA依賴性血小板凝集而導致的假性血小板減少需排除;出現(xiàn)破碎紅細胞應除外血栓性血小板減少性紫瘢(thromboticthrombocytopenicpurpura,TTP)和溶血尿毒綜合征(hemolyticuremicsyndrome,HUS);過多出現(xiàn)的巨血小板或微小血小板需考慮遺傳性血小板減少癥。骨髓檢查ITP骨髓呈增生象，巨核細胞數(shù)可正常或增多，有成熟障礙，產(chǎn)血小板的巨核細胞數(shù)明顯減少。HIV、HBV和丙型肝炎病毒(HCV)檢測對疑似ITP的成人患者均應進行HIV、HBV和HCV檢查,HIV及HCV感染引起的血小板減少在臨床上有時很難與原發(fā)性ITP患者相鑒別。免疫球蛋白定量血清IgGJgAJgM水平要求常規(guī)測定。低水平的免疫球蛋白常提示常見變異型免疫缺陷病(commonvaviableimmunodeficiencydisease,CVID)或選擇性IgA缺陷。但應注意，應用免疫抑制劑治療的ITP可與CVID混淆。其他實驗室檢查抗GPHb/DIa、GPIb/IX等抗血小板自身抗體的測定有助于鑒別免疫性和非免疫性血小板減少，目前采用MAPIA法檢測。貧血伴有網(wǎng)織紅細胞計數(shù)升高時應做直接抗人球蛋白試驗(DAT)OITP患者通常血清血小板生成素(TPO)水平正常，網(wǎng)織血小板計數(shù)增加。兒童ITP患者抗核抗體(ANA)陽性可能預示為慢性。甲狀腺功能測定對鑒別患者是否出現(xiàn)臨床甲狀腺疾病有意義。微小病毒、EB病毒和巨細胞病毒(CMV)檢查，血清學或“C呼氣試驗可確定是否存在幽門螺桿菌(HP)感染。【診斷與鑒別診斷】(-)目前ITP的診斷仍是臨床排除性診斷根據(jù)病史,家族史，皮膚、黏膜出血癥狀，其診斷要點如下:①至少2次檢查血小板計數(shù)減少,血細胞形態(tài)無異常;②脾一般不大;③骨髓中巨核細胞數(shù)正常或增多，伴有成熟障礙;④須排除其他繼發(fā)性血小板減少癥。由藥物引起的血小板減少應仔細詢問服藥史;先天性血小板減少性紫瘢與本病相似,應調(diào)查家族史，必要時檢查其他家庭成員加以區(qū)別;結締組織疾病早期的表現(xiàn)可能僅有血小板減少,對血小板減少患者應進行相關實驗室檢查;伴有血栓形成者注意抗磷脂綜合征，應詢問流產(chǎn)史及檢測抗磷脂抗體加以鑒別;伴有溶血性貧血者應考慮為Evans綜合征;伴有中度以上脾大者應考慮脾功能亢進,除血小板減少外還有白細胞減少及貧血;血涂片中出現(xiàn)紅細胞碎片提示血小板減少可能與血栓性微血管病有關;DIC患者有多項擬血功能檢查異常;獲得性單純無/低巨核細胞性血小板減少癥患者可僅表現(xiàn)為血小板減少,但其骨髓中巨核細胞缺如或減少；白血病、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、骨髓瘤及骨髓增生異常綜合征(MDS)等均可有血小板減少,骨髓檢查可資鑒別；HIV感染者可通過檢測HIV抗體及CD4+細胞數(shù)值下降等加以鑒別;對HP感染陽性者予以抗HP治療,若治療有效者血小板計數(shù)上升則為HP所致的繼發(fā)性ITP；TPO有助于鑒別ITP與不典型再生障礙性貧血(AA)或低增生性MDS。按疾病發(fā)生的時間及其治療情況分期新診斷的ITP指確診后3個月以內(nèi)的ITP患者。持續(xù)性ITP指確診后3~12個月血小板持續(xù)減少的ITP患者。包括沒有自發(fā)緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者。慢性ITP指血小板減少持續(xù)超過12個月的ITP患者。重癥ITP指PLT＜10x109/L,且就診時存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生新的岀血癥狀，且需要采用其他升高血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療的藥物劑量。【治療】ITP的治療應個體化。一般說來血小板計數(shù)＞30xl09/L,無出血傾向者可予觀察并定期檢查;血小板計數(shù)介于(20-30)xio9/l之間,則要視患者臨床表現(xiàn)、出血程度及風險而定;血小板＜20x109/L者通常應予治療。出血傾向嚴重的患者應臥床休息，避免外傷,避免服用影響血小板功能的藥物。本病治療的目的是控制出血癥狀，減少血小板的破壞，提升血小板到安全水平，提高患者生活質(zhì)量。(-)ITP的初始治療腎上腺糖皮質(zhì)激素治療糖皮質(zhì)激素是標準的初治治療,但應注意其副作用。短程大劑量地塞米松治療方法為40mg/d,共4天，若在6個月內(nèi)血小板計數(shù)再次降至20x109/L以下，則可重復一次，然后潑尼松15mg/d維持，并漸減量。潑尼松常用起始劑量為lmg/(kg?d)，有反應的患者一周內(nèi)血小板開始上升,2~4周內(nèi)達峰值，穩(wěn)定后逐漸減量,6-8周減停。治療4周后血小板仍低于30x109/L且增加不到基礎值的兩倍者，表明激素無效。大劑量丙種球蛋白(IVIG)IVIG通過封閉單核巨噬細胞上的Fc受體,抑制抗體與血小板的結合。劑量為400~1000mg/(kg?d)，靜脈滴注,2~5天。抗Rh(D)免疫球蛋白(anti-D)適用于Rh(D)陽性，非脾切除術ITP患者。有自身免疫性溶血性貧血患者應避免使用,因為其可加重溶血。Anti-D為混合性的生物血制品，這種產(chǎn)品須慎重使用。(-)急診治療對于出血風險高或需要急診手術的血小板減少患者需要立即升高血小板。糖皮質(zhì)激素加IVIG作為推薦療法，其他快速有效的治療包括血小板輸注。應用抗纖溶藥物氨甲環(huán)酸lg,3次/d或氨基己酸l~4g,每4~6小時1次，最大劑量24g/d,可阻止嚴重血小板減少患者的反復出血。ITP的二線治療TPO或TPO受體激動劑主要包括重組人促血小板生成素(thrombopoietin,TPO),以及TPO受體激動劑艾曲波帕(el-trombopag)和羅米司亭(romiplostim)，刺激血小板生成。艾曲波帕是一種口服的非肽類TPO受體激動劑，每日給予25~75mg；羅米司亭l-lO^g/kg每周1次皮下注射。利妥昔單抗375m^m2,或lOOmg,每周1次，共4次,一般在注射后4~8周內(nèi)起效。脾切除是治療本病有效的方法之一。作用機制是減少血小板抗體生成，消除血小板破壞的場所。切除指征:經(jīng)糖皮質(zhì)激素和其他內(nèi)科治療無效，病程超過12個月以上者;激素治療雖然有效,但對激素產(chǎn)生依賴,停藥或減量后復發(fā);激素治療有禁忌證;有顱內(nèi)出血傾向,經(jīng)內(nèi)科治療無效者。手術相對禁忌證有:ITP首次發(fā)作;患有心臟病等嚴重疾病,不能耐受手術;妊娠婦女患ITP;兒童患者,尤其是5歲以下患兒切脾后可發(fā)生難以控制的感染。有條件者術前可用放射性核素示蹤方法了解血小板破壞的主要場所是否在脾。切脾有效者術后出血迅速停止，術后24-48小時內(nèi)血小板上升，10天左右達高峰,70%-90%的患者可獲得明顯療效,其中約60%的患者獲得持續(xù)完全緩解。術前、術中認真檢查有無副脾，切脾無效或復發(fā)時可再用激素治療。可供選擇的二線治療藥物硫哩瞟吟l~3mg/(kg?d)；環(huán)抱素A3~5mg/(kg?d),分兩次口服，血藥濃度控制在100-200ng/ml,用藥期間監(jiān)測肝腎功能;達那睦口服10~15nig/(kg?d),反應率為60%-67%；嗎替麥考酚酯(霉酚酸酯,MMF)是一種抗增生性免疫抑制劑,MMF治療需逐漸增加劑量(250mg/d逐漸增加到1000mg/d,2次/周，至少3~4周)；長春新堿總劑量6mg,每周注射l~2mg,共4次。其他治療有臨床試驗證據(jù)的三線的治療方案包括:①全反式維A酸(ATRA)聯(lián)合達那哩:ATRA20mg/d(分2次口服)，達那睦400mg/d(分2次口服)；②地西他濱：3.5mg/(m2-d),3天，靜脈滴注，間隔3周后再次給藥，共3~6個周期，治療3個周期無效患者應停用。一線和二線治療失敗ITP患者的治療大約20%的患者在應用一線和二線治療或行脾切除術后不能達到可以止血的血小板數(shù)量，另外,10%-20%對脾切除術有效的患者最終復發(fā)。慢性難治性ITP可以選擇環(huán)磷酰胺、聯(lián)合化療、嗎替麥考酚酯及干細胞移植等治療。脾酪氨酸激酶(SYK)抑制劑福他替尼(fostamatinib)被美國FDA批準可用于難治性成