2020版：中國阿爾茨海默病一級預防指南（全文）阿爾茨海默?。ˋlzheimer′sdisease，AD）是老年期癡呆最常見的一種類型，以進行性發展的神經系統變性為特征，是導致老年人失能的重要原因[\t"/CN112137202035/_blank"1]。近年來，學者們逐漸認識到AD是一種復雜的多因素疾病，其中年齡、性別、家族史和攜帶載脂蛋白E（apolipoproteinE,APOE）ε4等位基因是AD發病的重要危險因素；除這些不可控危險因素之外，尚有多種可控危險因素，主要包括血管相關危險因素、生活行為方式、社會心理因素等。此外，還有多種與AD發生發展相關的保護性因素，包括青少年期文化教育、成年期工作復雜程度以及中晚年業余時間參加社交、認知或智力刺激活動以及體力鍛煉活動等[\t"/CN112137202035/_blank"2]。由于目前尚無有效阻止AD發生或延緩其進展的治療藥物，因此AD的早期預防尤為關鍵。從針對尚未出現AD病理改變和臨床癥狀的中老年人群識別和管理可控危險因素的一級預防，到基于臨床前階段或已經發生輕度認知功能障礙（mildcognitiveimpairment,MCI）人群的早期診斷及早期干預的二級預防，以提高對AD早期預防的重視，從而避免或延緩AD相關的病理改變，降低AD發病風險（Ⅰ級證據）。我們根據國內外流行病學和臨床研究相關文獻，結合我國實際情況，提出AD的一級預防指南，供人群預防和臨床實踐參考?！就扑]】應加強AD相關危險因素的早期識別和早期干預（A級推薦）。AD的概述一、我國AD的流行病學和社會經濟負擔（一）流行病學近40年來，隨著我國人口老齡化趨勢加快以及主要心血管疾病及相關因素流行趨勢增加等多種因素的影響，AD的患病率和患者數量呈逐年遞增的趨勢。流行病學資料顯示，我國AD患病人數從1990年的193萬增加到2010年的569萬[\t"/CN112137202035/_blank"3]，而且老年女性患病率約為男性的2倍[\t"/CN112137202035/_blank"3,\t"/CN112137202035/_blank"4]。2013年一項全國流行病學調查表明65歲以上人群中癡呆的患病率為5.6%[\t"/CN112137202035/_blank"5]，結合多項調查表明AD約占癡呆的60%[\t"/CN112137202035/_blank"3,\t"/CN112137202035/_blank"6]，因此估計在我國65歲以上人群中AD患病率約在3%到4%之間。據預測，2020年我國AD患者約有900萬，2050年將達到2100萬[\t"/CN112137202035/_blank"7]。2009年國內調查顯示在三甲醫院神經內科門診就診的AD患者僅有約30%接受抗癡呆治療[\t"/CN112137202035/_blank"8]。2017年AD及其他癡呆患病人群的特異性死亡率為0.35‰，全國平均減壽年數為374年/10萬人[\t"/CN112137202035/_blank"9]。近年來民眾對于AD的知曉率有所提高，但仍有相當一部分人對AD及其他類型癡呆有所忽視，并且對疾病的干預和治療持消極態度[\t"/CN112137202035/_blank"10]。因此宣傳普及AD的預防和治療等知識非常必要。（二）衛生經濟學由于AD患者基本生活自理能力下降，他們需要長期全天候家庭照顧（護）和社會保健服務，因此給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔和照護負擔。在經濟負擔方面，2015年在全國進行的AD患者經濟負擔調查表明，我國AD患者年人均年花費高達2萬美元，其中直接醫療負擔（包括藥物以及診療費用等）占約32.5%，間接費用（主要是照護費用）占約51.9%[\t"/CN112137202035/_blank"11]。據此估計全國AD患者的年經濟支出約1670億美元，約占當年GDP的1.47%，預計到2030年約5000億美元，而到2050年將達到1.89萬億美元[\t"/CN112137202035/_blank"11]。在照護負擔方面，2009年對國內三甲醫院就診癡呆患者的調查顯示絕大多數癡呆患者均由家人照護，但仍有約8.3%的癡呆患者獨自生活[\t"/CN112137202035/_blank"8]。國內另一項調查顯示照護者中約57%為全天陪同，將近2/3的照護者表示感到輕度及以上的負擔，并且對疾病的了解有限[\t"/CN112137202035/_blank"12]。AD患者的增多以及照護負擔的不斷加重，對醫療機構的診療能力和社會服務機構的照護服務能力提出了更高的要求，因此我國需加大相關方面的投入和支持，以期預防AD的發生，減輕AD給我國社會和經濟可持續發展帶來的壓力[\t"/CN112137202035/_blank"13]?！就扑]】應加強普及宣傳AD的相關公共衛生知識（A級推薦）。二、AD的主要可控危險因素過去20多年來，國內外數百項藥物臨床試驗均以失敗告終，目前尚未開發出任何一種能改變AD病程的臨床藥物。其根本原因之一在于AD是一種復雜的多因素疾病，其發病的危險性是由遺傳和終生環境因素及其相互作用共同決定的，因此針對AD發病的可控危險因素的臨床研究已成為目前預防癡呆的研究熱點。我們根據國內外流行病學和臨床研究相關文獻，列出以下與AD發病相關的可控危險因素。（一）血管危險因素1．高血壓病：高血壓病被認為是AD的獨立危險因素之一，一項納入了16488例50歲以上中老年人的隊列研究發現中年期高血壓病可使老年期AD發病風險增加近1倍[\t"/CN112137202035/_blank"14]（Ⅲ級證據）。但確切機制尚不明確，多數認為高血壓病能夠導致多種心腦血管疾病，或者影響腦內病理變化，如導致神經原纖維纏結增多，進而與AD的發生有關。然而也有研究認為，老年期舒張壓低[<70mmHg（1mmHg=0.133kPa）]與AD風險增加有關[\t"/CN112137202035/_blank"15]（Ⅲ級證據），對于老年期血壓波動與AD的關系尚缺乏一致性結論。2．糖尿病：糖尿病也是AD的危險因素之一，一項納入13351例48~67歲受試者的隊列研究顯示，中年期糖尿病患者20年后認知功能下降風險增加19%。糖尿病控制不佳患者及糖尿病病程較長者均與更大幅度的認知功能下降有關[\t"/CN112137202035/_blank"16]（Ⅲ級證據）。Hisayama隊列研究結果表明糖尿病患者的AD發病風險是非糖尿病患者的2倍[\t"/CN112137202035/_blank"17]（Ⅲ級證據）。糖尿病還可增加MCI的患病風險，且可使MCI轉化為癡呆的風險增加1.5~3倍（Ⅱ級證據），糖尿病前期狀態也會增加AD的發病風險[\t"/CN112137202035/_blank"18]。此外，糖尿病相關并發癥（例如糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變）也會增加患癡呆的風險[\t"/CN112137202035/_blank"19,\t"/CN112137202035/_blank"20]（Ⅲ級證據）。3．血脂異常：流行病學研究證實中年期高膽固醇水平是癡呆的獨立風險因素。中年期血清總膽固醇水平高（≥6.5mmol/L）的AD發病風險是總膽固醇水平<6.5mmol/L者的2.8倍[\t"/CN112137202035/_blank"21]（Ⅲ級證據）。一項回顧性隊列研究發現，中年吸煙、高血壓、高膽固醇和糖尿病中每一項因素均會使癡呆患病風險增加20%~40%[\t"/CN112137202035/_blank"22]。同時血脂異常與腦內神經炎性斑塊的形成等神經退行性病理變化以及血腦屏障的完整性有關，這些都是導致AD發生的可能機制[\t"/CN112137202035/_blank"23,\t"/CN112137202035/_blank"24]。4．超重或肥胖：一項納入了1013例40~45歲受試者隊列研究經過平均36年的隨訪表明，與正常身體質量指數（BodyMassIndex，BMI<25kg/m2）者相比，中年期超重（BMI≥25且<30kg/m2）使AD發病風險升高了1.1倍，肥胖（BMI≥30kg/m2）使AD的發病風險升高了2.1倍[\t"/CN112137202035/_blank"25]（Ⅲ級證據），這可能與脂肪組織產生大量細胞因子激活炎癥反應以及胰島素抵抗有關[\t"/CN112137202035/_blank"26]。然而老年期肥胖與AD之間的關系較為復雜，多項研究認為老年期體重減輕與癡呆的發病風險升高有關[\t"/CN112137202035/_blank"27,\t"/CN112137202035/_blank"28]，而且與正常人群相比，AD患者中體重減輕的發生率更高[\t"/CN112137202035/_blank"29]，造成這種現象的原因目前尚未明確（Ⅲ級證據）。5．吸煙與有害飲酒：一項大樣本隊列研究證實吸煙能夠使AD的發病風險升高56%，且多項臨床研究也得出了類似的結論[\t"/CN112137202035/_blank"30,\t"/CN112137202035/_blank"31]（Ⅲ級證據）。出現這種現象的原因可能是，吸煙使自由基的產生增多、激活腦內的氧化應激反應從而導致腦內的病理改變[\t"/CN112137202035/_blank"31]。有害飲酒也與AD發病有關，有研究表明中年期頻繁飲酒的老年人患MCI的風險是不常飲酒者的2.6倍，中年期頻繁飲酒的APOEε4等位基因攜帶者患癡呆的風險是不飲酒的非攜帶者的3.6倍[\t"/CN112137202035/_blank"32]（Ⅲ級證據）。6．多種血管危險因素的聯合作用：事實上，高血壓病、糖尿病、血脂異常、吸煙、超重或肥胖等血管危險因素常同時存在[\t"/CN112137202035/_blank"33]。一項納入糖尿病、高血壓病、心臟病和目前吸煙4項危險因素的隊列研究發現，存在3種或以上危險因素的人的AD發病風險是無危險因素的人的3.4倍[\t"/CN112137202035/_blank"34]（Ⅲ級證據）。另一項研究表明，7項AD的可控危險因素（糖尿病、中年期高血壓、中年期肥胖、缺少體力活動、抑郁、吸煙、低教育程度）的綜合人群歸因危險度為49.4%[\t"/CN112137202035/_blank"35]（Ⅲ級證據）。研究還發現Framingham心血管危險評分高風險者（同時存在多種心血管危險因素），相較于低風險的人群，從MCI到AD的轉化率更高[\t"/CN112137202035/_blank"36,\t"/CN112137202035/_blank"37]（Ⅲ級證據）。7．心腦血管疾病：心腦血管疾病也是AD的可控危險因素之一。卒中能夠增加AD的發病風險，隊列研究表明，有卒中史的老年人AD發病風險是無卒中史者的2倍[\t"/CN112137202035/_blank"38]（Ⅲ級證據）。心血管疾病也與AD發病密切有關，其中老年期伴有房顫病史患者的AD發病風險是無房顫病史者的2.5倍[\t"/CN112137202035/_blank"39,\t"/CN112137202035/_blank"40]（Ⅲ級證據）。Framingham研究表明，較低的心臟指數與AD發病風險升高近3倍相關[\t"/CN112137202035/_blank"41]（Ⅲ級證據），而且心衰患者的AD發病風險是無心衰者的1.8倍[\t"/CN112137202035/_blank"42]（Ⅲ級證據），這可能也與心衰導致低灌注，進而導致神經細胞缺氧損傷有關[\t"/CN112137202035/_blank"43]。（二）社會心理因素1．低教育程度：目前大量縱向研究證實，教育水平與各種類型癡呆的患病風險呈負相關[\t"/CN112137202035/_blank"44,\t"/CN112137202035/_blank"45,\t"/CN112137202035/_blank"46,\t"/CN112137202035/_blank"47,\t"/CN112137202035/_blank"48,\t"/CN112137202035/_blank"49]（Ⅲ級證據）。低教育水平增加了癡呆的風險[\t"/CN112137202035/_blank"50,\t"/CN112137202035/_blank"51,\t"/CN112137202035/_blank"52,\t"/CN112137202035/_blank"53,\t"/CN112137202035/_blank"54,\t"/CN112137202035/_blank"55,\t"/CN112137202035/_blank"56,\t"/CN112137202035/_blank"57,\t"/CN112137202035/_blank"58]且與更高的AD患病率相關[\t"/CN112137202035/_blank"59]（Ⅲ級證據），而這也可能是我國農村地區AD患病率要高于城市地區的原因之一。上世紀末一項隊列研究顯示平均受教育年限約為5.3年的低教育水平的人群的癡呆發病風險是平均受教育年限約為13年的高教育水平人群的2倍[\t"/CN112137202035/_blank"44]（Ⅲ級證據）。2008年一項全國多中心的調查顯示，城市中教育程度分別為文盲、小學、初中及初中以上的老年人群AD患病率分別為7.29%、2.14%、1.02%和0.82%[\t"/CN112137202035/_blank"6]，這可能與教育程度高的人有著更高的認知儲備有關[\t"/CN112137202035/_blank"60,\t"/CN112137202035/_blank"61]。2．抑郁狀態：AD患者中有抑郁癥的比例較正常人群高，有研究表明有早發抑郁癥病史的患者AD發病風險是無抑郁癥者的3.8倍，遲發性抑郁癥者為2.3倍[\t"/CN112137202035/_blank"62]（Ⅲ級證據）。瑞典一項大型隨訪隊列研究發現，抑郁患者AD發病風險是非抑郁患者的1.79倍[\t"/CN112137202035/_blank"63]（Ⅲ級證據）。這可能是由于抑郁狀態過度激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，長時間暴露在糖皮質激素中導致海馬體積的減小，進而促使AD的發生[\t"/CN112137202035/_blank"64,\t"/CN112137202035/_blank"65]。3．睡眠障礙：睡眠障礙與AD的發生可能存在雙向關聯[\t"/CN112137202035/_blank"66]。失眠是AD的危險因素之一，失眠患者的AD發病風險是無失眠者的1.5倍[\t"/CN112137202035/_blank"67]（Ⅱ級證據）。睡眠呼吸障礙者MCI或AD的患病年齡提前，認知功能下降速度加快[\t"/CN112137202035/_blank"68]，AD的發病風險是無睡眠呼吸障礙者的1.58倍[\t"/CN112137202035/_blank"69]（Ⅲ級證據）。一項納入737例無癡呆癥的社區老年人的隊列研究經過平均3.3年的隨訪發現，睡眠碎片化程度高的人（大于第90百分位數）AD的患病風險是睡眠碎片化程度低的人（小于第10百分位數）的1.5倍[\t"/CN112137202035/_blank"70]（Ⅲ級證據）。4．其他：已有多項臨床研究表明包括嗅覺、聽覺和視覺系統在內的感覺系統的異常能夠增加AD患病風險，而且可能在AD臨床癥狀出現之前就已經存在[\t"/CN112137202035/_blank"71,\t"/CN112137202035/_blank"72,\t"/CN112137202035/_blank"73,\t"/CN112137202035/_blank"74]。Ford等[\t"/CN112137202035/_blank"75]的研究表明聽力喪失的老年人癡呆發病風險約為無聽力障礙者的1.5~1.7倍（Ⅱ級證據）。輕度、中度或重度聽力損失分別使患癡呆的風險增加2倍、3倍或5倍[\t"/CN112137202035/_blank"76]（Ⅱ級證據）。另外，嗅覺減退與更高的遺忘型輕度認知功能障礙（amnesticmildcognitiveimpairment,aMCI）發病風險相關，而且可以預測aMCI至AD的轉化[\t"/CN112137202035/_blank"77]（Ⅲ級證據）。此外，AD、MCI患者視覺對比敏感度及視網膜神經纖維層厚度均明顯低于健康組[\t"/CN112137202035/_blank"78,\t"/CN112137202035/_blank"79]（Ⅲ級證據）。大量流行病學研究證實腦外傷史與AD具有相關性，中重度腦外傷史是AD發病的重要危險因素[\t"/CN112137202035/_blank"80]。其中伴有意識喪失的腦外傷可使AD發病風險升高82%[\t"/CN112137202035/_blank"81]（Ⅱ級證據），這可能與腦外傷導致的神經炎癥反應、彌漫性腦損傷等有關[\t"/CN112137202035/_blank"82]?！就扑]】應詳細了解與AD發病相關的多種可控危險因素：生活行為方式、心腦血管相關疾病史以及社會心理因素等（A級推薦）。三、AD發病風險綜合評估除上述提到的AD可控危險因素，還存在年齡、性別、遺傳因素以及家族史等不可控因素，這些因素并非相互獨立，而是互相關聯，因此綜合評估能夠更準確地預測AD的發病風險[\t"/CN112137202035/_blank"35]，有助于識別AD高危人群，從而有效預防AD的發生。目前國際上存在不少經過多中心隨機對照的臨床研究和隊列研究得到的風險預測模型。首先是Reitz等[\t"/CN112137202035/_blank"83]基于1051例居住于紐約曼哈頓的65歲以上老年人的長期隨訪隊列，建立了晚發型AD（lateonsetAlzheimer′sdisease,LOAD）的風險預測模型（Ⅰ級證據）。澳大利亞國立大學Anstey等[\t"/CN112137202035/_blank"84]基于循證理論建立AD發病風險評估工具，并在三項隊列中進行了檢驗[\t"/CN112137202035/_blank"85]。除了這些較為明確的危險因素外，Song等[\t"/CN112137202035/_blank"86]對7239例認知正常的社區老年人進行隨訪觀察后，建立了基于包括整體健康水平、視力、聽力等在內19項非傳統危險因素組成的非傳統風險因素衰弱指數（frailtyindexofnontraditionalriskfactors,FI-NTRF）的AD和全因癡呆發病風險的預測模型（Ⅲ級證據）。另外，Barnes等[\t"/CN112137202035/_blank"87]納入了382例aMCI受試者，根據當前的神經心理學測試與影像學表現建立了從MCI向AD轉化的風險預測模型（Ⅲ級證據）。此外，基于芬蘭的心血管、老化與癡呆隊列研究（cardiovascularaginganddementiastudycohort，CAIDE）編制的CAIDE癡呆風險評分[\t"/CN112137202035/_blank"88]，已在多個隊列中得到驗證，較廣泛地用于預測癡呆風險（Ⅰ級證據）。這些模型納入的危險因素雖有不同，但都指出可控的危險因素是預防AD的關鍵[\t"/CN112137202035/_blank"89]（Ⅰ級證據）。特別是中年時期即存在的危險因素較晚年時出現的危險因素對晚年的認知功能和腦結構的影響更大[\t"/CN112137202035/_blank"90,\t"/CN112137202035/_blank"91]（Ⅱ級證據），因此，如果能夠早期識別并干預這些危險因素，可以有效減少AD的發生，減輕社會和家庭負擔?！就扑]】根據人群年齡與疾病特點和實驗室及影像學檢查結果，選用適當的AD風險預測模型，綜合評估相關危險因素，能夠更準確評估AD發病風險并識別AD高危人群和具有高轉化風險的MCI患者（A級推薦）。AD的一級預防一、高血壓管理高血壓是癡呆的重要危險因素之一，有效控制高血壓，尤其是中年期高血壓對癡呆有重要防治作用[\t"/CN112137202035/_blank"92,\t"/CN112137202035/_blank"93,\t"/CN112137202035/_blank"94]。一項持續6年的縱向隊列研究表明，降壓治療具有降低AD發病風險的作用[\t"/CN112137202035/_blank"95]（Ⅰ級證據）。研究顯示，使用降壓藥的人群癡呆患病風險降低了12%，其中AD患病風險降低了16%，這提示控制血壓能有效降低認知功能障礙及癡呆發病率[\t"/CN112137202035/_blank"96]。其中常用的降壓藥物包括：（1）利尿劑：尤其是保鉀利尿劑可以降低AD發病風險[\t"/CN112137202035/_blank"97,\t"/CN112137202035/_blank"98,\t"/CN112137202035/_blank"99,\t"/CN112137202035/_blank"100]（Ⅱ級證據）。（2）鈣通道阻滯劑：鈣通道阻滯劑降壓治療可以預防癡呆，包括AD和血管性癡呆[\t"/CN112137202035/_blank"101,\t"/CN112137202035/_blank"102]；但二氫吡啶類鈣通道阻滯劑降低癡呆發病可能與降壓本身無關，其機制有待進一步研究[\t"/CN112137202035/_blank"92]（Ⅱ級證據）。（3）腎素-血管緊張素系統阻斷劑：近年來，通過血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑降壓，防治AD的效果得到了印證[\t"/CN112137202035/_blank"92,\t"/CN112137202035/_blank"94,\t"/CN112137202035/_blank"97]。一項通過強化血管因素干預預防癡呆的研究發現，與其他降壓藥物相比，使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑降壓藥物者癡呆發病風險降低更加明顯，尤其是在沒有心血管病史或血壓控制不佳的患者中，這種關系更加顯著[\t"/CN112137202035/_blank"92]。但目前的研究結果并不一致[\t"/CN112137202035/_blank"103]（Ⅲ級證據）。（4）β受體阻滯劑：β受體阻滯劑對于認知功能的保護作用仍知之甚少，因其通常與其他降壓藥物聯合應用，對于認知功能保護的機制仍不明確，關于β受體阻滯劑降壓治療與認知功能關系的臨床研究也鮮有發表（Ⅳ級證據）。此外，SPRINT-MIND（theSystolicBloodPressureInterventionTrial）研究表明強化降壓治療（收縮壓<120mmHg）和標準降壓治療（收縮壓<140mmHg）相比，可顯著降低MCI的發病率，但并沒有降低癡呆的發病率[\t"/CN112137202035/_blank"104]。因此，目前沒有證據表明強化降壓治療可以顯著預防癡呆?！就扑]】高血壓人群應進行高血壓管理，這可能有利于降低癡呆患病風險（B級推薦）。建議高血壓人群都應采取生活方式干預（A級推薦）。二、糖尿病管理多項隨機對照研究顯示，糖耐量異常（impairedfastingglucose,IGT）人群接受適當的生活方式干預可延遲或預防2型糖尿病的發生[\t"/CN112137202035/_blank"105,\t"/CN112137202035/_blank"106,\t"/CN112137202035/_blank"107]（Ⅰ級證據）。糖尿病前期患者應通過飲食控制和運動以降低糖尿病的發生風險，定期監測血糖，同時密切關注其他心血管危險因素（如吸煙、高血壓、血脂異常等），并給予適當的干預措施。2型糖尿病理想的綜合控制目標視患者的年齡、合并癥、并發癥等不同而異。對65歲以下非妊娠成年2型糖尿病患者而言，合理的糖化血紅蛋白控制目標為<7%。對于65歲及以上的老年糖尿病患者，如合并較少的慢性疾病、具備完整的認知和功能狀態、預期壽命較長，合理的糖化血紅蛋白控制目標為<7.5%。對于2型糖尿病患者，目前尚未有顯著證據證明飲食及生活方式干預能改變認知結局[\t"/CN112137202035/_blank"108]，且對于藥物治療糖尿病是否能有效降低認知風險，研究結果也并不一致[\t"/CN112137202035/_blank"109,\t"/CN112137202035/_blank"110,\t"/CN112137202035/_blank"111]。澳大利亞一項橫斷面研究發現服用二甲雙胍的糖尿病患者會表現出更差的認知水平[\t"/CN112137202035/_blank"110]，而SingaporeLongitudinalAgingStudy表明長期服用二甲雙胍可降低認知下降的風險[\t"/CN112137202035/_blank"111]。雖然對改善認知的作用尚存爭議，但是WHO建議糖尿病患者仍需進行規范的生活方式干預和（或）藥物干預來控制高血糖，這對于糖尿病患者的預后來說利大于弊[\t"/CN112137202035/_blank"112,\t"/CN112137202035/_blank"113]。因此，對于認知正常的糖尿病患者，采用血糖控制標準方案即可，無需采取更強的降糖干預措施。【推薦】應該對糖尿病人群進行規范的生活方式和（或）降糖藥物干預，這可能有利于降低癡呆患病風險（B級推薦）。建議糖尿病人群都應采取生活方式干預（A級推薦）。1型糖尿病須每日注射胰島素治療（A級推薦）。二甲雙胍對于體重超重（A級推薦）及無體重超重（C級推薦）的2型糖尿病人群均應作為首選藥物。三、血脂異常管理有效控制人群血清膽固醇水平的升高將對心腦血管病事件的防治具有重要意義，但對AD疾病進程的影響仍需要更多的研究證實。早期篩查與長期合理干預是預防血脂異常的可行之策[\t"/CN112137202035/_blank"114]。生活方式的干預和飲食的改變是管理血脂異常的基礎措施，同時健康的飲食結構也與認知功能的保護息息相關[\t"/CN112137202035/_blank"115,\t"/CN112137202035/_blank"116]。降脂藥物對認知功能的作用至今仍存在爭議。多項前瞻性研究及其薈萃分析表明他汀類降脂藥物的使用并未降低AD患者認知功能下降的速度[\t"/CN112137202035/_blank"117,\t"/CN112137202035/_blank"118,\t"/CN112137202035/_blank"119,\t"/CN112137202035/_blank"120,\t"/CN112137202035/_blank"121]。HeartOutcomesPreventionEvaluation-3（HOPE-3）study也發現降壓藥物、降脂藥物的應用以及降壓降脂綜合治療并未改變認知功能下降的速度[\t"/CN112137202035/_blank"122]。與此不同的是，2013年一項薈萃分析發現長期使用他汀類藥物可能會預防癡呆的發生[\t"/CN112137202035/_blank"119]。對于患有心臟疾病和攜帶APOEε4基因的特殊人群，他汀類藥物的使用能夠有效減緩學習能力和長時延遲記憶的下降[\t"/CN112137202035/_blank"118,\t"/CN112137202035/_blank"123]。高質量的證據表明具有血管風險因素人群接受他汀類藥物治療不能減低認知功能下降和癡呆的風險（Ⅰ類證據）?！就扑]】建議血脂異常人群進行規范的飲食結構調整和生活方式干預（A級推薦）。藥物治療可能有利于降低癡呆患病風險（B級推薦），臨床上建議以控制血脂異常為目標。四、戒煙和限酒等生活方式干預大量觀察性研究表明吸煙與認知功能下降及癡呆發病相關[\t"/CN112137202035/_blank"124]，煙草煙霧也會對被動吸煙者的認知功能造成損害[\t"/CN112137202035/_blank"125]。雖然目前沒有隨機對照研究的數據支持，但是通過合理的健康教育宣傳對認知功能仍然是有益的。通過生物-心理-社會干預模式對煙草依賴者進行健康教育和督促戒煙，對改善認知可能有益[\t"/CN112137202035/_blank"126]。Lafortune等[\t"/CN112137202035/_blank"127]的研究發現中年期大量飲酒與老年期認知功能障礙相關。Hersi等[\t"/CN112137202035/_blank"128]的綜述也提示減少飲酒與AD發病風險降低相關。另外，對于社區居住的健康老年人，長期中等強度飲酒并不會加重老化引起的認知下降[\t"/CN112137202035/_blank"129]。同時，針對歐洲的老年人研究也強調飲酒者的認知功能更佳且女性中度飲酒者有更好的認知行為，戒酒或過度飲酒都會加重認知功能障礙[\t"/CN112137202035/_blank"130]。多項薈萃分析顯示，輕至中等量的飲酒可以減少AD的發生，對于認知水平具有保護作用[\t"/CN112137202035/_blank"131,\t"/CN112137202035/_blank"132]（Ⅱ級證據）?！就扑]】對于健康老年人，提倡戒煙和少量飲酒。對吸煙和過度飲酒者采取非藥物和藥物干預措施，以降低認知功能下降和癡呆的風險。提倡對大多數吸煙和過度飲酒者采取生物-心理-社會干預模式，進行健康教育宣傳，必要時采取藥物干預方式（B級推薦）。五、日常休閑活動干預休閑活動作為老年人日常生活中的一部分，在預防AD中起著重要的作用。我們常將其分為三大類：智力活動、體力活動和社交活動。Doi及其同事開展的一項針對MCI患者的隨機對照研究顯示，長達40周的智力休閑活動（跳舞和演奏音樂儀器）干預能明顯提升MCI患者的記憶和認知水平[\t"/CN112137202035/_blank"133]；另外同時進行40周的智力和體力活動也改善了MCI患者的認知水平和體能，特別是對aMCI患者作用更為明顯[\t"/CN112137202035/_blank"134]。然而，Barnes等[\t"/CN112137202035/_blank"135]進行的針對主觀認知下降的老年人群的隨機對照研究顯示，進行12周的體力和智力活動與對照組相比無明顯的認知改善作用。Zhu等[\t"/CN112137202035/_blank"136]進行的20項隨機對照研究的薈萃分析也顯示同時進行智力和體力活動對認知的改善作用仍是有爭議的。近年來，研究顯示體力活動可以改善腦灌注，促進神經發生和突觸形成，減少神經元丟失，并在易患AD的區域保留腦容量[\t"/CN112137202035/_blank"137]。針對AD轉基因動物進行體力活動（包括自愿和被迫踏轉輪兩種形式）的干預試驗也已經證實體育鍛煉可減少腦內Aβ和tau蛋白的沉積[\t"/CN112137202035/_blank"138]。然而，針對人群隊列研究的結果目前仍存在不一致性。Rabin等[\t"/CN112137202035/_blank"139]開展的一項針對認知正常老年人群的縱向觀察性研究顯示體力活動（計步器檢測活動步數）可獨立于血管危險因素減弱Aβ沉積對認知下降的影響。相反，deSoutoBarreto等[\t"/CN112137202035/_blank"140]開展了一項針對社區認知正常老年人和MCI患者的橫斷面研究，發現自我報告的體力活動與正電子發射斷層顯像（Positronemissiontomography,PET）檢測的腦內Aβ沉積沒有相關性[\t"/CN112137202035/_blank"140]。Lamb等[\t"/CN112137202035/_blank"141]進行的一項隨機對照研究顯示中高強度有氧運動和力量訓練并沒有延緩輕中度癡呆患者的認知功能的下降。另一項對久坐老年人開展的為期24個月的中等強度體力活動的隨機對照研究也顯示，體育訓練未對老年人的整體認知水平產生明顯的改善作用[\t"/CN112137202035/_blank"142]。由此可見，體力活動能否改善老年人的認知水平目前仍存在爭議，更多的客觀證據仍需進一步探索。老年人的認知功能還會受到社交活動的影響[\t"/CN112137202035/_blank"143]。一項前瞻性隊列研究結果顯示活躍的社交活動可能延緩MCI患者的認知減退[\t"/CN112137202035/_blank"144]。Bryan等對無癡呆的老年人進行為期12年的隨訪研究顯示，社會活動參與越多，老年人的認知功能下降越慢[\t"/CN112137202035/_blank"145]。Wang等[\t"/CN112137202035/_blank"146]開展的針對正常老年人的觀察性研究發現智力和社會活動參與越高的老年人整體認知功能下降緩慢，特別是語言和執行功能尤為突出。目前仍缺乏社交活動對正常老年人認知功能影響的隨機對照研究，但上述觀察性研究顯示參加社交活動很可能為中老年人提供可替代的社交環境，增加他們的社會參與感，從而延緩老化帶來的認知功能下降。【推薦】建議老年人群進行智力活動（如書法、繪畫、演奏樂器、廣場舞等）、體育鍛煉（推薦每周至少150min的中高強度的有氧運動、耐力訓練、太極拳）和社交活動（如參加生日聚會、集體度假旅游等），有助于預防AD發?。˙級推薦）。六、營養干預飲食因素可能直接或通過其在其他危險因素中的作用間接參與癡呆的發展，而健康飲食具有預防認知障礙的巨大潛力[\t"/CN112137202035/_blank"147]。地中海飲食（Mediterraneandiet）是一種以蔬菜水果、魚類、五谷雜糧、豆類和橄欖油為主的飲食模式。研究發現地中海飲食可以降低心臟病的患病風險，還可以減少腦部血管損傷，以降低發生卒中和記憶力減退的風險[\t"/CN112137202035/_blank"148]。Wengreen等[\t"/CN112137202035/_blank"149]對于3831例65歲以上老年人進行了長達11年的觀察性研究，結果顯示地中海飲食模式與老年人群認知功能相關。Elena等開展的關于老年人地中海飲食干預的隨機對照研究顯示，以橄欖油和堅果為主的地中海飲食可以有效改善老年人的認知水平[\t"/CN112137202035/_blank"150]。FINGER研究進行的包括血管危險因素控制、健康飲食、體育鍛煉和認知訓練在內的多模干預研究也發現飲食調節改善了老年人的執行功能，這種長期的改變也會影響整體的認知水平[\t"/CN112137202035/_blank"151]。MIND（Mediterranean-DASHinterventionforneurodegenerativedelay,MIND）飲食是地中海飲食與DASH（Dietaryapproachestostophypertension,DASH）飲食的結合。其與地中海飲食的不同之處在于對綠色蔬菜和漿果類細分為不同的種類，調整了水果和魚的攝入比例[\t"/CN112137202035/_blank"152]。Hosking等[\t"/CN112137202035/_blank"152]對來自澳大利亞的1220例老年人進行長達12年的縱向隊列研究顯示，相對于地中海飲食，MIND飲食模式更能有效地降低認知功能受損的風險，并且與AD的患病風險相關。Morris等[\t"/CN112137202035/_blank"148]對于923例受試者（年齡58~98歲，平均隨訪4.5年）的前瞻性研究顯示地中海飲食、DASH飲食與MIND飲食均與降低AD發病率具有相關性，其中MIND飲食作用更為明顯。Song等[\t"/CN112137202035/_blank"153]認為，關于膳食補充劑如B族維生素、抗氧化劑、omega-3和銀杏等對于癡呆的作用臨床證據支持不足，仍具有爭議。因此，目前不建議使用維生素B、維生素E及多種復合補充劑來降低認知下降和（或）癡呆的風險。國內多項臨床實踐證明，中醫辯證施治的個體化治療能有效預防及延緩AD的發生及發展[\t"/CN112137202035/_blank"154,\t"/CN112137202035/_blank"155]，但目前中醫保健、中草藥提取物對AD的早期預防作用仍需要更多的研究證實?！就扑]】認知障礙高危老年人群提倡MIND飲食，對預防AD有益（A級推薦）。同時倡導老年人飲食多樣化。中醫預防保健可能不同程度地預防AD。七、教育水平管理提高教育水平對癡呆具有一定的保護作用。已有證據顯示教育因素可以緩解腦損傷病理的認知障礙臨床表現[\t"/CN112137202035/_blank"156]，其效果在早期疾病階段較為明顯，但最終會隨著腦損傷病理的增加而失去作用[\t"/CN112137202035/_blank"157]。由此可見，提高人群教育水平可以在未病及疾病的早期起到一定的降低AD發病風險的作用，然而其具體作用機制有待進一步探索研究。目前關于老年人健康宣教的干預性研究在認知方面的結果存在不一致性。Casemiro等[\t"/CN112137202035/_blank"158]對MCI患者進行為期5個月、共20次的健康教育后，發現健康教育組在注意/定向、記憶、語言及總體認知水平方面均有改善（Ⅱ級證據）。Johari等[\t"/CN112137202035/_blank"159]對老年MCI患者進行為期12個月的多方面包括營養、生活方式等的健康教育干預后，發現試驗組顯著改善了自身的營養狀況、知識和態度得分，并未發現在認知方面的作用（Ⅱ級證據）。除家庭、社區等以外，老年大學為老年人提供了一個學習、生活、休閑、娛樂等活動的場所和人際交往的新平臺，它在豐富老年人晚年生活的同時，亦有效提高了老年人的教育水平，為癡呆的早期預防提供了積極的作用。在一項旨在檢驗大學教育提高老年人認知儲備能力的前瞻性研究中[\t"/CN112137202035/_blank"160]，359例50~79歲的健康老年人完成12個月以上的非全日制大學學習后，對其進行4年以上的情景記憶、工作記憶、執行功能和語言處理能力的評估，并與100名未上大學的健康者對比后發現干預組的語言處理能力隨時間的推移而顯著提高[\t"/CN112137202035/_blank"161]（Ⅰ級證據）。Peeters等[\t"/CN112137202035/_blank"162]研究結果顯示參與晚年教育比不參與的受試者具有更好的整體認知功能并更積極地參與社交活動。晚年教育作為一種認知儲備，有助于降低與低教育水平相關的認知下降風險（Ⅰ級證據）?！就扑]】建議對老年人群進行健康宣教，鼓勵老年人參加老年大學進行終生學習，提高人群認知儲備，有利于降低AD的發病風險（A級推薦）。八、認知訓練認知儲備是大腦應對或補償神經病理損傷的能力，被認為是一種保護性因素，可以降低癡呆臨床發病和認知功能下降的風險[\t"/CN112137202035/_blank"163]。認知訓練是指通過對不同認知域和認知加工過程的訓練來提升認知功能、增加認知儲備[\t"/CN112137202035/_blank"164]，可應用計算機化訓練或紙筆面談形式，針對記憶、注意力和執行加工過程等多個認知域開展訓練。隨機對照臨床試驗及薈萃分析的結果顯示，認知訓練對健康老年人認知功能有不同程度的積極影響。Chiu等[\t"/CN112137202035/_blank"165]對31項健康老年人認知訓練的研究進行薈萃分析，結果顯示健康老年人的認知訓練對整體認知功能和執行功能有中度的積極影響，對記憶力、注意力有輕度的影響。Strout等[\t"/CN112137202035/_blank"166]對18項健康老年人認知訓練的研究進行系統性回顧，有50%的老年人至少在一項認知域對改善認知功能有效（Ⅱ級證據）。Butler等[\t"/CN112137202035/_blank"167]對52項針對健康老年人的認知訓練研究的薈萃分析研究顯示，中等程度的證據表明認知訓練提高了訓練領域的認知能力（Ⅰ級證據）。Lampit等[\t"/CN112137202035/_blank"168]對52項針對健康老年人的認知訓練研究的薈萃分析顯示認知訓練改善健康老年人的認知功能有一定作用，總體影響較?。á窦壸C據）。另外，一項大樣本隨機對照研究在認知訓練結束后的10年隨訪期間發現，除記憶訓練組外，推理及處理速度訓練組各分認知域的水平均得到顯著提升[\t"/CN112137202035/_blank"169]（Ⅰ級證據）?！就扑]】認知訓練可改善健康老年人的整體認知和多個分認知域水平。建議采用涵蓋多認知領域的綜合性、個體化的認知訓練方案；聯合生活方式干預、有氧鍛煉和神經調控技術等其他非藥物治療，進行多形式綜合干預（A級推薦）。九、抑郁管理研究表明，對老年抑郁癥患者進行抗抑郁治療可改善其認知功能。Bartels等[\t"/CN112137202035/_blank"170]研究發現，在有抑郁癥病史的MCI患者中，與短期服用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRI）治療、使用其他抗抑郁藥物治療或不治療相比，長期（>4年）使用SSRI治療者進展為AD的時間延遲至少3年（Ⅱ級證據）。Lu等[\t"/CN112137202035/_blank"171]研究結果表明更高的貝克抑郁量表得分與更高的AD轉化率有關，且與維生素E和安慰劑相比，多奈哌齊可減少合并抑郁的aMCI患者向AD的發展，但不能減少未合并抑郁的aMCI患者向AD的發展（Ⅰ級證據）。在一項納入50歲以上抑郁癥合并MCI患者的隨機雙盲安慰劑對照試驗中，所有研究對象均服用舍曲林8周后，試驗組服用12周多奈哌齊，對照組服用12周安慰劑，與對照組相比，試驗組抑郁癥的MCI患者的認知功能得到改善[\t"/CN112137202035/_blank"172]（Ⅰ級證據）。目前發現問題解決療法等非藥物療法能夠改善抑郁癥老年人的抑郁癥狀[\t"/CN112137202035/_blank"173]（Ⅱ級證據），但尚缺乏非藥物抗抑郁療法降低抑郁患者AD發病風險的相關研究。在患有輕到中度認知障礙的抑郁癥老年人中進行認知障礙的人際心理治療可以提高患者對疾病的認識、提高治療的積極性，增進患者與照顧者的相互理解，提高患者解決問題和角色沖突的能力，從而使合并認知功能障礙的抑郁癥患者及其照顧者更好地應對病情，提高生活質量[\t"/CN112137202035/_blank"174]（Ⅲ級證據）。【推薦】建議對AD高危人群定期進行抑郁篩查。臨床上嚴重的抑郁癥患者可以應用SSRI進行治療（B級推薦）。對于合并抑郁癥的AD高危人群使用抗抑郁藥物加多奈哌齊治療可能會改善病情，延緩疾病進展（A級推薦）。十、睡眠障礙管理服用苯二氮類藥物（benzodiazepines,BZDs）能夠改善老年人的失眠癥狀，但其對認知功能的影響仍存在爭議，目前沒有足夠的數據來確定催眠藥物與認知功能減退之間的因果關系[\t"/CN112137202035/_blank"175]（Ⅱ級證據）。一項病例對照研究發現使用過BZDs的老年人的AD發病風險是未使用過BZDs者的1.5倍。但是否為因果關系還無法確定，也許這種相關性是因為BZDs的使用與使癡呆風險增加的相關疾病有關[\t"/CN112137202035/_blank"176]（Ⅱ級證據）。但另一項回顧性研究表明，長期使用BZDs與AD的發病風險無關[\t"/CN112137202035/_blank"177]（Ⅲ級證據）。有研究表明唑吡坦等非苯二氮類受體激動劑對于認知功能無負面影響。一項研究納入6782例基線期認知正常的老年人經過平均4.3年的隨訪發現，在未服用唑吡坦的受試者中，睡眠障礙的AD發病風險增加了70%，而在服用唑吡坦的受試者中，睡眠障礙與AD的發病風險無相關性[\t"/CN112137202035/_blank"178]（Ⅲ級證據）。一項隨訪研究報告了96例MCI門診患者服用速釋型褪黑素制劑的數據，經過15~60個月隨訪，發現褪黑素可能對于MCI患者的認知功能有一定改善作用[\t"/CN112137202035/_blank"179]（Ⅱ級證據）。Wang等[\t"/CN112137202035/_blank"180]的研究觀察持續氣道正壓通氣（continuouspositiveairwaypressure,CPAP）對患有輕度阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructivesleepapnea,OSA）的MCI患者認知功能的影響，CPAP依從性高組的MCI患者精神運動/認知處理速度明顯改善，Richards等[\t"/CN112137202035/_blank"181]研究同樣發現CPAP依從性高組的MCI患者精神運動/認知處理速度、注意力、日間功能均得到改善（Ⅱ級證據）。一項回顧性隊列研究發現接受了懸雍垂腭咽成形術（