納米高分子材料在醫學領域的研究進展摘要：納米高分子材料突破傳統理念，發展迅猛，在生物技術、生命科學等高新技術中都有廣闊應用前景。本文綜述了納米科學技術在高分子材料領域的研究現狀，重點論述了納米高分子材料在生物醫學領域中的應用，并對其發展前景提出展望。關鍵詞：高分子材料；納米技術；醫學用途1引言納米材料是晶粒尺寸小于100nm(納米)的單晶體或多晶體。所有的納米材料具有三個共同的結構特點：(1)納米尺度的結構單元或特征維度尺寸在納米數量級(1～100nm)；(2)有大量的界面或自由表面；(3)各納米單元之間存在或強或弱的相互作用。由于這種結構上的特殊性，使納米材料具有一些獨特的效應，主要包括小尺寸效應和表面或界面效應．因而在性能上與相同組成的傳統概念上的微米材料有非常明顯的差異，表現出許多優異的性能和全新的功能，已在許多領域展示出廣闊的應用前景，引起了世界各國科技界和產業界的廣泛關注。納米材料包括納米材料無機材料、納米聚合物材料、納米金屬材料、納米半導體材料及納米復合材料等。它們在許多方面顯示出重要的應用價值，納米材料在各個領域中的應用研究與開發正在興起并已形成趨勢，納米材料在生物醫學領域中的應用也近些年剛剛開始的，隨著人們對納米材料所具有的獨特性能的深入認識和開發，預期將會有更快、更大的發展。高分子材料學研究范圍廣泛。世界各國在高分子新材料、新技術、新原理的研究方面競爭十分激烈。而納米技術的發明與創造更是材料科學領域的奇跡，必將引領材料科學與工程技術乃至整個科學領域一場全新的技術革命。1.1納米科技與高分子材料的邂逅高分子材料學的一個重要方面就是改變單一聚合物的凝聚態，或添加填料來使高分子材料使用性能大幅提升。而被稱為“2l世紀最有前途材料”的納米材料，是材料科學與工程界的研究開發熱點[1]。納米微粒的小尺寸效應、表面與界面效應、量子尺寸效應和宏觀量子隧道效應能在聲、光、電、磁、力學等物理特性方面呈現許多奇異的物理、化學性質。金屬、無機非金屬和聚合物的納米粒、納米絲、納米薄膜、納米塊體以及由不同組元構成的納米復合材料，可實現組元材料的優勢互補或加強。通過微乳液聚合方法得到的納米高分子材料具有巨大的比表面積，納米粒子的特異性能使其在這一領域的發展過程中順應高分子復合材料對高性能填料的需求，出現了一些普通微米級材料所不具有的新性質和新功能，納米科技與高分子材料科學的交融互助對高分子材料科學突破傳統理念發揮了重要作用。1.2納米高分子材料納米高分子材料也可以稱為高分子納米微粒或高分子超微粒，粒徑尺度在1～lO0nm范圍內，納米高分子材料主要通過微乳液聚合的方法得到。這種超微粒子具有巨大的比表面積，出現了一些普通微米材料所不具有新性質和新功能，已引起了廣泛的注意，對于微乳液聚合制備的納米高分子材料的應用研究，近年來剛剛開始，預期不久以后將有更大的發展。聚合物微粒尺寸減小到納米量級后使高分的特性發生了很大的變化．主要表現在表面效應和體積效應兩方面。表面效應是指超細微粒的表面原子數與總原子數之比隨著粒徑變小而急劇增大，表面原子的晶場環境和結合能與內部原子不同，因缺少相鄰原子而呈現不飽和狀態，具有很大的活性，它的表面能大大增加，易與其它原子相結合而穩定下來。體積效應是由于超微粒包含的原子數減少而使帶電能級間歇加大，物質的一些物理性質因為能級間歇的不連續而發生異常。這兩種效應具體反映在納米高分子材料上，表現為經表面積激增，粒子上的官能團密度和選擇性吸附能力變大，達到吸附平衡的時間大大縮短，粒子的膠體穩定性顯著提高。這些特性為它們在生物醫學領域中的應用創造了有利條件。目前，納米高分子材料的應用已涉及免疫分析、藥物控制釋放載體及介入性診療等許多方面[2]。2納米高分子材料在生物醫學領域中的應用納米生物技術是國際生物技術領域的前沿和熱點問題，在醫藥衛生領域有著廣泛的應用和明確的產業化前景，特別是納米藥物載體、納米生物傳感器和成像技術以及微型智能化醫療器械等，將在疾病的診斷、治療和衛生保健方面發揮重要作用。當前納米生物技術研究領域主要集中在以下幾個方向：納米生物材料、納米生物器件研究和納米生物技術在臨床診療中的應用。2.1藥物載體2．1．1緩控釋性制備納米緩控釋系統的高分子載體材料以合成的可生物降解的聚合物體系和天然的大分子體系為主，前者如聚氰基丙烯酸烷基酯、聚丙烯酰胺、乳酸一乙醇酸共聚物等，它們在體內通過主鏈酯鍵的水解而降解，降解產物對人體基本無毒性；后者如天然的蛋白、明膠、多糖等。活性組分(藥物、生物活性材料等)通過溶解、包裹作用位于納米粒子內部，或者通過吸附、附著作用位于粒子表面。藥物經過載體運送后，藥效損傷很小，而且還可以有效控制釋放，延長藥物的作用時間。納米高分子材料作為載體，與各類藥物之間，無論是親水性的、疏水性的藥物或者是生物大分子制劑，都有良好的相容性，因此能夠負載或包覆多種藥物，同時可以更有效地控制藥物的釋放速度。納米高分子材料作為藥物緩控釋的載體，是一種新型的控釋體系。制備納米控釋系統的方法主要有以不同單體通過聚合反應制備納米微粒的乳液聚合和界面聚合技術，以及利用高分子聚合物超聲乳化，溶劑揮發法制備納米微粒的技術。2．1．2靶向性納米粒進入體循環以后，主要被肝、腎、骨髓等處網狀內皮細胞(RES)的巨噬細胞吞噬，具有器官靶向性。聚α一氰基丙烯酸丁酯納米粒(PBCA—NP)具有生物利用度高，釋藥速率可控、靶向性，能夠改變藥物體內分布[3]，用PBCA—NP包載慶大霉素，發現小鼠腹膜的巨噬細胞和大鼠的肝細胞對慶大霉素的吸收明顯高于直接對慶大霉素溶液的吸收。高分子膠束作為新型納米靶向給藥系統是功能高分子材料的又一新應用。膠束直徑在200nm以下，疏水嵌段組成的核可以通過化學鍵或物理包埋將藥物增溶結合在核中，如果使用的材料是熱敏性的高分子，則載藥膠束釋放受溫度控制。當低于低臨界溶解溫度(LCST)，膠束的熱敏外層為親水性，在血液循環中轉運藥物，不易被RES吞噬；當高于LCST時，熱敏外層呈疏水性，膠束破壞而發生聚集，釋放藥物。通常腫瘤部位常有較高的溫度，利用該生理病理特點可實現主動靶向。目前研究的可降解型高分子膠束有聚乙二醇一聚乳酸嵌段共聚物等[4]，聚谷氨酸(PBLG)有良好的生物相容性和降解性，與聚異丙基丙烯酰胺(PIPAAm)形成兩親性嵌段共聚物，在一定條件下可形成膠束[5]，PBLG在體內蛋白酶作用下斷裂成無毒小分子。在普通納米粒表面通過物理吸附或共價結合親水性聚合物，形成一層或多層保護性的親水衣膜，可阻礙調理作用，制成“隱形”納米粒。同時滿足親水性和柔韌性要求的聚合物有聚乙二醇(PEG)、poloxamer、poloxamine、聚山梨酯8O(Tween80)等，其中PEG免疫原性和抗原性極低，且通過FDA認可作為人體內使用的聚合物，被廣泛研究和使用[6]。研究表明，隱形高分子鏈的鏈長與密度都與隱形作用有關。但由于血漿蛋白的吸附不可能完全被排除，所以高分子鏈長和鏈密度并非越大越好，達到一定程度后排除血漿蛋白的能力就不再明顯了。避開了肝臟枯否氏細胞吞噬的隱形納米粒，可轉運至其他組織和器官或長時間存在于體循環中。在經過多次循環后，可顯著地濃集于體內其他組織或器官，達到靶向性的目的。Peracehia等[7]發現，經放射性標記的平均粒徑為150nm的聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯(PEG—PHDCA)(1：5)納米粒尾靜脈注射入雌性OF1鼠后，肝臟積聚相對于未PEF化納米粒明顯減少，即使是靜注后24h，只有40％放射量可以在肝中觀察到，而未PEG化納米粒，僅注射后3min就可以觀察到90％放射量。PEG一2PHDCA(1：5)納米粒在肺和骨髓中量也很少，但3h脾中含有注射量的10％，以單位重量計，脾中量遠遠高于肝中量。在體內注射前，在體外以鼠巨噬細胞J774考察了PEG—PHDCA聚合物的毒性，聚合物PHDCA毒性由于PEG化而下降。原因可能在于PEG化的納米粒，由于PEG鏈的空間位阻作用降低了粒子與細胞的相互作用程度。另外，多數藥物為疏水性，它們與納米顆粒載體偶聯時，可能產生沉淀，利用高分子聚合物凝膠成為藥物載體可望解決此類問題。因凝膠可高度水合，如合成時對其尺寸達到納米級，可用于增強對癌細胞的通透和保留效應。目前，雖然許多蛋白質類、酶類抗體能夠在實驗室中合成，但是更好的、特異性更強的靶向物質還有待于研究與開發。而且藥物載體與靶向物質的結合方式也有待于研究(目前主動靶向給藥系統大多尚處于試驗研究階段，其發展還有許多問題有待解決，如載體自身的穩定性、病變組織細胞表面抗原和受體的異質性、如何提高藥物／抗體分子比等)。2．1．3給藥途徑的突破Damage等[8]用界面聚合方法制備的含胰島素的聚氰基丙烯酸異己酯納米膠囊，給禁食的糖尿病大鼠單次灌胃，2d后起效，使血糖水平降低50％～6o％。按每千克體重5O單位胰島素，以納米膠囊形式給藥，降血糖作用可維持20d；而在同樣的實驗條件下，口服游離的胰島素卻不能降低血糖水平。納米膠囊的包裹能夠避免胰島素受分解蛋白酶的作用，而且由于納米膠囊是通過細胞間質穿過腸道并進入血液循環的，從而顯示其系統藥效。這種方法是在對利用糖蛋白和糖肽結合納米膠囊向腸壁傳遞的受體研究中提出的。載藥納米粒子的膠體懸浮液滴眼后，能使藥物經角膜的吸收增加，作用增強或延長，副作用減少。Zimmer等[9]用乳液聚合法制備了載有匹魯卡品的聚氰基丙烯酸異丁酯納米粒子，在兔眼內壓增高的動物模型中證明，與藥物水溶液相比，載藥納米粒子懸浮液滴眼后，對眼無刺激性，并能使藥物在房水中的AUC增加，消除半衰期延長，藥效學與藥動學一致；在低藥物含量時，顯著延長藥物作用時間。2．2基因載體[10]基因轉移載體是目前納米生物材料研究中的熱點且有較好基礎，對研究藥物輸送的學者具有極大誘惑力。用納米控釋系統輸送核苷酸有許多優越性，如能保護核苷酸，防止降解；有助于核苷酸轉染細胞，并可起到定位作用；能夠靶向輸送核苷酸。Chavany等研究了聚氰基丙烯酸烷基酯納米粒子吸附寡核苷酸的影響因素，證明了無論在緩沖液還是在細胞培養基中，結合在納米粒子上的寡核苷酸都具有對抗核酸酶的作用，防止了核苷酸的降解，并通過細胞對納米粒子的吞噬作用而增加了寡核苷酸進入細胞內的量，同時增強了其在細胞內的穩定性。Godard等將膽固醇結合到十二聚體的寡脫氧核糖核酸上，形成復合物，該復合物通過膽固醇基團吸附到聚氰基丙烯酸烷基酯納米粒子上，然后轉染人類膀胱癌細胞T24，該復合物能與Haras原癌基因mRNA變異區互補而形成雙螺旋，從而起到反義效果，抑制了人類膀胱癌細胞T24在培養基中的增生。納米控釋系統在體內同樣能保護寡核苷酸，防止降解。2．3免疫分析[11]免疫分析作為一種常規的分析方法，在蛋白質、抗原、抗體乃至整個細胞的定量分析上發揮著巨大的作用。在特定的載體上，以共價結合的方式固定對應于分析對象的免疫親和分子標識物，將含有分析對象的溶液與載體溫育，通過顯微技術檢測自由載體量，就可以精確地對分析對象進行定量分析。在免疫分析中，載體材料的選擇十分關鍵。納米聚合物粒子，尤其是某些具有親水性表面的粒子，對非特異性蛋白的吸附量很小，因此已被廣泛地作為新型的標記物載體來使用。2．4介入治療[12]納米高分子粒子還可以用于某些疑難病的介入性診斷和治療。納米粒子的直徑比紅血球(6—9μm)小得多，可以在血液中自由運動，因此可以注入各種對機體無害的納米粒子到人體的各部位，檢查病變和進行治療。目前已有的動物實驗結果表明，將載有地塞米松的乳酸一乙酸共聚物納米粒子，通過動脈給藥的方法送入血管內，可以有效治療動脈再狹窄，而載有抗增生藥物的乳酸一乙醇酸共聚物納米粒子經冠狀動脈給藥，可以有效防止冠狀動脈再狹窄[13]3納米生物醫用復合材料納米無機/有機生物醫用復合材料的構想源于天然組織，實際上，人體的絕大多數組織都可以視為復合材料．其中牙齒和骨骼就是由納米磷灰石晶體和高分子組成的納米復合材料，它們都具有良好的力學性能，通過對天然硬組織的模仿．人們已經制備出一些納米生物醫用復合材料一1994年英國W．Bontleld等研究人員利用高分子量的聚乙烯與納米級羥基磷灰石(HA)成功地合成了納米復合材料，其方法是將納米HA與熔融的高分子量聚乙烯高速攪拌下混合。MWang等的研究表明盡管HA在復合材料中分布比較均勻，但兩相之間無化學鍵形成．而且力學性能較差[14]。荷蘭學者也進行了納米HA針晶與Polyactive聚合物復合材料的研究。ThomasJ．Webster等用聚乳酸溶液和納米級陶瓷粉術(羥基磷灰石，氧化鋁，二氧化鈦)共混，干燥．熱壓，并對這種復合材料進行力學和生物學性能評價[15]一但它們采用的是干燥的納米級粉求．由于納米級粉末高的表面活性，干燥后已團聚成微米顆粒，影響了其在復合材料中的含量和均勻分散性以及與聚合物的界面結合。DuC等用仿生法制備出納米羥基磷灰石／膠原復合材料，并對其植人骨髓腔后與組織的反應進行了研究[16]自然骨中HA為納米尺寸并有序沉淀于膠原基體中。但目前報道的一般合成方法很難獲得一種分散均勻、高HA含量的生物活性復合材料。李玉寶研究組用共沉淀法研究了納米磷灰石/聚酰胺復合材料[17]：用原位聚合法制備了納米磷灰石晶體/尼龍復合材料[18]：通過常壓共溶法直接用納米磷灰石漿液制備了聚酰胺/納米HA晶體生物活性材料都獲得了高納米HA含量和分散均勻的復合材料。結果表明：納米HA在這些復合材料中的含量可達65％左右．接近自然骨中磷灰石的水平且HA以納米級均勻地分散在PA基體中．在復合材料的兩相界面間有化學鍵形成；此復合材料的性能．特別是抗壓，抗彎強度和彈性模量．與人體皮質骨類似[19]動物實驗結果表明：納米Ha／PA66復合材料具有良好的生物相容性和生物活性，且在狗的軟組織中發現有誘導軟骨的特性，是一種較為理想的骨修復材料這種方法為制備結構及性質類似與人體組織的納米生物材料開辟了一條新的途徑[20,21]。4總結與展望高分子材料結構復雜和多樣，可以在分子結構(包括支鏈結構)、聚集態結構、共混、復合、界面和表面甚至外觀結構等諸多方面，進行單一或多種結構的綜合利用，因此最大程度地滿足了其他高技術要求材料技術為他們提供的更多、更好的功能。納米思維為高分子材料科學的發展注入了新的活力，涉及到高分子材料科學的各個方面，使其在原有領域里取得了許多新成果，同時開創了新的研究領域，為高分子科學的發展提供了嶄新的思路和研究方法。隨著納米技術研究的深入，在分子、甚至原子水平上實現材料的功能結構設計、復合與加工生產成為可能，材料的功能進一步得到擴展，呈現前所未有的創新。可以預言，新一代功能高分子材料的春天已經來臨，納米材料必將成為新世紀材料發展的主流，也必將對新世紀的高新技術如電子、生物技術、生命科學的研究產生極為深遠的影響。參考文獻：[1]徐僖．高分子材料科學研究動向及發展展望[J]．新材料產業，2003，3：12[2]SongCX．LabhasetwarV，MurphyH，eta1．Formulationandcharacterizationofbiodegradablenanoparticlesforintravascularlocaldrugdelivery．JControlledRelease，1997；43}197～212[3]戴蔚莖。周長江．崔黎麗，等．聚一氰基丙烯酸丁醇載藥納米徽粒的研究進展[J]．藥學服務與研究。2O04。4(1)：33[4]YasugiK，NagasakiY，KatoM，etaLPrepartionandCharacterizationofPolymerMicellesfromPoly(ethyleneglyco1)一pdy(D，L—lactide)BlockCopolymersasPotentialDrugcartier[J]．JControlRelease，1999，62：89[5]LiewJ，AoyagiT，KataokaK，etaLVisualizationofPEO—PBLA—pyrenePolymericMecellesbyAtomicForceMicroscopy[J]．PharmRes．1998，15(11)：1721[6]汪楊，吳偉．隱形納米粒的體內靶向性[J]．中國藥學雜志．2004，39(1o)：7[7]PeracchiaMT,FattalE,DesmaeleD.StealthPEGylatedpoly-cyanoacrylatenanoparticlesforintravenousadministrationandsplenictargeting[J]JControlRelease．1999，60：121[8]DamgeC，MichelC。AprahamianM。etaLNewapproachfororaladministrationofinsulinwithpolyalkylcyanoacrylatenanocapsulesasdrugcarrier[J]．Diabetes。1988．37(2)：246[9]ZimmerA，MutschlerE，lambrechtG，et8LPharmacokineticandphannacodynamicaspectsofanophthalmicpilocarpinenanoparticle—delivery—system[J]．PHarmRes．，1994，11(10)：1435[10]劉海峰，常津。姚康德．納米高分子材料在醫用裁體方面的應用[J]．化學通報。2001。6。3328[11]許海燕。孔樺．納米材料的研究進展及其在生物醫學中的應用[J]．基礎醫學與臨床，2002，22(2)：97[12]許海燕，孔樺，楊子彬．納米材料及其在生物醫學工程中的應用[J]．國外醫學生物醫學工程分冊。1998，21(5)：262[13]李玉寶。魏杰．納米生物醫用材料及其應用[J]．中國醫學科學院學報，2002，24(2)：203[14]WangMHydroxyapatile/polyethylenenompositeforsuhslit—iltioneffectofceramic