黃芪化學(xué)成分研究進(jìn)展

黃鼠尾作為一種傳統(tǒng)的中醫(yī)藥，具有糾正和補(bǔ)充空氣的作用。現(xiàn)代藥學(xué)研究表明,黃芪含有多種活性成分,包括黃芪多糖、黃芪皂苷、黃芪黃酮類(lèi)成分等。近幾年,國(guó)內(nèi)外圍繞這些成分報(bào)道了大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),本文以黃芪的活性成分、藥理作用為研究對(duì)象,對(duì)近年來(lái)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行匯總,以期為臨床應(yīng)用及產(chǎn)品開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。1治療新生兒疾病的多糖活性黃芪多糖作為一類(lèi)生物大分子成分,其結(jié)構(gòu)與活性研究較為廣泛。目前認(rèn)為黃芪多糖的單糖種類(lèi)主要包括L-鼠李糖、L-阿拉伯糖、D-木糖、L-木糖、D-核糖、L-核糖、D-半乳糖、D-葡萄糖和D-甘露糖等。多糖發(fā)揮著極其重要的生物功能,目前報(bào)道,其具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗動(dòng)脈粥樣硬化、降血糖、抗病毒、治療代謝性紊亂、遲發(fā)性神經(jīng)退行性疾病及抗衰老等,同時(shí)已廣泛應(yīng)用于獸醫(yī)臨床,提高動(dòng)物的抗病能力。其中黃芪多糖的免疫調(diào)節(jié)作用報(bào)道最多,被認(rèn)為與黃芪的免疫調(diào)節(jié)作用直接相關(guān),是其最重要的作用之一。起初認(rèn)為它只可激活B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增生,對(duì)T細(xì)胞無(wú)明顯作用。近年來(lái),我國(guó)學(xué)者利用微波提取、膜過(guò)濾、陰離子交換樹(shù)脂及凝膠色譜等分離鑒定了一多糖成分MAPS-5,藥理實(shí)驗(yàn)表明,其僅具有誘導(dǎo)T細(xì)胞增生,而對(duì)B細(xì)胞無(wú)明顯作用。在對(duì)巨噬細(xì)胞的活性試驗(yàn)中,黃芪多糖可以顯著提高巨噬細(xì)胞產(chǎn)生GM-CSF,TNF-α,NO等細(xì)胞因子,增加NF-κB蛋白水平。由此可見(jiàn),黃芪多糖作為生物大分子成分,發(fā)揮著不同的免疫調(diào)節(jié)活性,這些免疫調(diào)節(jié)作用使之一方面可以用于炎癥治療,如它可抑制脂多糖引發(fā)的TNF-α和IL-8的產(chǎn)生,因此對(duì)腸炎患者有一定的治療作用。另一方面,黃芪多糖也可應(yīng)用于抗腫瘤方面,如黃芪多糖與云芝糖肽組方后可明顯降低阿霉素在抗腫瘤過(guò)程中引發(fā)的免疫耐受現(xiàn)象;此外,黃芪多糖與長(zhǎng)春瑞濱、順鉑等聯(lián)合靜脈注射可改善晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生存質(zhì)量和生存期。黃芪多糖的免疫調(diào)節(jié)作用,促使其另一主要藥理活性為降血糖作用,有報(bào)道稱(chēng),黃芪多糖可通過(guò)增加肌細(xì)胞內(nèi)半乳凝素-1的表達(dá),增加胰腺β-細(xì)胞總質(zhì)量,治療I型糖尿病。此外,富含糖類(lèi)或多糖豐富的黃芪可緩解II型糖尿病大鼠的胰島素耐受及脂肪肝等癥狀。黃芪多糖的降糖機(jī)制多數(shù)還是與其對(duì)骨骼肌的影響有關(guān),它降低蛋白酪氨酸磷酸酶1B的表達(dá),調(diào)節(jié)骨骼肌內(nèi)PKB/GLUT4信號(hào)通路,進(jìn)而增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。這種降血糖作用的同時(shí),黃芪多糖還可以通過(guò)影響腎皮質(zhì)內(nèi)NF-κB,IκB的mRNA表達(dá),改善早期糖尿病腎病變癥狀。另外,它可以減少肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并維持糖穩(wěn)態(tài)發(fā)揮降血糖作用。2黃鼠子2.1保護(hù)臟器作用目前,從膜莢黃芪和蒙古黃芪及其同屬近緣植物中分離出40多種三萜皂苷類(lèi)化合物,主要有黃芪皂苷、異黃芪皂苷、乙酰基黃芪皂苷、大豆皂苷四大類(lèi)(圖1,表1)。黃芪皂苷具有多種藥理活性,主要包括免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、降血糖、抗病毒、多臟器保護(hù)等作用。在對(duì)多臟器保護(hù)作用研究中,發(fā)現(xiàn)黃芪總苷可保護(hù)沖擊波誘發(fā)的腎氧化損傷;通過(guò)清除氧自由基、抑制Kupffer肝細(xì)胞內(nèi)TNF-α和TGF-β的產(chǎn)生,緩解肝纖維化進(jìn)程;通過(guò)減少心肌細(xì)胞鈣離子外流,增強(qiáng)自由基的遷移,降低脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生等途徑防治心肌的損傷。以上抗氧化機(jī)制使之同樣具有延緩衰老等作用。在對(duì)腦海馬神經(jīng)元保護(hù)作用研究中發(fā)現(xiàn),黃芪總苷具有抑制胸腺細(xì)胞、海馬神經(jīng)元內(nèi)鈣離子濃度的升高和凋亡作用,同時(shí)抑制腦內(nèi)APP及其mRNA、β-分泌酶mRNA的表達(dá),促進(jìn)α-分泌酶mRNA的表達(dá),最終發(fā)揮對(duì)記憶損傷保護(hù)的作用。2.2苷iii的應(yīng)用黃芪皂苷中活性研究較系統(tǒng)的為黃芪甲苷(黃芪皂苷IV),其在黃芪中含量最高,對(duì)缺血造成的心、腦損傷具有保護(hù)性作用,同時(shí)具有抗病毒、降血糖、免疫調(diào)節(jié)等活性,很多活性已被應(yīng)用于臨床。2.2.1心肌缺血、腦缺血模型目前明確黃芪甲苷在心肌損傷、低氧-復(fù)氧造心肌損傷、缺血大鼠等模型中,可緩解肌漿網(wǎng),并影響肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca-ATP酶,從而調(diào)節(jié)鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程,影響心臟功能。通過(guò)上調(diào)超氧歧化酶-1的水平、干預(yù)PI3-K/Akt通路,刺激血管生成和提高缺氧誘導(dǎo)因子α1的積累,最終對(duì)心肌缺血、腦缺血模型,甚至是原位肝移植模型造成的缺血再灌注損傷等都具有保護(hù)作用。同時(shí)對(duì)腦缺血再灌注導(dǎo)致的血腦屏障滲透性增加病變也有改善作用。在對(duì)腦損傷引發(fā)的神經(jīng)損傷也有一定的保護(hù)作用。有報(bào)道,川芎嗪與黃芪甲苷聯(lián)合應(yīng)用在大鼠缺血/再灌注腦損傷模型中,可通過(guò)降低IL-1β和caspase-3基因的表達(dá),保護(hù)腦神經(jīng)。除對(duì)缺血模型有保護(hù)作用外,黃芪甲苷心肌有保護(hù)性作用,如緩解大鼠的心衰。對(duì)抗抑制壓力過(guò)載型心肌肥厚大鼠的腎素-血管緊張素過(guò)度激活,逆轉(zhuǎn)左室肥厚。另外,黃芪甲苷可調(diào)節(jié)高半胱氨酸誘導(dǎo)的急性期內(nèi)皮功能異常;對(duì)代謝綜合癥及內(nèi)皮功能障礙、衰退型疾病等都有保護(hù)作用。從基因水平上分析,發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷對(duì)促血管生成、心肌發(fā)育、增強(qiáng)心肌功能等基因有上調(diào)作用。2.2.2抗柯薩奇3病毒在抗病毒方面,有報(bào)道稱(chēng)黃芪甲苷具有抗乙型肝炎病毒的活性,在人肺腺癌細(xì)胞中可抑制腺病毒的復(fù)制和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。通過(guò)上調(diào)干擾素-γ發(fā)揮抗柯薩奇B3病毒的作用。同時(shí)可通過(guò)抑制TGF-β1信號(hào)通路,誘發(fā)心肌細(xì)胞的凋亡,緩解由該病毒引發(fā)的心肌炎患者心肌細(xì)胞成纖維化進(jìn)程。2.2.3tnf-誘導(dǎo)降糖方面,在對(duì)3T3-L1脂肪細(xì)胞研究中,黃芪皂苷IV可通過(guò)誘導(dǎo)TNF-α分泌,降低脂解作用,改善胰島的耐受作用。此外,它可以作用于肝糖調(diào)節(jié)酶,從而發(fā)揮降糖作用。對(duì)肝星膠質(zhì)細(xì)胞以及豬血誘導(dǎo)的肝纖維化等都有保護(hù)作用。2.2.4預(yù)防流行病的因素免疫方面,黃芪甲苷對(duì)T,B淋巴細(xì)胞增殖、腹腔巨噬細(xì)胞功能等都有影響。通過(guò)抑制NF-κB活性以及黏附分子的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用。2.3對(duì)三類(lèi)皂苷的作用除黃芪甲苷具有較好的藥理活性外,其余齊墩果烷型和環(huán)菠蘿烷型皂苷多具有調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞增殖的作用,其中MacrophyllosaponinB和黃芪皂苷VII,兩種黃芪皂苷類(lèi)成分可通過(guò)體液免疫、細(xì)胞免疫等發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)活性。黃芪皂苷I,II,III對(duì)不同癌細(xì)胞顯示了不同的細(xì)胞毒作用。在對(duì)結(jié)腸癌實(shí)驗(yàn)中,黃芪總皂苷可通過(guò)抑制p21,抑制細(xì)胞周期依賴(lài)性激酶活性等,增加細(xì)胞周期S期、G2/M期阻滯,抑制癌細(xì)胞的增殖,也可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,轉(zhuǎn)錄激活NSAID活化基因等,發(fā)揮抗腫瘤作用,對(duì)骨髓瘤也有很好的抑制作用。在抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)方面,黃芪皂苷可活化誘生IL-2細(xì)胞因子,特別是黃芪皂苷VII,而IL-2主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生,具有免疫、抗腫瘤作用,因此推測(cè)這一機(jī)制可能也是三萜類(lèi)皂苷具有免疫、抗腫瘤活性的原因之一。除以上活性外,黃芪皂苷類(lèi)成分特別是黃芪皂苷V可阻礙(羧甲基)賴(lài)氨酸、戊糖苷等的形成,抑制糖尿病患者視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變等的發(fā)展進(jìn)程,最終對(duì)糖尿病并發(fā)癥有預(yù)防作用。3活性化合物的研究黃芪總黃酮是黃芪的又一活性部位,主要包括毛蕊異黃酮、芒柄花素(圖2)及其糖苷等成分,具有免疫調(diào)節(jié)、抗損傷、抗突變、抗腫瘤、抑制動(dòng)脈粥樣硬化等活性。如,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)甘肅黃芪黃酮類(lèi)化合物可劑量依賴(lài)性抑制AngII誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,其機(jī)制可能與降低Fas相關(guān)。在抗腫瘤方面,黃芪總黃酮及毛蕊異黃酮等都具有抑制人紅白血病K562細(xì)胞增殖的作用,可將細(xì)胞停滯在G0/G1期,同時(shí)降低細(xì)胞內(nèi)Cycl