磺酰脲類及格列奈類降糖藥物的循證醫學第二軍醫大學附屬長海醫院內分泌科吳鴻用于低血糖發生風險較高者的藥物?可用于腎功能不全患者的藥物?格列美脲與磺脲類受體幾亞單位結合?格列奈類藥物的作用?VADT、ACCORD、ADVANCE研究結果提示不應忽視什么?老年糖尿病不應推薦的藥物?哪個藥物屬于第三代磺脲類藥物?格列美脲最大劑量是多少可降低糖化血紅蛋白?一磺酰尿類的藥物的發展史異，怎樣在臨床上安全使用磺脲類的藥物呢?但由于其毒性作用大而被淘汰。31966年第二代:格列本脲、格列齊特、格列喹酮、格列吡嗪等新劑型。二磺酰脲類降糖藥物的結構差異1、磺脲類的藥物包括甲磺丁脲，格列丙嗪，格列苯脲，格列美脲這幾類的藥物，它有我們以第三代的磺脲類的藥物格列美脲為例來看一下結合的機制上有什么樣的差別。第三代的磺脲類藥物磺脲類受體的結合與傳統的磺脲類藥物不同，它結合的部位是磺脲類受體的65kd亞單位，而傳統的磺脲類藥物它是在140kd亞單位來可以迅速的解離，這一點就適應了我們在降糖上需要的快速降糖以及減少低血糖發生的作特征和解離動力學的特征可見：第三代的磺脲類藥物比傳統的磺脲類藥物相比減少低血糖的2、非磺脲類胰島素主要是格列奈類，這包括那格列奈，美格列奈，和瑞格列奈，這三類的藥物的差異美格列奈和瑞格列奈在結構上與格列苯脲有相似之處，它主要是稱為一個沒有磺脲類了一些微小的改動，形成了一個瑞格列奈，而那格列奈不同，它是一個苯丙氨酸的延伸物，與瑞格列奈和美格列奈在結構上有一個顯著性的差異，但是這三類的藥物主要在恢復胰島素的造像分泌上有一個更好的作用，從而達到一個控制餐后血糖的作用。3、磺脲類藥物和格列奈類的藥物在降糖優勢上有循證醫學依據是什么？研究評估了各類口服降糖藥的降糖能力，它主要是以降低糖化血紅蛋白的能力作為一個綜合評估，在這個研究中，它的藥物都是采用一個最大劑量與對照組來相比較。我們看降低糖化血紅蛋白的的幅度，在磺脲類，雙胍類，噻唑烷二酮類，格列奈類以及包括阿卡波糖類的藥物中我們可以看到瑞格列奈，磺脲類藥物和雙胍類的藥物在最大劑量％，％，而言，阿卡波糖和那格列奈在降低糖化血紅蛋白方面稍微較弱，只能降低0.5％到1％。這個研究中，把磺脲類的藥物及格列奈類的藥物的最大劑量列在下圖中，可以看到格奈是一個常規劑量120毫克tid，那么這個圖清晰的看以看到磺脲類的藥物以及瑞格列奈這幾個藥物在降低糖化血紅蛋白方面在最大劑量的情況下能達到一個相似的結果，就是百分之一點五到百分之二，但是那格列奈僅僅能降低百分之零點五到一點零。三磺脲類藥物的降糖效率1、有效降低A1C、空腹血糖和餐后血糖等多項血糖指標2、快速降低空腹血糖水平3、顯著降低餐后血糖四第三代的磺脲類藥物格列美脲和第二代的磺脲類藥物格列苯脲的差異1、格列美脲對周圍胰島素抵抗的作用療，治療4個月以后，進行一個葡萄糖鉗夾試驗，我們可以發現，在治療后II型糖尿病的患者他的第一項胰島素分泌和第二項胰島素的分泌量均是明顯增高的，也就是格列美脲可以同時促進第一項和第二項的胰島素的分泌，這一點與既往的傳統磺脲類藥物相比可能具有一2、格列美脲：改善胰島素抵抗格列美脲還可以改善胰島素抵抗，這是同年發表在Darbetsicll上的另外一篇報道，對于10名非糖尿病，但是有胰島素抵抗的II型3、那格列奈降糖療效到在格列美脲組它的葡萄糖清除率與安慰劑相比是增高的，這一點就提示我們格列美脲在一個輕度到中度胰島素抵抗過程中它可以有一個改善胰島素敏感性及改善胰島素抵抗的作用，格列美脲對于重度的胰島素抵抗的患者沒有一個很好的改善胰島素敏感性的作用。五那格列奈與二甲雙胍聯用降糖療效磺脲類的藥物在降糖方面具有一個很好的療效。這是一個那格列奈與格列苯脲的單藥我們可以看到這是格列苯脲相比那格列奈組它的三餐后血糖標準差是顯著降低的，也就是說雙胍來合用對于血糖波動具有一個很好的作用。早餐后、午餐后和晚餐后血糖的變異度均比未服用格列奈類的藥物血糖要小一些。六那格列奈的作用那格列奈還可以延緩頸動脈硬化的程度，這一點主要是與它減少血糖波動有關系，在頸動脈內膜增厚的因素是一個很關鍵的機制之一，這是對78例II型糖尿病患者隨機的一個內膜中層厚度可以減少0.017個毫米，而對照組是增加的，因此減少血糖波動，對于延緩頸動脈的硬化有一個重要的作用。七瑞格列奈的作用看到瑞格列奈它可以顯著降低糖化血紅蛋白，同時它可以有效的控制空腹血糖和餐后血糖，其中空腹血糖可以降低4.1個毫末，而餐后血糖可以降低5.8個毫末。看一下研究的結果，在糖化血紅蛋白，空腹血糖，餐后血糖的情況下，可以看到只用瑞格列奈前糖化血紅蛋白、空腹血糖和餐后血糖都是比較高的，但是在使用瑞格列奈以后，于未服用過口服降糖藥的患者，它有一個整體的降糖療效。如果是對于使用過磺脲類藥物的患者，糖化血紅蛋白、空腹血糖和餐后血糖在使用瑞格列奈以后均有一個明顯的下降，因此我們說瑞格列奈對以往使用磺脲類藥物的患者依然有一個很好的血糖控制的作用。八格列奈類的藥物和磺脲類的藥物相比之間的差異格列苯脲相比瑞格列奈可以高糖刺激后的葡萄糖水平下降更快，而胰島素分泌更少。12名用至次最大劑量磺脲類藥物治療的II型糖尿病患者，它是一個單中心的隨機交叉試驗，這個試驗的糖化血紅蛋白的目標是小于8％，研究可以看到有一個兩周的低熱量飲食一個高葡萄糖的鉗夾實驗結果。用瑞格列奈，然后持續靜脈的輸注葡萄糖來進行高糖鉗夾，使得血糖維持在12mmol，維持一小時，最后來觀察接下來4h的葡萄糖胰島素和胰島素元和C碳的濃度，這里要注意的是要維持一個葡萄糖的有效濃度，如果當血糖低于5mmol/L，要重新輸入葡萄糖。的葡萄糖水平是降至5mmol/L，但是在格列苯脲組，它需要190min的時間才能降到這樣一個水平，其次可以看下觀察期的第一和第二個小時平均的葡萄糖濃度在瑞格列奈組都明顯小于格列苯脲組，因此與格列苯脲相比，瑞格列奈組的葡萄糖濃度下降的更快。而胰島素的濃度應該是最低的，看以看到在三小時的情況下，瑞格列奈組的胰島素濃度已經低于格列苯脲組，因此說，瑞格列奈的胰島素濃度低一些。九格列奈類的藥物與格列美脲的差異（第三代的磺脲類藥物和瑞格列奈的差異）04年發表在糖尿病代謝雜志上的一篇文章的研究，這個研究也是一個隨機開放的交叉研究，可以看到它有服用瑞格列奈和格列美脲各交叉4周，最后也是進行一個葡萄糖鉗夾實我們可以看到，在基線糖化血紅蛋白6.7％的情況下，治療后再瑞格列奈組空腹血糖的間，有一個相對的長一些。我們再看一下高糖鉗夾的結果，可以看到，藍色的是瑞格列奈，紅色的是格列美脲，瑞格列奈組除了在一項胰島素分泌和二項胰島素分泌上都比格列美脲有脲組的，這一點就使得血糖的控制更好一些。十磺脲類藥物和格列奈類藥物的藥物安全性從2008到2009，循證醫學再次讓我們看到低血糖可能成為一個關注的熱點，不論是我們去重點關注的，不能忽視的一個作用。退伍軍人隨機分配到一個強化降糖組和常規降糖組，強化降糖組它的血紅蛋白控制在6.9%,而常規降糖組糖化血紅蛋白控制在8.4％，這個研究主要觀察的重點是一些主要心血管事件重點事件，那么在這個研究中我們可以發現強化降糖組并沒有因為血糖的控制更好而引起一風險是明顯高于常規降糖組，其中強化降糖組它的一個低血糖風險發生率是21％，而常規降糖組低血糖風險明顯的低于強化降糖組，由此可以發現可能這個低血糖風險增高是引起了這個研究沒有一個顯著性的心血管愈后的優勢這么一個陰性結果的因素。我們對于不同的藥物它的低血糖發生率需要有一個比較詳細的了解，這是來自一個一個嚴重的低血糖，對于格列美脲它的低血糖風險是大于3％的，但是這兩類的藥物嚴重的低血糖還是比較少見的，瑞格列奈的低血糖發生率為0.010.1沒有一個嚴重的低血糖以及后遺癥，其它雙胍類或者是噻唑烷二酮類的藥物單用一般是不會發生低血糖風險的，只有在連用的情況下才誘發低血糖風險。我們再來看一下幾項Mata分析的結果，匯萃分析可以看了格列丙嗪或者是格列美脲以后，它的低血糖風險瑞格列奈組要明顯的增高。性評估記錄的II型糖尿病患者的一個匯萃分析，可以發現，那格列奈組低血糖發生率為％，％，64歲的老年糖尿病患者匯萃分析可以發現那格列奈組的低血糖風險是2.2％格列苯脲組是％，此外，瑞格列奈和那格列奈相比，瑞格列奈的低血糖風險可能明顯高于那格列奈組，這是瑞格列奈和那格列奈一個平行對照的16周的多中心的研究，可以發現瑞格列奈組低血糖發生率為7％，而那格列奈組是沒有一個低血糖風險，當然這也可能與兩種格列奈藥物降糖效能的差異有關系。再來看一下那格列奈如果聯合二甲雙胍會不會引起一個低血糖風險的增高，這個研究是2000年Darbetsicll上的報道，可以看到那格列奈聯合二甲雙胍的治療以后低血糖的風險十一多國瑞格列奈腎臟研究于3個國家的32個中心進行的瑞格列奈療效和安全性研究?281名2型糖尿病患者完成了研究，其中腎功能正常151例，不同程度腎功能不全共?既往使用口服降糖藥或胰島素治療1年以上十二瑞格列奈高腎臟安全性?92%經糞膽途徑排出，不加重腎臟負擔，無因腎功能不全引起的藥物蓄積?FDA、SF