糖尿病治療藥物的研發(fā)進展主要內(nèi)容糖尿病治療的常規(guī)藥物新型藥物

胰島素類似物

GLP-1類似物

DPP-4抑制劑國內(nèi)藥企的研發(fā)情況糖尿病現(xiàn)狀據(jù)2010年3月25日《新英格蘭醫(yī)學》報道：△中國20歲以上人群：男性10.6%

女性8.8%總體9.7%中國糖尿病患者9200萬！

大部分為2型糖尿病患者△糖尿病前期：IFGIGT糖調(diào)節(jié)受損15.5%潛在患者1.48億！中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科代謝病中心楊文英2013年《美國醫(yī)學協(xié)會雜志》刊登調(diào)查：2010年針對9.87萬名中國成年人進行的一項全國范圍的糖尿病調(diào)查顯示，中國糖尿病患者發(fā)病率為11.6%中國糖尿病患者高達1.14億！糖尿病現(xiàn)狀常規(guī)治療糖尿病的藥物常規(guī)

降糖藥胰島素動物胰島素重組人胰島素口服降糖藥促泌劑磺酰脲類格列奈類增敏劑雙胍類噻唑烷二酮類糖苷酶抑制劑新型治療糖尿病的藥物新型

降糖藥注射胰島素類似物GLP-1口服DPP-IV胰島素類似物

超短效，超長效人胰島素的分子結(jié)構(gòu)A、B鏈組成，共含51個氨基酸可溶性人胰島素的自我聚合WhittinghamJLetal.Biochemistry1998;37:115162條B鏈20－29位氨基酸間相互作用形成雙體單體->雙體->六聚體皮下組織Mol/l擴散毛細血管膜10–310–410–510–8AdaptedfromBrangeJetal.DiabetesCare1990;13:923六聚體雙體單體胰島素皮下注射后的解聚1.門冬胰島素門冬胰島素的分子結(jié)構(gòu)Asp將28位脯氨酸替換為門冬氨酸，得到門冬胰島素BrangeJ,etal.DiabetesCare.1990;13:923-954.皮下組織峰時=40-50min峰時=80-120min人胰島素門冬胰島素

毛細血管膜門冬胰島素的解聚和吸收

起效時間

（min）達峰時間

（min）持續(xù)時間

（hr）門冬胰島素10-2040-603-5人胰島素3090-1507-8門冬胰島素的作用時間更佳的餐后血糖控制，起效快，持續(xù)時間短安全性高，適用人群廣，妊娠糖尿病及2歲以上兒童均可可適用于胰島素泵門冬胰島素的特點2.甘精胰島素甘精胰島素分子結(jié)構(gòu)A21位的天門冬氨酸被甘氨酸所取代B鏈的C端加了兩個精氨酸等電點由5.4升高至7.0左右甘氨酸取代精氨酸精氨酸增加兩個甘精胰島素緩慢酸性注射液（pH4.0）澄清溶液

皮下組織（pH7.4）形成

甘精胰島素微細沉淀

微細沉淀中游離的

甘精胰島素六聚體緩慢釋放

六聚體離解成為雙體雙體離解為單體單體進入血液作用時間大大延長甘精胰島素的作用時間每小時均值皮下注射后的時間（小時）= 觀察期終點葡萄糖利用率(mg/kg/min)AdaptedfromLantus30012345602010甘精胰島素(n=20)NPH胰島素(n=20)平穩(wěn)、無峰值，作用維持24小時4-6hr峰值2-3hr達到穩(wěn)定14－16hr24hr作用24小時、平穩(wěn)無峰重復性好能模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌有效控制空腹血糖,更少的低血糖甘精胰島素的特點3.地特胰島素地特胰島素分子結(jié)構(gòu)去除人胰島素B30位的蘇氨酸在B29賴氨酸上連接14碳烷酸?14碳烷酸稀釋毛細血管內(nèi)皮下組織

2聚體10–5M6聚體10–3M單體10–8M血漿白蛋白結(jié)合地特胰島素

的作用機制毛細血管內(nèi)膜中性澄清液PH=7.46聚體的穩(wěn)定性雙6聚體的形成白蛋白的結(jié)合體重方便性安全性療效胰島素作用變異性低，更少的低血糖事件，應用人群最廣的基礎(chǔ)胰島素有效降低空腹血糖降低HbA1c更少的體重增加地特胰島素2型糖尿病患者一天一次注射地特胰島素的特點4.德谷胰島素德谷胰島素分子結(jié)構(gòu)去除人胰島素B30位的蘇氨酸在B鏈末端通過一個L-γ-谷氨酸連接子，連接上一個16碳脂肪二酸?16碳脂肪二酸德谷胰島素的作用機制控制血糖作用平坦，穩(wěn)定作用時間長達42小時一天注射一次，注射時間靈活個體內(nèi)變異性比甘精胰島素降低4倍德谷胰島素的特點GLP-1類似物

腸促胰素效應GLP-1與腸促胰素效應早在上世紀60年代，麥金太爾（(McIntyre）和埃爾里克（Elrick）等人就發(fā)現(xiàn)，口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用明顯高于靜脈注射，這種額外的效應被稱為“腸促胰素效應”。正常人在進餐后,腸促胰素開始分泌,進而促進胰島素分泌,以減少餐后血糖的波動。但對于2型糖尿病患者,其“腸促胰素效應”受損,主要表現(xiàn)為進餐后GLP-1濃度升高幅度較正常人有所減小,但其促進胰島素分泌以及降血糖的作用并無明顯受損,因此GLP-1及其類似物可以作為2型糖尿病治療的一個重要靶點。GLP-1對不同靶組織有著多重積極作用1.利拉魯肽利拉魯肽結(jié)構(gòu)圖血液中的單體或與白蛋白結(jié)合避免了被腎臟快速清除肽鏈脂肪酸藥物制劑和皮下組織中的七聚體Steensgaardetal.Diabetes2008;57(suppl.1):A164(abstract552-P)其機制為利拉魯肽形成了七聚體的結(jié)構(gòu)利拉魯肽的作用機理控制血糖作用迅速、高效、持久改善β細胞功能降低體重降低收縮壓，改善心血管危險因素利拉魯肽的特點2.杜拉魯肽杜拉魯肽結(jié)構(gòu)圖杜拉魯肽結(jié)構(gòu)圖一周注射一次平均生物半衰期長達90小時，作用平穩(wěn)持久降低血糖效果與利拉魯肽相當杜拉魯肽的特點新型的口服降糖藥

DPP-4抑制劑選自Drucker和Nauck,2006;Idris和Donnelly,2007;Barnett,2006食物攝入胃胃腸道腸α細胞：胰腺凈效應：

降低血糖

β細胞:DPP4抑制劑增加胰島素釋放增加和延長GLP-1和GIP對β細胞的作用：增加和延長GLP-1對α細胞的作用:減少胰高血糖素分泌腸促胰素DPP-4抑制劑的作用機理目前臨床開發(fā)的DPP4劑型西格列汀片西格列汀+二甲雙胍片西格列汀+二甲雙胍緩釋片維格列汀片維格列汀+二甲雙胍片DPP-4抑制劑的治療優(yōu)勢是葡萄糖依賴性地促進胰島素的合成和分泌，降低胰高糖素的過度分泌，有效提升人體自身降血糖能力，幫助患者實現(xiàn)‘強效降糖、減少低血糖、保護胰島細胞’的控糖目標；而二甲雙胍主要是提高胰島素的敏感性，減少肝臟內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生。國內(nèi)藥企的研發(fā)情況2013年國內(nèi)糖尿病生物藥銷售情況2014年糖尿病生物藥物產(chǎn)品銷售情況名稱全球銷售額

（億美元）增長幅度人胰島素32.23-0.90%甘精胰島素84.3311.08%門冬胰島素43.51-8.19%地特胰島素22.6510.11%賴脯胰島素27.856.67%德谷胰島素1.05360%利拉魯肽21.393.23%艾塞那肽10.550.00%利西拉來0.36211%2011年《醫(yī)藥經(jīng)濟報》“聯(lián)邦制藥發(fā)力胰島素市場”聯(lián)邦制藥簡介中國制藥工業(yè)百強名列24名目前國內(nèi)最大的胰島素生產(chǎn)企業(yè)2002年聯(lián)邦制藥進入生物制藥領(lǐng)域，并逐步建成了200多人的研發(fā)團隊；研發(fā)8年，連續(xù)投入了近10億元人民幣拓展中國胰島素市場；2010年底獲得了4個重組人胰島素藥品生產(chǎn)批文。在珠海建立了目前國內(nèi)最大的胰島素生產(chǎn)基地，制劑年產(chǎn)量能滿足全國糖尿病患者需求！2014年銷量超過2億元人民幣2013年銷量超過1億元人民幣2012年銷量超過5000萬元人民幣目前已有超過45萬名糖尿病患者選擇聯(lián)邦制藥生產(chǎn)的重組人胰島素“優(yōu)思靈”系列產(chǎn)品！聯(lián)邦制藥的重組人胰島素產(chǎn)品聯(lián)邦制藥研發(fā)項目分子篩選工藝開發(fā)臨床申報臨床試驗生產(chǎn)申報預計上市*甘精胰島素

2015*門冬胰島素

2017*地特胰島素

2019利拉魯肽

2021德谷胰島素

2021GLP-Fc融合蛋白

2022重組人胰島素40R