DPP-4抑制劑與糖苷酶抑制劑有效性對比分析

----來自中國的證據

審批號：263.510,022有效期至2015年11月10日僅供醫藥專業人士參考，詳細處方備索

當前1頁，總共34頁。需綜合考慮患者狀況確定患者血糖控制目標患者的態度和期望的治療結果低血糖和其他不良事件的潛在風險糖尿病病程預期壽命重要的合并癥確診的血管并發癥資源及支持系統較嚴格較寬松積極性高，依從性高，自我管理能力強積極性差，依從性差，自我管理能力差低高新診斷長無無充分病程長短嚴重嚴重受限少/輕少/輕既往2型糖尿病患者的研究顯示，不是所有的患者都會從嚴格的血糖控制中獲益，所以制定個體化的血糖控制目標非常重要InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.當前2頁，總共34頁。強效降糖必須平衡降糖風險降糖作用低血糖

風險體重增加心血管

風險對細胞數量及功能影響當前3頁，總共34頁。多種病理生理缺陷導致血糖升高高血糖腸促進胰素分泌減少神經傳導異常肝糖產生增加胰島素分泌減少葡萄糖攝取減少脂解作用增加腎臟葡萄糖重吸收增加RalphDeFronzo,2008ADABantingLecture胰高糖素生成增加β當前4頁，總共34頁。糖尿病治療藥物不斷發展進步Availablefrom72thADAwebsite:/webcasts.aspx動物胰島素磺脲類雙胍類人胰島素噻唑烷二酮類α-糖苷酶抑制劑人胰島素類似物格列奈類GLP-1受體激動劑DDP-4抑制劑當前5頁，總共34頁。Modifiedandadaptedfrom:RodbardHW,JellingerPS,etal.StatementbyanAmericanAssociationofClinicalEndocrinologists/AmericanCollegeofEndocrinologyConsensusPanelonType2DiabetesMellitus:AnAlgorithmforGlycemicControl.EndocrinePractice2009Sept/Oct;15(6):540–559.二甲雙胍

DPP-4抑制劑GLP-1激動劑格列奈類磺脲類AGITZD收益降低餐后血糖(PPG)+++++或+++++++++降低空腹血糖(FPG)+++++++_++風險低血糖中性中性中性輕度中度中性中性胃腸道癥狀中度中性中度中性中性中度中性腎功能不全患者應用風險嚴重劑量減少中度中性中度中性輕度肝功能不全禁忌或乳酸酸中毒沉積嚴重中性中性中度中度中性中度心功能衰竭/水腫使用警惕慢性心衰中性中性中性中性中性輕度/中度3,4級慢性心衰禁忌體重增加有益中性有益輕度輕度中性中度骨折中性中性中性中性中性中性中度藥物間相互作用中性中性中性中度中度中性中性藥物收益與風險DPP-4抑制劑降糖收益更好，風險更低當前6頁，總共34頁。考來維侖α糖苷酶抑制劑胰島素±其他藥物=

較少的不良事件

或可能獲益單藥治療*就診時A1c<7.5%就診時A1c≥7.5%就診時A1c>9.0%無癥狀有癥狀疾病的進展*

所列藥物順序為用藥推薦等級次序*

*

基于臨床3期試驗的數據

圖例

二甲雙胍

GLP-1受體激動劑

DPP4-抑制劑

α糖苷酶抑制劑

SGLT-2

**

TZD

SU/GLN若治療3個月后A1c>6.5%，加用第二種藥物（兩藥聯合治療）

兩藥聯合治療*

GLP-1

受體激動劑

若3個月未能達標，則胰島素強化治療

三藥聯合治療*生活方式干預(包括醫療干預減輕體重)DPP4-抑制劑TZD**

SGLT-2基礎胰島素二甲雙胍或其他一線藥物SU/GLN快速釋放型溴隱亭若3個月后仍未能達標，則三藥聯合治療二甲雙胍或其他一線藥物考來維侖α糖苷酶抑制

GLP-1

受體激動劑

TZD**

SGLT-2基礎胰島素快速釋放型溴隱亭二線藥物DPP4-抑制劑SU/GLN兩藥聯合治療三藥聯合治療

或加藥或胰島素強化治療=謹慎使用2013AACE血糖控制路徑：DPP4抑制劑成為繼二甲雙胍之后，單藥和聯合治療2型糖尿病的首要選擇EndocrPract.2013;19:327-36當前7頁，總共34頁。有關DPP-4抑制劑的相關研究眾多Pubmed文獻檢索結果*在pubmed中檢索，檢索詞為((Dipeptidylpeptidase4[Title/Abstract])ORSitagliptin[Title/Abstract])ORLinagliptin[Title/Abstract])ORSaxagliptin[Title/Abstract])ORVildagliptin[Title/Abstract])ORAlogliptin[Title/Abstract]當前8頁，總共34頁。雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---ClisoldS.Drugs1988;35:214-243α-糖苷酶抑制劑的作用機理當前9頁，總共34頁。胰腺DPP-4抑制劑針對病因治療——基于GLP-1作用通道

通過對α、β細胞雙重作用機制，葡萄糖依賴性降糖胃腸道進食β細胞α細胞凈效應：血糖胰島素釋放增加和延長GLP-1和GIP對β細胞的作用：增加和延長GLP-1對α細胞的作用:胰高血糖素分泌DPP-4抑制劑GIPGLP-1GLP-1DPP-4酶滅活腸促胰素GLP-1和GIPDPP-4抑制劑抑制DPP-4酶從而延長腸促胰素活性DPP-4酶DruckerDJ,NauckMA.Lancet.2006;368:1696-705.Idris,DonnellyR,DiabetesObesMetab.2007;9:153-65.BarnettA.IntJClinPract.2006;60:1454-70.當前10頁，總共34頁。中國人群數據：沙格列汀單藥顯著降低HbA1c達0.84%一項多中心、隨機、平行組、雙盲、安慰劑對照的臨床3期研究，納入568例中國新診斷成人T2DM患者，最終入組551例，平均基線HbA1c7.0%~10.0%，隨機接受沙格列汀(5mgqd，n=277)或安慰劑(n=274)治療，隨訪24周HbA1c自基線的變化(%)P＜0.0001沙格列汀安慰劑基線HbA1c(%)8.18.2PanCY,etal.DiabetesMetabResRev.2012Mar;28(3)268-75.當前11頁，總共34頁。HOMA-2β較基線的變化值(%)不同基線降糖治療組，沙格列汀添加治療2年對β細胞功能的影響P<0.05P<0.01P<0.05P<0.0001SAVOR-TIMI53研究：

沙格列汀顯著減少β細胞功能的惡化Impactoftreatmentwithsaxagliptinonglycemicstabilityandβ-cellfunctionintheSAVOR-TIMI-53study.ADA.2014NS當前12頁，總共34頁。低血糖風險：DPP-4抑制劑VSα-糖苷酶抑制劑PhungOJetal.JAMA.2010;303:1410-1418.低血糖風險均較小——遏制“低血糖”低血糖風險相對風險(95%CI)當前13頁，總共34頁。體重變化：DPP-4抑制劑VSα-糖苷酶抑制劑PhungOJetal.JAMA.2010;303:1410-1418.體重均不增加——掃平“攔路虎”體重變化(Kg)加權平均值的差異(95%CI)當前14頁，總共34頁。中國證據之一：與α-糖苷酶抑制劑相比，

DPP-4抑制劑降低亞洲T2DM患者HbA1c療效更優一項薈萃分析，共納入58項關于對比AGI與安慰劑或其他口服降糖藥的隨機對照研究，其中19項為亞洲人群的RCT(AGI組，n=607例；安慰劑組，n=594)和39項高加索人的RCT(AGI組，n=2212例；安慰劑組，n=2089)，旨在比較亞洲T2DM患者和高加索人T2DM患者使用AGI與安慰劑或其他口服降糖藥對HbA1c、空腹胰島素、空腹血糖和體重的影響AGI：α-葡萄糖苷酶抑制劑CaiX,etal.PLoSOne.2013Nov13;8(11)：e79421當前15頁，總共34頁。SaxagliptinIsMoreEffectivein-CellFunctionandGlycemicControlThanAcarboseinAgedType2DiabetesControlledInadequatelywithMetforminAlone.MAN-MANWANG,PAN-WEIMU,LONG-YIZENG,etal.Diabetes,2014;63(Suppl.1):2416中國證據之二當前16頁，總共34頁。研究目的：比較兩藥對β細胞功能和血糖控制的不同影響納入標準：二甲雙胍單藥治療控制不佳的T2DMFBG＞9.0mmol/L且HbA1c>8.5%年齡60-70歲干預方案：隨機加用沙格列汀5mgQD或阿卡波糖50mgTID治療12個月觀察指標：β細胞功能(HOMA-β)血糖控制(FBG和HbA1c)血糖波動(SDBD,LAGE和7點血糖圖)2014年ADA公布摘要：一項中國前瞻性、隨機、對照

研究-沙格列汀VS阿卡波糖血糖水平的標準差(SDBG):血糖水平的標準差代表所有血糖測定值偏離平均血糖的程度,反映血糖的離散特征,可作為估測血糖穩定性的簡易參數。最大血糖波動幅度(LAGE):日內最大和最小血糖值之差,反映糖尿病患者日內單一的最大血糖波動MAN-MANWANG,PAN-WEIMU,LONG-YIZENG,etal.Diabetes,2014;63(Suppl.1):2416當前17頁，總共34頁。FPG(mmol/L)P>0.05P=0.01相比阿卡波糖，

沙格列汀更有效改善老年T2DM患者的血糖控制納入56例二甲雙胍單藥治療控制不佳的T2DM患者，年齡60-70歲，FBG＞9.0，HbAc>8.5%。隨機加用沙格列汀或阿卡波糖治療12個月HbA1c(%)P>0.05P=0.01沙格列汀+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍穆攀偉等，2014ADA2416-P.當前18頁，總共34頁。與阿卡波糖相比，在二甲雙胍基礎上聯合

沙格列汀更有效改善老年T2DM患者的β細胞功能納入56例二甲雙胍單藥治療控制不佳的T2DM患者，年齡60-70歲，FBG＞9.0mmol/L，HbAc>8.5%。隨機加用沙格列汀或阿卡波糖治療12個月P>0.05P=0.02Lg-HOMA-β沙格列汀+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍穆攀偉等，2014ADA2416-P當前19頁，總共34頁。沙格列汀與阿卡波糖

改善老年T2DM患者的血糖波動相似56例單純接受二甲雙胍治療的老年T2DM患者，年齡60-70歲，HbA1c＞8.5%，FBG＞9.0mmol/L，隨機接受沙格列汀或阿卡波糖治療，隨訪6個月，旨在對比沙格列汀與阿卡波糖對整體血糖控制和血糖波動的影響血糖水平的標準差(SDBG)(mmol/L)最大血糖波動幅度(LAGE)(mmol/L)沙格列汀阿卡波糖沙格列汀阿卡波糖P＞0.05P＞0.05治療初始3個月6個月治療初始3個月6個月時間時間2013ADAPresentationAbstract2626-P當前20頁，總共34頁。小結相比阿卡波糖，沙格列汀更有效改善老年T2DM患者的血糖控制相比阿卡波糖，沙格列汀更有效改善老年T2DM患者的β細胞功能沙格列汀有效降低降低血糖波動幅度，效力與阿卡波糖相當當前21頁，總共34頁。中國證據之三：沙格列汀聯合二甲雙胍對新診斷2型糖尿病患者的療效與安全性當前22頁，總共34頁。相比阿卡波糖，

沙格列汀組患者2hPPG、HbA1c下降更顯著一項單中心、隨機、雙盲、對照研究，納入中國新診斷T2DM患者180例(均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達標)，基線HbA1c為7.81%~7.83%，隨機接受沙格列汀(5mgqd，n=90)或阿卡波糖(50mg

tid，n=90)治療，隨訪12周HbA1c自基線的變化(%)基線HbA1c(%)7.837.81P＜0.052hPPG自基線的變化(mmol/L)P＜0.05基線(mmol/L)11.411.4呂春鳳,余珮,周賽君,等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：759-762當前23頁，總共34頁。一項單中心、隨機、雙盲、對照研究，納入中國新診斷T2DM患者180例(均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達標)，基線HbA1c為7.81%~7.83%，隨機接受沙格列汀(5mgqd，n=90)或阿卡波糖(50mg

tid，n=90)治療，隨訪12周相比阿卡波糖，

沙格列汀組患者的HbA1c達標率高達83.33%HbA1c達標率(%)P＜0.05呂春鳳,余珮,周賽君,等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：759-762當前24頁，總共34頁。HOMA-IR自基線的變化P＜0.05基線值3.023.01與阿卡波糖相比，

沙格列汀更顯著改善胰島素抵抗一項單中心、隨機、雙盲、對照研究，納入中國新診斷T2DM患者180例(均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達標)，基線HbA1c為7.81%~7.83%，隨機接受沙格列汀(5mgqd，n=90)或阿卡波糖(50mg

tid，n=90)治療，隨訪12周呂春鳳,余珮,周賽君,等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：759-762當前25頁，總共34頁。一項單中心、隨機、雙盲、對照研究，納入中國新診斷T2DM患者180例(均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達標)，基線HbA1c為7.81%~7.83%，隨機接受沙格列汀(5mgqd，n=90)或阿卡波糖(50mg

tid，n=90)治療，隨訪12周空腹胰島素水平自基線的變化(U/L)P＜0.05基線值8.178.15與阿卡波糖相比，

沙格列汀顯著增加空腹胰島素水平呂春鳳,余珮,周賽君,等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：759-762當前26頁，總共34頁。沙格列汀、阿卡波糖治療前后相關指標的變化情況一項單中心、隨機、雙盲、對照研究，納入中國新診斷T2DM患者180例(均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達標)，基線HbA1c為7.81%~7.83%，隨機接受沙格列汀(5mgqd，n=90)或阿卡波糖(50mg

tid，n=90)治療，隨訪12周沙格列汀阿卡波糖P值肝功能天冬氨酸轉氨酶無變化無變化>0.05丙氨酸轉氨酶無變化無變化腎功能肌酐無變化無變化>0.05尿素氮無變化無變化血脂總膽固醇無變化無變化>0.05高密度脂蛋白膽固醇無變化無變化低密度脂蛋白膽固醇無變化無變化甘油三酯無變化無變化體重下降2kg下降2kg>0.05身體質量指數(BMI)下降1kg/m2下降1kg/m2>0.05低血糖事件1例1例—胃腸道不良反應012例—呂春鳳,余珮,周賽君,等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：759-762當前27頁，總共34頁。與阿卡波糖相比，

沙格列汀治療無胃腸道不良反應發生一項單中心、隨機、雙盲、對照研究，納入中國新診斷T2DM患者180例(均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達標)，基線HbA1c為7.81%~7.83%，隨機接受沙格列汀(5mgqd，n=90)或阿卡波糖(50mg

tid，n=90)治療，隨訪12周呂春鳳,余珮,周賽君,等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：759-762胃腸道不良反應(例)當前28頁，總共34頁。沙格列汀漏用、錯用藥患者比例低，

依從性優于阿卡波糖一項單中心、隨機、雙盲、對照研究，納入中國新診斷T2DM患者180例(均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達標)，基線HbA1c為7.81%~7.83%，隨機接受沙格列汀(5mgqd，n=90)或阿卡波糖(50mg

tid，n=90)治療，隨訪12周漏用藥率(%)P＜0.05錯用藥率(%)P＜0.05呂春鳳,余珮,周賽君,等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：759-762當前29頁，總共34頁。選擇藥物需考慮多方面的因素作用機制，降糖療效藥物安全性指南推薦患者依從性當前30頁，總共34頁。沙格列汀是T2DM患者降糖治療的優選直擊病因：沙格列汀雙重機制，更有效保護β細胞功能強效降糖：療效確切，顯著改善胰島β細胞功能和血糖波動安全性良好：不增加低血糖風險，心血管安全性好(不增加心肌梗死、非致死性缺血性卒中或心血管死亡風險)，胃腸道不良反應少依從性好：一天一次，服用簡便，依從性好直擊病因，強效降糖安全性良好沙格列汀依從性好當前31頁，總共34頁。指南概覽：DPP-4抑制劑地位不斷提高：已被AACE、IDF老年指南、2013老