循證醫學與糖尿病治療

贛南醫學院第一附屬醫院內分泌科

呂維名2023/3/141

作為醫生每天要面對臨床癥狀體征各異的病人，針對其具體情況應用不同診斷方法、提出適合其病情的治療方案、采取相應的護理措施、對其預后進行分析判斷。甚至對所需費用也要作必要考慮。所有上述問題，可稱之為臨床決策。問題的關鍵是在做出上述決策時，其依據是什么？醫生是惟一擁有決策權的人嗎？2023/3/142

一位年輕的住院醫師在門診接待了一位56歲的男性2型糖尿病病人，中等肥胖，11年前診斷為“糖尿病”，到目前為止尚無糖尿病并發癥。血糖控制好。近3年血壓輕度升高，平均為158/94mmHg。醫生想用藥物降低其血壓，但患者很想知道像他這樣有糖尿病伴高血壓的病人用降壓藥是否利大于害？服藥對他有多少好處？這位醫生應如何回答這一問題呢？2023/3/143

按照現在通行的作法，一名年輕的臨床醫生，面對如此的情況，首先考慮自己以往是否遇到過類似的病例，利用所學的病理生理知識進行推理分析，如感到把握不大，則可向更有經驗的上級醫師請教。她的上級醫師告訴她…應將這一情況向病人作出明確交待?？梢酝普?，病人得到的答案是模糊不清，在今后相當時間內會感到焦灼不安，無所適從。2023/3/144

傳統醫學以個人經驗為主，醫生根據自己的實踐經驗、教科書和醫學期刊的研究報告為依據來處理病人，這就可能導致臨床上實際無效而理論上推測有效的治療方法的廣泛應用。而另一方面，有些實踐中真正有效的療法不為大家了解而未被采用。那么，循證醫學如何處理這位病人呢？2023/3/145

隨著醫學模式的轉變，單純依靠臨床醫生或同道既往對同種疾病治療的成功經驗為依據，或者單純依靠病理生理學機制進行醫療決策是不夠的。循證醫學（EBM）是國外近年來迅速興起的一門學科，它的出現使臨床醫學的研究和實踐發生了巨大的轉變。從此，醫師的行醫模式將逐漸由以經驗和推論為基礎的經驗醫學向循證醫學（EBM）過渡，這是臨床醫學發展的必然趨勢，也是21世紀臨床醫學的一場深刻變革。2023/3/146循證醫學概念

循證醫學（EBM）指遵循科學證據的醫學。EBM創始人之一DavidSackett于2000年，再次定義EBM為“慎重、準確和明智地應用當前所能獲得的最好的研究證據，同時結合醫生個人專業技能和多年臨床經驗，考慮病人的價值和愿望，將三者完美地結合制定出病人的治療措施”。

EBM強調的是在證據、醫生技能和病人價值三者結合的基礎上，使用當前最好的證據。2023/3/147

EBM與傳統醫學有較大區別。

傳統醫學以個人經驗為主，醫生根據自己的實踐經驗、教科書和醫學期刊的研究報告為依據來處理病人，這就可能導致臨床上實際無效而理論上推測有效的治療方法的廣泛應用。而另一方面，有些實踐真正有效的療法不為大家了解而未被采用。

循證醫學的實踐既重視個人經驗又強調采用現有的、最好的研究證據，兩者缺一不可。2023/3/148循證醫學的證據

證據是循證醫學的核心問題。臨床研究者和應用者應盡可能提供和使用當前最可靠的、高質量的臨床研究證據是循證醫學的關鍵。循證醫學中的證據主要指以病人為中心的人體研究證據，包括病因、診斷、預防、治療、康復和預后等方面的研究。

2023/3/149循證醫學的證據

治療研究依據按質量及可靠程度可分為五級（可靠性依次降低）。

一級：所有大樣本隨機對照試驗（RCT）的系統評價。

二級：單個的樣本量足夠的RCT。

三級：沒有對照組但未用隨機方法分分組的研究。四級：無對照的系列病例觀察。

五級：專家意見。在治療方面，國際公認RCT和RCT的系統評價結果是證明某種療法的有效性和安全性最可靠的依據（金標準）。在沒有這些金標準的情況下可依次使用其它級別的證據作為參考依據，但應明確其可靠性依次降低，當以后出現了更高級別的證據時就應盡快使用。2023/3/1410糖尿病治療的證據

糖尿病并發癥與血糖長升高之間的相關性在本世紀初期業已提出，然而，只是在近30年才有了將糖尿病并發癥的發生與高血糖直接聯系起來的動物實驗研究、人體觀察研究和臨床試驗。2023/3/1411糖尿病治療的證據

對于1型糖尿病，值得注意的是斯德哥爾摩糖尿病干預研究（SDIS）和糖尿病控制和并發癥試驗（DCCT）的結果。這些研究明確地表明：對于1型糖尿病，降低血糖可以推遲和減緩微血管并發癥的發生及發展；可使發生各種并發癥的危險性與高血糖持續時間之間存在明顯的相關性。2023/3/1412糖尿病控制和并發癥試驗（DCCT）

降低血糖的努力是否會影響糖尿病的慢性并發癥？

DCCT設計：對1型糖尿病病人采取前瞻性、隨機性對照研究。所有參與研究對象可分成2組人群：一組人群為一級預防，無糖尿病并發癥；另一組人群為二級預防，合并有輕度糖尿病并發癥。上述研究對象隨機分成強化治療組和普通治療組2組。2023/3/1413DCCT1、強化治療組特點：（1）采用持續皮下胰島素注射（CSII），即胰島素輸注或每天注射胰島素3次以上；（2）自我監測血糖（SMBG）每天4次或以上；（3）控制目標為血糖盡可能接近正常值（餐前血糖70～120mg/dl，餐后血糖＜180mg/dl）、HbA1c<6.05%。2、普通治療組特點：（1）每天注射胰島素1－2次；（2）SMBG每天1－2次或尿糖4次；（3）控制目標為沒有糖尿病癥狀，HbA1c＜13.11%，如HbA1c＞13.11%，將采取措施糾正高血糖。2023/3/1414DCCT入選DCCT標準：一級預防人群入選標準：（1）年齡為13－39歲；（2）糖尿病病程為1－5年；（3）無視網膜病變；（4）尿白蛋白排泄率（AER）＜40mg/24h。二級預防人群入選標準：（1）年齡13－39歲；（2）糖尿病病程1－5年；（3）有輕到中度的背景性視網膜病變；（4）早期糖尿病腎病表現，AER＜200mg/24h。2023/3/1415DCCT

整個試驗有1441人入選，至實驗結束時，死亡11人，1430人存活，有1422人的研究數據最終參與了統計，8人的數據未獲得，整個實驗進行得很圓滿。2023/3/1416DCCT

DCCT結果：實驗前，2組病人的HbA1c在9%左右，實驗進行后，強化治療組病人的HbA1c水平很快就降到7%左右，隨訪了9年，HbA1c維持在這個水平至實驗結束。普通治療組維持HbA1c水平在9%左右至實驗結束。強化治療組病人的HbA1c平均水平為7.2%、平均血糖155mg/dl。普通治療組的HbA1c平均水平為9.1%，平均血糖231mg/dl。2023/3/1417DCCT

與普通治療組比較，強化治療組結果：（1）糖尿病視網膜病變進展的危險性降低了72%；（2）尿微量蛋白進展的危險性(AER增加在70mg/min或100mg/24h以上)降低了51%；（3）臨床蛋白尿(AER≥206mg/min或300mg/24h)進展的危險性降低了54%；（4）明確的臨床神經病變減少了64%。2023/3/1418DCCT

上述結果表明DCCT中強化治療比普通治療在防治糖尿病并發癥的發生或進展方面非常有效。但在有效的同時也顯示強化治療的不足，主要是出現嚴重的低血糖（嚴重的低血糖定義為發生低血糖時，病人不能自救，需要他人幫助救治）。據統計，出現的嚴重低血糖的發生率，強化治療組是普通治療組的3.28倍。2023/3/1419DCCT

總之，糖尿病強化治療能帶給病人很大的益處，糖尿病人的壽命，生活質量均有明顯的改善和增加。根據推論，強化治療的病人無糖尿病并發癥的生活有15.3年，壽命可增加5.1年。2023/3/1420糖尿病治療的證據

對于2型糖尿病患者，有關降低血糖對2型糖尿病并發癥的影響而進行的隨機對照研究為數有限且意見不一。這些研究中的第一個是60年代進行的美國大學組糖尿病研究項目（UGDP）共納入1000余例2型糖尿病患者，隨機分為5組，每組僅約200例，分別采用甲磺丁脲、苯乙雙胍、固定或按需調節胰島素劑量及飲食控制（對照組）治療。結果甲磺丁脲、苯乙雙胍組的總死亡率和心血管病死率均高于對照組，認為磺脲類有增加2型糖尿病心血管死亡率的危險性，因而對口服降糖藥的價值提出了疑問。雖然UGDP研究中存在的設計和實施等方法學的局限性可能導致結果不可靠已被注意（如各組影響預后的因素不平衡、病人依從性不詳等），但磺脲類可能對心血管有不利作用的看法仍長期影響著臨床醫生對該類藥物的使用。2023/3/1421糖尿病治療的證據

2型糖尿病的第二個試驗，是日本Kumamoto在110例消瘦的日本人中進行的小規模研究，其結果顯示多次胰島素注射控制血糖明顯減少2型糖尿病非肥胖患者微血管病變的危險性，但未顯示對大血管病變的結果。此項研究中發現并發癥危險下降的程度與DCCT的結果相似。2023/3/1422糖尿病治療的證據

第三個試驗性研究是在隨意抽取的153例男性中進行的，目的是對強化治療與常規治療進行比較。結果顯示，雖然兩組的血糖控制在HbA1c的絕對值上相差2%，但僅在29個月的跟蹤隨訪期中試驗并未報告在心血管并發癥上有明顯差別。2023/3/1423糖尿病治療的證據

在這個背景下，我們現在獲得了迄今為止在2型糖尿病中開展的規模最大、時間最長的研究結果—英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）。

UKPDS

1977年～1997年、在英國的23個中心、耗資2300萬英鎊。2023/3/1424英國糖尿病前瞻性研究

（UKPDS）

研究目的（新診斷的2型糖尿?。娀委熓寡墙咏＃‵BG<6.0mmol/L,HbA1c<7.0%）－是否能減少患者病死率和改善其生活質量。嚴格控制血壓（＜150/85mmHg）是否能減少其并發癥的危險性。不同降糖、降壓治療的特殊優缺點。2023/3/1425UKPDS

研究設計

多中心、前瞻性、長時間、大樣本、隨機分組、對照試驗。

降糖措施（單純飲食控制，或另加氯磺丙脲、優降糖、胰島素、二甲雙胍、拜唐蘋）。

降壓措施（ACEI抑制劑、β受體阻滯劑）。

征集5102例，入選4209例（85%）2023/3/1426UKPDS

結果

（1）使HbA1c降低0.9%（強化治療Vs常規治療）。（2）強化治療組糖尿病有關并發癥降低12%，其中微血管并發癥危險性降低25%。（3）不能顯著降低大血管疾病如心梗和中風的發病。（4）最令人鼓舞的發現：二甲雙胍使超重患者與糖尿病相關的并發癥降低。（5）嚴格控制血壓可以使糖尿病相關的并發癥降低24%（144/82mmHgVs154/87mmHg），中風減少44%，微血管并發癥降低37%。2023/3/1427UKPDS

消除錯誤觀念（1）與胰島素治療相比，應用磺脲類藥物不會使由于心室纖顫導致的心梗和猝死發生率增高。（2）外源性胰島素不會導致動脈粥樣硬化。（3）雙胍類降糖藥不會增加乳酸性酸中毒的發生率。2023/3/1428糖尿病治療的證據

DCCT及UKPDS的啟示（1）強化治療對于1型和2型糖尿病同樣有價值。（2）1型和2型治療的原則相同。2023/3/14292023/3/14302023/3/1431循證醫學的臨床實踐過程：

證據的應用

循證醫學臨床應用的具體實踐過程是：（1）針對具體病人提出臨床問題。（2）全面收集有關研究依據。（3）嚴格評價研究依據。（4）將研究結果用于指導具體病人的處理。下面舉例說明循證治療的步驟。2023/3/1432

例：門診一位56歲的男性2型糖尿病病人，中等肥胖，11年前診斷為“糖尿病”，到目前為止尚無糖尿病的并發癥。血糖控制好。近3年血壓輕度升高，平均為158/94mmHg。醫生想用藥物降低其血壓，但患者很想知道像他這樣有糖尿病伴高血壓的病人用降壓藥是否利大于害？服藥對他有多少好處？2023/3/1433（1）提出問題：

對一位56歲2型糖尿病病人未治療的高血壓，強化降壓治療能否降低心腦血管發病率和死亡率？2023/3/1434（2）收集證據：最好是首先檢索系統評價的證據，如果沒有則查詢單個隨機對照試驗。用“糖尿病”和“高血壓”和“隨機對照試驗”組合的檢索策略對循證醫學評述進行檢索，共檢出約80篇有關文章，其中Vijan的對系統評價評論的文章和UKPDS報告最有價值。結果提示對有輕、中度高血壓的2型糖尿病患者用藥〔低劑量利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和β－腎上腺素能受體阻滯劑〕降低血壓可以降低與糖尿病有關的死亡，腦卒中和微血管病變。嚴格控制組（平均血壓144/82mmHg）較之一般控制組（平均血壓155/87mmHg）糖尿病相關終點降低32%（P＝0.019），腦卒中降低44%（P＝0.013），微血管病變降低37%（P＝0.092），視網膜病變進展降低15.6%（P＝0.038），視力惡化降低47%（P＝0.0036）。2023/3/1435（3）評價證據：

用治療研究質量評價標準對檢索出的研究報告進行評價后，認為文章的真實性和可靠性好，結果重要。2023/3/1436（4）應用證據：

這些研究所納入的患者與此例患者情況相似，醫生將這些最新研究結果告訴了病人，病人感到很滿意，同意采用一種ACEI進行降壓治療。2023/3/1437循證醫學在糖尿病治療中的應用（一）糖尿病的強化治療

在DCCT之前，有關糖尿病強化治療的解釋各說不一，莫衷一是，造成各種誤解。不擇手段地通過增加胰島素劑量，來使血糖降低，這不能單純地稱為是糖尿病強化治療。正確的糖尿病強化治療應從3個方面來定義，一是治療的目的：血糖、糖化血紅蛋白接近正常水平。二是采用注射胰島素治療的手段：用胰島素泵或每天多次注射，多次自我血糖監測，調整胰島素劑量。三是有一個完整的治療系統。2023/3/1438在DCCT中，1型糖尿病的強化治療系統為：（1）多種成分和多種手段的胰島素注射；（2）食物攝入量、活動量和胰島素劑量三者之間保持非常好的平衡；（3）每天自我血糖監測4次以上和每1－2周需監測夜間血糖水平；（4）食物攝入量、活動量、胰島素劑量和注射時間的改變要有計劃；（5）血糖的控制目標需個體化；（6）用糖化血紅蛋白不斷對治療效果進行評價和調整治療方案。2023/3/1439適應強化治療的病人：（1）年輕健康，能自我意識到低血糖癥狀的發生，并可以采取自救措施來糾正低血糖；（2）無低血糖可誘發的疾病，如冠心病。

2023/3/1440

（二）超越以葡萄糖為中心的觀念，全面防治心血管危險因素對2型糖尿病防治的傳統觀念，是以控制血糖及減輕高血糖所致癥狀為主要目標。然而糖尿病遠非僅是葡萄糖的問題，葡萄糖是重要的，但遠非糖尿病的全貌；核心問題是對付糖尿病心血管危險性，要提高糖尿病防治人員、患者以及大眾對糖尿病心血管危險的知曉，及早采取預防措施，進行早期干預。

關于糖尿病心血管危險性，還有許多問題未弄清，都是一個謎。為了攻克糖尿病這一復雜疾病，我們必須學會以不同的思路及從更為廣泛的領域來思考。糖尿病這一難題，一定會提到解決。2023/3/14411、血糖控制

長期以來，直至最近對糖尿病的防治皆主要針對降低血糖水平，故稱為“以葡萄糖為中心”的觀念。但近年來國際大規模多中心臨床驗證的經驗，特別是UKPDS經驗表明單純降糖減少糖尿病心血管危險性的益處甚為有限，提示糖尿病心血管的病因及機理十分復雜，除高血糖毒性作用的因素外，還有其他因素起作用。同時UKPDS經驗還顯示，隨著糖尿病的發展，胰腺β細胞功能日趨下降，最后至β細胞衰竭。該試驗中所采取的任何療法均無法阻止這一進程，因此血糖難以達到長期滿意控制。

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強調超越葡萄糖中心，要防止另一種傾向：即輕視葡萄糖毒性作用及血糖控制的重要性。事實上，降糖無疑仍為糖尿病治療的關鍵措施之一。但對降糖較過去有如下新的見解：

2023/3/1443降糖新見解

（1）要求更加嚴格。如無特殊情況，要求血糖降至正常（達標水平即FPG＜6mmol/L,PPG<7.8mmol/L）；糖化血紅蛋白HbA1c<7%,最好達6.5%或以下。（2）選用模擬胰島素分泌第一相的口服降糖藥（DHA），如諾和龍和格列美脲，而胰島素頭相分泌的缺陷與餐后高血糖關系特別密切。（3）單一血糖難以達到長期血糖滿意控制，需多種藥物聯合用藥。推崇雙胍與磺脲或胰島素合用的方案最多。（4）主張2型糖尿病早期應用胰島素，而非待OHA失效才使用胰島素。（5）以防治心血管為目標，強調早期干預，即在糖耐量低減（IGT）階段即應進行。2023/3/14442、糾正脂代謝紊亂過去認為糖尿病的脂代謝異常（高LDL－C、高TG、低HDL－C）繼發于糖代謝紊亂。McGarry及Newgard等學者為首提出脂代謝異常為2型糖尿病及其并發癥的原發性病理生理事件。以他汀類或貝特類強化降脂，使LDL－C、TG降低和HDL－C升高達標。2023/3/14453、嚴格控制血壓

UKPDS結果明確顯示嚴格控制血壓能有效降低糖尿病患者的心血管事件，而這一效果降糖尚未達到，充分表明糖尿病伴高血壓者在降糖的同時降壓的重要性。關于降壓藥的選擇均可選用，但ACEI在同等降壓條件下減少尿的蛋白排出更佳。糖尿病中伴高血壓者的達標為＜130/85mmHg

。2023/3/14464、抗血小板治療―阿司匹林的應用

阿司匹林治療能顯著減少腦卒中的發生率及病死率已經大量試驗證明。本品通過對血小板環氧化酶的乙酰作用而阻斷血栓烷合成，對非糖尿病及糖尿病心血管事件預防均有益處。已被ADA推薦用于初級和次級預防。初級預防用于糖尿病伴冠心病多危因素，但無冠心病者；而次級預防則用于已有大血管病變證據者。服用藥物劑型與劑量為腸溶阿司匹林80～325mg/d。2023/3/14475、肥胖的處理肥胖者伴全身胰島素抵抗，為糖尿病及冠心病的重要危險因素。通過飲食、運動療法或藥物有效減重，能有效減低糖尿病及冠心病的發病率及病死率，有效減重者高血糖亦隨之減輕。2023/3/14486、戒煙

業已證明吸煙不僅為冠心病的典型危險因素，而且亦為糖尿病的危險因素。吸煙可能促進糖尿病及其大血管和微血管并發生發展。且促進糖尿病心血管并發癥提早發生，均為糖尿病早亡的重要原因。2023/3/14497、胰島素抵抗胰島素抵抗為2型糖尿病的基本病理生理現象，為產生包括糖尿病、高血壓、冠心病等代謝綜合征的基礎。2023/3/1450(三）糖尿病治療治必達標1、治不達標，難以成為條件健康人2、治不達標，任憑并發癥發生發展3、治不達標，多臟器功能受損、甚至致殘、致命2023/3/14512型糖尿病控制目標良好一般不良

血漿葡萄糖mmol/L