核酸消化吸收膳食核蛋白蛋白質核酸DNA、RNA 單核苷酸磷酸核苷戊糖堿基核糖脫氧核糖（R）（dR）嘌呤堿嘧啶堿(A、G)(C、U、T)核苷酸代謝醫學宣教專家講座第1頁Bases/Nucleosides/Nucleotides

BaseBase+Sugar=NucleosideBase+Sugar+Phosphate=NucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine5’-triphosphate(dATP)核苷酸代謝醫學宣教專家講座第2頁核苷酸代謝醫學宣教專家講座第3頁N1C2N3C4C5C6N97NC8

甲炔基(一碳單位)甘氨酸CO2Asp甲酰基(一碳單位)谷氨酰胺(酰胺基)甘氨當中站,谷氮、一碳坐兩邊,左上天冬氨，CO2頭上頂核苷酸代謝醫學宣教專家講座第4頁從頭合成路徑特點①參加從頭合成路徑酶均在胞液中②以磷酸戊糖路徑中合成5-磷酸核糖（5-PR）為原料，經11步反應生成次黃嘌呤核苷酸（IMP）。③在合成IMP過程中，由氨基酸，CO2，一碳單位逐步提供元素或基團，在5-磷酸核糖分子上完成嘌呤堿基合成④從IMP出發再合成AMP和GMP。核苷酸代謝醫學宣教專家講座第5頁

IMP合成路徑(11步反應)包含3個階段A:合成激活階段(第1步反應)。B:合成咪唑環階段(2--6步反應)。C:合成IMP階段(7--11步反應)。AMP和GMP合成

核苷酸代謝醫學宣教專家講座第6頁磷酸核糖基焦磷酸（PRPP）核苷酸代謝醫學宣教專家講座第7頁嘌呤核苷酸全程

合成（反應1）5－磷酸核糖焦磷酸5－磷酸核糖胺核苷酸代謝醫學宣教專家講座第8頁嘌呤核苷酸全程

合成（反應2）5－磷酸核糖胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸代謝醫學宣教專家講座第9頁嘌呤核苷酸全程

合成（反應3）甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸核苷酸代謝醫學宣教專家講座第10頁嘌呤核苷酸全程

合成（反應4）甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨咪唑核苷酸核苷酸代謝醫學宣教專家講座第11頁嘌呤核苷酸全程

合成（反應5）甲酰甘氨咪唑核苷酸5－氨基咪唑核苷酸核苷酸代謝醫學宣教專家講座第12頁嘌呤核苷酸全程合成（反應6）5－氨基咪唑核苷酸5－亞氨基咪唑－4－羧酸核苷酸核苷酸代謝醫學宣教專家講座第13頁嘌呤核苷酸全程合成（反應7）5－氨基咪唑－4－羧酸核苷酸5－亞氨基咪唑－4－羧酸核苷酸核苷酸代謝醫學宣教專家講座第14頁嘌呤核苷酸全程

合成（反應8）5－氨基咪唑－4－羧酸核苷酸5－氨基咪唑－4－甲酰胺核苷酸核苷酸代謝醫學宣教專家講座第15頁嘌呤核苷酸全程合成（反應9）5－氨基咪唑－4－甲酰胺核苷酸5－氨基咪唑－4－氨甲酰核苷酸核苷酸代謝醫學宣教專家講座第16頁嘌呤核苷酸全程合成(反應10)5－氨基咪唑－4－氨甲酰核苷酸5－甲酰氨基咪唑－4－氨甲酰核苷酸核苷酸代謝醫學宣教專家講座第17頁嘌呤核苷酸全程合成（反應11）5－甲酰氨基咪唑－4－氨甲酰核苷酸次黃嘌呤核苷酸核苷酸代謝醫學宣教專家講座第18頁IMP合成過程①磷酸核糖酰胺轉移酶②GAR合成酶③轉甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶核苷酸代謝醫學宣教專家講座第19頁目錄核苷酸代謝醫學宣教專家講座第20頁①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶AMP和GMP生成核苷酸代謝醫學宣教專家講座第21頁（３）AMP和GMP生成合成酶裂解酶脫氫酶合成酶核苷酸代謝醫學宣教專家講座第22頁核苷酸代謝醫學宣教專家講座第23頁核苷酸代謝醫學宣教專家講座第24頁(二)嘌呤核苷酸分解代謝嘌呤核苷酸分解代謝包含3個基本過程。(1)核苷酸在核苷酸酶作用下水解為核苷。(2)核苷在核苷磷酸化酶作用下分解為嘌呤堿基和1-磷酸核糖。1-磷酸核糖在磷酸核糖變位酶作用下轉變為5-磷酸核糖。5-磷酸核糖進入磷酸戊糖路徑進行代謝。(3)嘌呤堿基深入代謝。首先能夠參加核苷酸補救合成。另首先可進入分解代謝，最終形成尿酸，隨尿液排出體外核苷酸代謝醫學宣教專家講座第25頁不一樣生物嘌呤核苷酸分解產物不一樣鳥、昆蟲、人類非靈長類哺乳動物硬骨魚魚、兩棲類甲殼類、無脊椎核苷酸代謝醫學宣教專家講座第26頁嘌呤核苷酸分解代謝AMPIGMPGX黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶尿酸核苷酸代謝醫學宣教專家講座第27頁腺嘌呤核苷酸NNH2NNNR-5'-PNOHNNNR-5'-PNNH2NNNRH2OPiNH3H2O脫氨酶次黃嘌呤核苷酸H2OPiNOHNNNRNH3H2O腺嘌呤核苷脫氨酶核苷酸酶核苷酸代謝醫學宣教專家講座第28頁NOHNNNRNOHNNNH核糖1-磷酸Pi核苷磷酸化酶2H++O2._O2+H2O黃嘌呤氧化酶NOHNNNHHONOHNNNHHOO2H++O2._O2+H2O黃嘌呤氧化酶次黃嘌呤核苷次黃嘌呤黃嘌呤尿酸最終產物核苷酸代謝醫學宣教專家講座第29頁NOHNNNR-5'-P次黃嘌呤核苷酸NADP+NH3NADPH+H+還原酶Pi鳥苷核糖1-磷酸NOHNNNR-5'-PH2NNOHNNNHHONOHNNNHH2NNOHNNNRH2N鳥嘌呤核苷酸Pi核苷磷酸化酶NH3尿酸H2O鳥嘌呤酶黃嘌呤鳥嘌呤核苷酸酶H2O核苷酸代謝醫學宣教專家講座第30頁

正常人血漿尿酸含量：0.12-0.36mmol/L

男:0.27mmol/L，女:0.21mmol/L以尿酸及其鈉鹽形式存在,均難溶于水＞0.48mmol/L(8mg%),析出結晶,沉積在關節和軟骨等處痛風癥●進食高嘌呤膳食時●體內核酸大量分解(白血病,惡性腫瘤）●腎臟疾病尿酸排泄障礙血中尿酸↑臨床上用別嘌呤醇治療核苷酸代謝醫學宣教專家講座第31頁嘌呤堿最終代謝產物AMPGMPH（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶核苷酸代謝醫學宣教專家講座第32頁核苷酸代謝醫學宣教專家講座第33頁痛風尿酸鈉晶體核苷酸代謝醫學宣教專家講座第34頁別嘌呤醇經過競爭性抑制黃嘌呤氧化酶而抑制尿酸生成次黃嘌呤和別嘌呤醇核苷酸代謝醫學宣教專家講座第35頁別嘌呤醇治療痛風癥作用機制COHNNNHHNNOHNNNHCH次黃嘌呤別嘌呤醇PRPP別嘌呤醇核苷酸嘌呤核苷酸從頭合成酶黃嘌呤氧化酶嘌呤核苷酸合成↓反饋尿酸生成降低核苷酸代謝醫學宣教專家講座第36頁痛風癥治療機制抑制核苷酸代謝醫學宣教專家講座第37頁鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇核苷酸代謝醫學宣教專家講座第38頁嘧啶核苷酸合成代謝

從頭合成路徑

補救合成路徑核苷酸代謝醫學宣教專家講座第39頁二、嘧啶核苷酸從頭合成天冬氨酸谷氨酰胺CO2合成特點：嘧啶環PRPPUMP先合成嘧啶環，再與PRPP作用生成UMP核苷酸代謝醫學宣教專家講座第40頁嘧啶環合成原料谷氨酰胺CO2天冬氨酸氨基甲酰磷酸核苷酸代謝醫學宣教專家講座第41頁嘧啶核苷酸合成基本過程天冬氨酸谷氨酰胺CO2嘧啶環PRPPUMPCTPdTMP①③②UMP——尿苷酸（一磷酸尿苷）CTP——三磷酸胞苷dTMP——脫氧胸苷酸（一磷酸脫氧胸苷）核苷酸代謝醫學宣教專家講座第42頁1、UMP合成谷氨酰胺+CO2

氨基甲酰磷酸+谷氨酸CPS-Ⅱ2ATP2ADP+Pi（氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ）核苷酸代謝醫學宣教專家講座第43頁核苷酸代謝醫學宣教專家講座第44頁

核苷酸代謝醫學宣教專家講座第45頁(一)嘧啶核苷酸從頭合成1.從頭合成路徑(1)尿嘧啶核苷酸合成----6步反應HCO3_+GlnGlu2ATP2ADP+Pi氨基甲酰磷酸合成酶II①氨基甲酰磷酸NH2O=COP核苷酸代謝醫學宣教專家講座第46頁NH2O=COP氨基甲酰磷酸HOOCCH2CHCOOHH2N+COH2NCCH2CHCOOHNHOHO天冬氨酸氨基甲酰基轉移酶②PiAsp氨基甲酰天冬氨酸OCOHNCCHHCHCOOHNHCOHNCCHCCOOHNHO乳清酸二氫乳清酸NAD+NADH+H+脫氫酶④H2O③二氫乳清酸酶核苷酸代謝醫學宣教專家講座第47頁COHNCCHCCOOHNHO乳清酸COHNCCHCCOOHNOR-5'-PPRPPPPi磷酸核糖轉移酶⑤乳清酸核苷酸(OMP)COHNCCHCHNOR-5'-P尿嘧啶核苷酸(UMP)CO2⑥脫羧酶核苷酸代謝醫學宣教專家講座第48頁核苷酸代謝醫學宣教專家講座第49頁核苷酸代謝醫學宣教專家講座第50頁ATP(2)胞嘧啶核苷酸(CTP)合成COHNCCHCHNOR-5'-P尿苷酸激酶UDPUMP二磷酸尿苷激酶ADPUTPCONCCHCHNNH2R-5'-P-P-PGln,ATPGlu,ADP+PiATPADPCTPCTP合成酶核苷酸代謝醫學宣教專家講座第51頁核苷酸代謝醫學宣教專家講座第52頁CPSⅠ

CPSⅡ

分布

線粒體(肝)

胞液(全部細胞)氮源

NH3

Gln

變構激活劑

AGA

無

變構抑制劑無UMP功效尿素合成

嘧啶合成

氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ和Ⅱ區分核苷酸代謝醫學宣教專家講座第53頁核苷酸補救合成A/G/I+PRPPAMP/GMP/IMP嘧啶堿+PRPP嘧啶核苷酸嘧啶核苷+ATP嘧啶核苷酸+ADP嘌呤磷酸核糖轉移酶嘧啶磷酸核糖轉移酶嘧啶核苷激酶*正常肝組織胸苷激酶活性很低核苷酸代謝醫學宣教專家講座第54頁CTP合成是在三磷酸水平上進行。核苷酸代謝醫學宣教專家講座第55頁dTMP或TMP生成是在一磷酸水平上進行。核苷酸代謝醫學宣教專家講座第56頁dTMP合成dUDPdUMPdTMPN5，N10-甲烯基FH4FH2

UDP

UMP還原核苷酸代謝醫學宣教專家講座第57頁核苷酸代謝醫學宣教專家講座第58頁COHNCCHCHNOdR-5'-PdCMPdUDPPiNH3dUMPCOHNCC-CH3CHNOdR-5'-PdTMP合成酶FH2N5,N10-甲烯FH4FH4FH2還原酶NADPH+H+NADP+dTMPATP激酶dTDP激酶ADPdTTPATPADPdTMP脫氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP或TMP)合成核苷酸代謝醫學宣教專家講座第59頁

二、嘧啶核苷酸分解代謝核苷酸代謝醫學宣教專家講座第60頁嘧啶核苷酸磷酸酶嘧啶核苷核苷酶嘧啶CONCCHCHNNH2HCOHNCCHCHNOHNH3COHNCCH2CH2NOHNADPH+H+NADP+H2OCOH2NCCH2CH2NOHHOH2OCO2+NH3H2N-CH2-CH2-COOHβ-丙氨酸胞嘧啶尿嘧啶核苷酸代謝醫學宣教專家講座第61頁COHNCC-CH3CHNOHNADPH+H+NADP+COHNCCH-CH3CH2NOHCOH2NCCH-CH3CH2NOHHOH2OCO2+NH3β-氨基異丁酸H2N-CH2-CH-COOHCH3β-脲基異丁酸H2O胸腺嘧啶二氫胸腺嘧啶核苷酸代謝醫學宣教專家講座第62頁核苷酸代謝醫學宣教專家講座第63頁核苷酸代謝醫學宣教專家講座第64頁核苷酸代謝醫學宣教專家講座第65頁嘧啶氧化路徑分解核苷酸代謝醫學宣教專家講座第66頁一、嘌呤核苷酸抗代謝物1.嘌呤類似物

6-巰基嘌呤(6MP)、6-巰基鳥嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤等

其中6MP結構類似于次黃嘌呤2.氨基酸類似物

氮雜絲氨酸（Azas）、6-重氮-5-氧正亮氨酸等

其中Azas結構類似于谷氨酰胺核苷酸代謝醫學宣教專家講座第67頁嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等核苷酸代謝醫學宣教專家講座第68頁次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)6-巰基嘌呤結構核苷酸代謝醫學宣教專家講座第69頁6-MP（-）（-）（-）

PRPPPRPPAzasGln（-）（從頭合成路徑）（補救合成路徑）R-5-PPRPP

IMPAMP

AXMPGMPG*6-MP和Azas抑制作用核苷酸代謝醫學宣教專家講座第70頁嘧啶核苷酸分解代謝核苷酸代謝醫學宣教專家講座第71頁尿嘧啶←胞嘧啶胸腺嘧啶β-脲基丙酸β-脲基異丁酸β-丙氨酸β-氨基異丁酸NH3核苷酸代謝醫學宣教專家講座第72頁甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX目錄核苷酸代謝醫學宣教專家講座第73頁嘧啶核苷酸抗代謝物1.嘧啶類似物

5-氟尿嘧啶（5-FU）2.葉酸類似物

氨基喋呤、氨甲喋呤核苷酸代謝醫學宣教專家講座第74頁dUMPdTMP

dTMP合成酶N5,N10-CH2-FH4FH2

5-FU5-FdUMP

FH2還原酶氨基喋呤(-)(-)5-FU和氨基喋呤抑制作用核苷酸代謝醫學宣教專家講座第75