動(dòng)脈粥樣硬化與炎癥第1頁(yè)/共30頁(yè)易損斑塊脂質(zhì)核心大纖維帽薄巨噬細(xì)胞豐富MMPs增加平滑肌細(xì)胞少管腔狹窄輕第2頁(yè)/共30頁(yè)AS病因高血脂高血壓糖尿病代謝綜合征HDL缺乏肥胖吸煙遺傳感染……第3頁(yè)/共30頁(yè)感染與AS與AS相關(guān)的病原體:肺炎衣原體、EB病毒、單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒及空腸彎曲菌等巨細(xì)胞病毒感染可加重載脂蛋白E(ApoE)缺陷小鼠的AS形成在AS患者，肺炎衣原體、EB病毒及單純皰疹病毒抗體滴度升高與AS進(jìn)展相關(guān)（IMT增加）感染誘發(fā)AS可能是通過分子模擬，微生物抗原與HSP或oxLDL具有相同的抗原表位第4頁(yè)/共30頁(yè)第5頁(yè)/共30頁(yè)第6頁(yè)/共30頁(yè)第7頁(yè)/共30頁(yè)巨噬細(xì)胞釋放TNF-α、IL-1等使斑塊部位的內(nèi)皮由抗凝狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榇倌隣顟B(tài)tPA降低TF、MMPs、內(nèi)皮素-1、血小板激活因子、纖溶酶原激活劑抑制劑-1、ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素、P-選擇素、IL-8及MCP-1增加巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的MMP使膠元蛋白纖維帽破壞，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定及破裂斑塊部位腔內(nèi)血栓形成機(jī)制第8頁(yè)/共30頁(yè)巨噬細(xì)胞第9頁(yè)/共30頁(yè)T細(xì)胞第10頁(yè)/共30頁(yè)相關(guān)炎性分子IL-12在ApoE缺陷小鼠可減輕AS形成IL-18在ApoE缺陷小鼠可增強(qiáng)AS形成TNF-α在AS斑塊中上調(diào)，阻斷TNF-α活性可減輕ApoE的AS形成血清中高水平hs-CRP、血清淀粉樣蛋白A與ICA狹窄患者的AS進(jìn)展密切相關(guān)CRP能誘導(dǎo)粘附分子、TF及MCP-1表達(dá)，促進(jìn)補(bǔ)體激活血小板上CD40配體（CD154）及單核細(xì)胞上CD40表達(dá)增加可上調(diào)許多炎性因子及促凝血因子第11頁(yè)/共30頁(yè)第12頁(yè)/共30頁(yè)炎性反應(yīng)：有害人及小鼠AS斑塊中有大量CD4＋T細(xì)胞浸潤(rùn)，這些T細(xì)胞對(duì)oxLDL及HSP具有自身反應(yīng)性在ApoE缺陷并嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（SCID）小鼠，主動(dòng)脈內(nèi)脂質(zhì)沉積顯著減輕巨噬細(xì)胞缺陷導(dǎo)致ApoE缺陷小鼠AS形成減輕ApoE缺陷小鼠應(yīng)用IFN-γ加速AS形成第13頁(yè)/共30頁(yè)炎性反應(yīng)：有害在ApoE缺陷合并SCID小鼠，輸入ApoE缺陷小鼠的CD4＋T細(xì)胞后，AS病變形成增加過繼轉(zhuǎn)移的T細(xì)胞浸潤(rùn)到AS斑塊內(nèi)，并導(dǎo)致血循環(huán)中IFN-γ水平升高第14頁(yè)/共30頁(yè)炎性反應(yīng)：有益采用oxLDL免疫高膽固醇血癥兔并LDL受體缺陷小鼠，使AS形成減輕在LDL受體缺陷小鼠接種肺炎球菌疫苗減輕AS病變形成在ApoE缺陷小鼠，脾切除后導(dǎo)致B細(xì)胞降低，AS明顯加重，將脾細(xì)胞過繼輸入可顯著降低病變發(fā)展HSP65經(jīng)鼻免疫也可誘導(dǎo)AS保護(hù)免疫耐受：重復(fù)低劑量給予LDL或HSP可以誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，抑制針對(duì)所給抗原的特異性體液或細(xì)胞免疫反應(yīng)第15頁(yè)/共30頁(yè)第16頁(yè)/共30頁(yè)炎癥反應(yīng)的MRI評(píng)價(jià)采用極小超順磁性鐵氧化物顆粒（USPIO）強(qiáng)化MRI可以在體顯示斑塊炎癥原理：外周應(yīng)用鐵顆粒后被血循環(huán)中的單核細(xì)胞吞噬，使部分巨噬細(xì)胞標(biāo)記。標(biāo)記的巨噬細(xì)胞到達(dá)斑塊局部炎性部位時(shí)，也將細(xì)胞內(nèi)的鐵顆粒帶到炎性部位。標(biāo)記的巨噬細(xì)胞在炎癥部位聚集導(dǎo)致T2*加權(quán)MRI信號(hào)丟失。該方法已經(jīng)用于頸動(dòng)脈粥樣硬化患者斑塊炎性反應(yīng)的評(píng)價(jià)第17頁(yè)/共30頁(yè)A：注射前右頸總動(dòng)脈T2*像B：注射USPIO后36小時(shí)T2*像第18頁(yè)/共30頁(yè)(A)卒中后5天未強(qiáng)化T1像；(B)輸入U(xiǎn)SPIO后24小時(shí)T1像；(C)輸入U(xiǎn)SPIO后48小時(shí)T1像(D)未強(qiáng)化T2*加權(quán)像；(E)輸入U(xiǎn)SPIO后24小時(shí)T2*加權(quán)像；(F)輸入U(xiǎn)SPIO后48小時(shí)T2*加權(quán)像第19頁(yè)/共30頁(yè)AS的抗炎治療展望炎性反應(yīng)在AS發(fā)生及進(jìn)展中發(fā)揮作用他汀類及阿司匹林等具有抗炎作用應(yīng)重新評(píng)價(jià)目前使用的與AS相關(guān)的藥物開發(fā)新的具有抗炎作用的藥物第20頁(yè)/共30頁(yè)他汀類3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用下調(diào)MHCII類分子、LFA-1等,使T細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制巨噬細(xì)胞下調(diào)CRP及血清淀粉樣蛋白A水平第21頁(yè)/共30頁(yè)第22頁(yè)/共30頁(yè)抗血小板聚集劑阿司匹林抑制血小板上環(huán)氧化酶-1（COX-1）介導(dǎo)，導(dǎo)致血栓素A2降低通過抑制COX-2發(fā)揮非血小板依賴性作用，COX-2在炎癥部位被誘導(dǎo)，并在AS斑塊中與COX-2合成酶一起表達(dá)雙密達(dá)莫：抑制IL-8、MCP-1、MMP-9合成,減輕斑塊局部炎癥及斑塊破裂氯吡格雷：能抑制炎性反應(yīng)通路上的粘附分子表達(dá)第23頁(yè)/共30頁(yè)腎素－血管緊張素系統(tǒng)抑制ACEI降低MCP-1表達(dá)及斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)合用ACEI及ASP能降低AS斑塊中NF-kB激活及CRP表達(dá)在嚴(yán)重頸動(dòng)脈狹窄的患者，給予ARB（厄貝沙坦）能顯著斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、HLA-DR、COX-2、MMP的水平，增加膠原蛋白的含量第24頁(yè)/共30頁(yè)細(xì)胞因子抑制己酮可可堿是TNF-β拮抗劑，能顯著降低ApoE缺陷小鼠的斑塊形成，使T細(xì)胞向Th2方向分化，增加IL-10產(chǎn)生糖皮質(zhì)類固醇具有抑制T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及細(xì)胞因子的作用，但尚未進(jìn)行臨床試驗(yàn)觀察對(duì)減慢及穩(wěn)定AS形成的作用第25頁(yè)/共30頁(yè)MMP抑制多西環(huán)素（doxycycline）是四環(huán)素家族的一員，非選擇性抑制MMPICA內(nèi)膜切除術(shù)前給予200mg多西環(huán)素治療,斑塊MMP－1降低MMP抑制劑主要作為抗癌藥物，未來將探索在抗AS治療方面的應(yīng)用前景第26頁(yè)/共30頁(yè)大麻素類大麻類衍生物9-四氫大麻酚(THC)可調(diào)節(jié)免疫功能大麻類主要受體CB2在人及小鼠AS斑塊中表達(dá)給ApoE缺陷小鼠口服小劑量THC能抑制AS進(jìn)展，提示CB2受體可能作為AS治療的