實驗流行病學實驗研究設計與實施（一）明確研究目的（二）研究對象的選擇（三）確定實驗現場（四）樣本大小的確定（五）隨機化分組（六）設立對照（七）盲法的應用實驗設計與實施主要內容實驗設計的三要素：受試者、處理因素、實驗效應實驗設計的三原則：隨機、對照、盲法（一）明確研究目的（二）研究對象的選擇對干預措施有效預期發病率較高干預對其無害能將實驗堅持到底依從性(compliance)好所有研究對象對研究知情認可．即了解研究目的，研究過程，可能的收益和危害等。研究對象必須簽訂《患者知情同意書》。選擇合適的研究對象，包括試驗組和對照組。選擇研究對象應制訂嚴格的納入和排除標準，這些標準應以書面形式明確規定，并嚴格執行。確定和選擇研究對象應有入選和排除標準實驗研究對象的選擇符合納入標準的受試者應按順序盡量納入受試者應能獲得健康效益知情同意書納入標準用清單的方式列出疾病的診斷標準（盡可能有定量、客觀的檢測指標）入選前患者相關的病史、病程和治療情況要求其它相關的標準，如年齡、性別等患者簽署知情同意書應作為入選的標準

疾病類型、嚴重程度嚴重心、肝、腎疾病患者妊娠或哺乳病人嚴重的合并癥、并發癥試驗藥物禁忌癥、過敏最近3個月參加過其他臨床試驗不具有法律能力或法律能力受到限制研究者認為不適合參加該試驗的任何其他情況排除標準例1呋喃唑酮治療消化性潰瘍的效果評價診斷及納入標準：胃鏡證實為活動性潰瘍排除標準：

1.胃手術后吻合口潰瘍；

2.伴有嚴重肝病；

3.伴有胃癌；

4.對呋喃唑酮過敏。

例2溴隱亭治療子宮肌瘤的療效觀察1.月經過多,經期延長或不規則出血伴不同程度的貧血2.婦科檢查子宮增大、質硬、表面不規則3.B超檢查子宮實質性包塊4.診斷性刮宮時宮腔內凹凸感

診斷標準1.診斷為子宮肌瘤,體積＜孕2月,定為保守性治療者2.B超檢查瘤體直徑＜6cm，未提示變性者3.能堅持復查、隨訪者(保證資料的完整性)

劃入標準

例2溴隱亭治療子宮肌瘤的療效觀察1.瘤體直徑≥6cm需手術治療者2.月經淋漓不凈,中度以上貧血,需手術治療者3.PRL＞150ng／ml，疑為垂體腺瘤者4.陰道不規則出血,疑為子宮體癌者5.近期內服用過避孕藥或雌、孕激素者排除標準病情惡化病人堅持退出試驗嚴重不良事件發生其他可能影響病人治療結果的疾病服用了該研究禁止的藥物試驗期間同時參加其他臨床研究者病人在試驗期間懷孕主要研究者認為有理由退出退出試驗的標準（三）確定實驗現場人口穩定，流動性小，并有足夠的數量疾病發病率在該地區較高而且穩定評價疫苗免疫學效果時，選擇近期內未發生該疾病流行的地區有較好的醫療衛生條件領導重視，群眾愿意接受，協作條件較好（四）樣本量確定干預措施實施前、后研究人群中研究事件的發生率第I型（α）錯誤出現的概率第II型（β）錯誤出現的概率單側檢驗或雙側檢驗研究對象分組數量樣本量計算：非連續變量樣本量計算：p1：對照組發生率p2：試驗組發生率：（p1+p2）/2Zα:為α水平相應的標準正態差Zβ：為1-β水平相應的標準正態差N：為計算所得一個組的樣本大小樣本量計算：連續變量樣本量計算：σ：為估計的標準差d：為兩組連續變量均值之差Zα、Zβ和N所示意義同上述計數資料的計算公式以上公式適用于N≥30時（五）隨機化分組與隨機分組隱匿隨機化(random)：就是使每個受試者進入各組的機會或概率相等。目的：防止對研究對象的選擇或分組分配時人為主觀因素的干擾。因此，隨機不是隨意，更不是隨便。隨機化應符合下列原則醫生和病人不能事先知道或決定病人將被分配到哪一組接受治療醫生和病人都不能從上一個病人已經進入的組別推測出下一個病人將分配到哪一組根據日期、病房等分組不是真正的隨機化分組方法隨機化應符合下列原則簡單隨機分組（simplerandomization）分層隨機分組（stratifiedrandomization）區組隨機分組（blockrandomization)整群隨機分組（clusterrandomization）簡單隨機分組（simplerandomization）例如：將10名研究對象隨機分配到甲（實驗組）、乙（對照組）兩組，先將研究對象編號，然后從隨機排列表中任選一行數字，取個位數字后，排列如下：研究對象編號12345678910隨機數字6154078392所屬組別甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲優點簡單易行，隨時可用，不需要專門工具。缺點要求在隨機分組前抄錄全部研究對象的名單并編號。因此，研究對象數量大時，工作量大，有時難以做到。但它是理解和實施其他隨機分組方法的基礎。簡單隨機分組--隨機數字表分組例2現有參與臨床試驗的病人18例，試用隨機數字表的方法分成甲、乙兩組。編號123456789101112131415161718隨機數字223147547314174964037273195699854045組別乙甲甲乙甲乙甲甲乙甲乙甲甲乙甲甲乙甲調整組別乙乙首先將18例病人依次編為1，2，……，18號，然后從隨機數字表中任意一個隨機數字開始，向任一方向（左、右、上、下）連續抄下18個（兩位）數字，分別代表18只綿羊。令隨機數字中的單數為甲組，雙數為乙組。隨機分組結果：甲組：23578101213151618

乙組：1469111417甲組比乙組多4只，需要從甲組調整兩只到乙組。仍用隨機的方法進行調整。在前面18個隨機數字后再接著抄下兩個數字：87、31，分別除以11（調整時甲組的病人個數）、10（調整1個病人去甲組后甲組剩余的病例個數），余數為10、1，則把分配于甲組的第10個病人（16號）和余下10只的第1例病人（2號）分到乙組。調整后的甲、乙兩組病例編號為：若余數為0則調整最后一只分層隨機分組（stratifiedrandomization）為最大限度地實現組間均衡，可以把研究的影響因素作為分層變量，將研究對象分層后再隨機分組。例：慢性心房纖顫復律后用抗心律失常藥物維持治療的隨機對照研究≥0.5≥6m<6m<0.5≥6m<6m隨機分組AB隨機分組AB隨機分組AB隨機分組AB≥0.5≥6m<6m<0.5≥6m<6m隨機分組AB隨機分組AB隨機分組AB隨機分組AB研究對象非風濕性風濕性病程心胸比病因優點增加組間均衡性，提高實驗效率。缺點分組前需要有一個完整的研究對象名單。區組隨機分組（blockrandomization)事先規定一定大小的區組，區組內各組病例數相等在隨機分配過程中任一時刻治療組和對照組病人數保持相對平衡，兩組相差人數不會超過每一區組人數的一半的方法

。特點：各組研究對象數量相等表每個區組4個病人的分配方案123456ABABABABBABABAABBABABAAB該方法將研究對象分成例數相等的若干區組，在每個區組中在進行完全隨機化分組，既可以使兩組人數相同或相近，又保證了隨機化。例如：某RCT需將病人分為A、B兩組，若設計含量為4的區組則有6種排列組合（6個區組），共24名病人。隨機排列這6個區組，再按區組的A、B順序給病人分組。具體分組方法和結果如下表：區組序號325416分組序號A

B

A

BB

B

A

AA

B

B

AB

A

B

AA

A

B

BB

A

A

B病例序號12

3

45

6

7

8910

11

1213

14

15

161718

19202122

2324整群隨機分組（clusterrandomization）優點實際工作中易為群眾所接受，抽樣和調查比較方便，節約人力、物力，因而多用于大規模調查。缺點抽樣誤差大，分析工作量大。隨機分組隱匿雖然在實驗研究隨機分組時已經產生了隨機化分組的順序，但是如果研究實施人員事先知道了全部的分組順序，就有可能在病例入組時，選擇性地決定某個研究對象是否入組。為避免這種情況，最好能夠進行隨機化分組隱匿。隨機分組常見的隱匿方法有信封法、中心隨機法等。信封法適用于單中心小樣本的臨床研究，中心隨機法適用于大型多中心研究。（六）設立對照的原則對照（controlling）：就是設立條件相同及診斷一致的一組對象，接受某種與實驗組不一樣的實驗措施。目的：抵消非處理因素的干擾消除自發性變化的影響提供比較與參照的基準，突出處理的凈效應1、為什么設立對照？不能預知的結局霍桑效應（Hawthorneeffect）安慰劑效應（placeboeffect）潛在的未知因素的影響原因1、為什么設立對照？人類生物學因素一般特征人體免疫狀態人體遺傳因素人體的精神心理狀態由于上述因素在個體間存在廣泛的差異性，使結局具有不確定性。⑴不能預知的結局1、為什么設立對照？指人們因為成了研究中特別感興趣和受注意的目標而改變了其行為的一種趨向，與他們接受的干預措施的特異性作用無關。正面效應負面效應⑵霍桑效應1、為什么設立對照？某些研究對象，由于依賴藥物而表現的一種正向心理效應，因此，當以主觀感受的改善情況作為干預措施評價指標時，其效應中可能包括有安慰劑在內。⑶安慰劑效應1、為什么設立對照？受人類的知識局限性影響，還存在一些我們尚未認識的影響干預效應的因素。⑷潛在的未知因素的影響2、如何設立對照安慰劑對照標準對照平行對照交叉設計對照2、如何設立對照安慰劑：不含活性成分的制劑確定受試藥物的“真實”或”絕對”療效與不良反應適用于病情較輕對是否采用藥物治療尚有爭議研究周期較短、在規定的觀察期內病情不致惡化采用安慰劑不會帶來不良后果的病人。病情較重的可采用（試驗藥＋常規治療）與（安慰劑＋常規治療）(1)安慰劑對照2、如何設立對照“陽性對照”與目前臨床上公認的、效果肯定的標準療法作比較旨在考核新藥在療效或安全性方面是否等同或優于已經為臨床所采用的有效藥物(2)標準對照2、如何設立對照在試驗過程中將試驗對象隨機分為A、B兩組，分別給予干預錯施，中間不更換干預措施。（3）平行對照2、如何設立對照將整個試驗分為兩個階段，先將研究對象隨機分為實驗組和對照組，實驗的第一階段實驗組接受治療，對照組接受安慰劑，觀察兩組的療效。此階段結束后，兩組患者應停藥一段時間進行洗脫。之后進行第二階段的試驗，兩組對換。這種設計不僅有時間對照，而且有自身對照，從而降低了兩組的變異，有利于提高實驗效率，減少實驗樣本量。（4）交叉設計對照交叉對照(Crossoverdesign)A藥A藥B藥B藥6W2W6W沖洗期V0V6V8V14例：（七）盲法的原則盲法（blinding)：如果實驗的研究者或受試者都不知道實驗對象分配的所在組，接受的是實驗措施還是對照措施，這種方法稱為盲法。目的：為了有效地避免研究者或受試者的測量性偏倚和主觀性偏見。盲法的實施用盲法對受試者隨機編碼，隨機分組藥物編碼分配、包裝保存盲底文件，準備應急信件分次揭盲：第一次：實驗中止，數據錄入鎖定后，公布分組情況第二次：數據分析完成，總結報告形成后，公布處理內容臨床試驗可以在四個水平上設盲研究者病人負責病人治療的醫師負責結果評定的研究人員盲法類型單盲（singleblind）只有研究者了解分組情況，研究對象不知道自己是試驗組還是對照組。優點：研究者可以更好地觀察了解研究對象，在必須時可以及