第三篇藥物制劑工藝學定義:研究藥物劑型、進行制劑的設計和制備技術的科學。

第十二章緒論重要術語藥物劑型的分類藥物劑型選擇原則藥劑工作的依據中藥制劑技術的地位/作用

綜合性學科聯系中醫與中藥的橋梁中藥現代化的主要載體第一節重要術語藥物:

預防、治療、診斷疾病的物質，包括原料和制劑藥品:原料藥經加工制成的成品，可直接應用劑型:

原料藥經加工制成的、適合于應用的形式制劑：根據標準制成的、具有一定規格、可直接應用的藥品；劑型中的具體品種中藥：傳統醫藥理論天然藥物：現代醫藥理論中成藥：中藥成藥成藥：處方：制劑處方Formulation——廣義，藥品數量、名稱或制備醫師處方Prescription——狹義，開具、審核、調配、核對后的醫療文書非處方藥：OTCDrug——OverTheCounter通用名——按中國國家藥典委員會藥品命名原則制定的藥品名稱，具有通用性，國家藥典或藥品標準采用的通用名成為法律名稱。通用名的特點是它的通用性，即不論何處生產的同種藥品都可以采用。因此，凡上市流通的藥品的標簽、說明書或包裝上必須要用通用名稱。其命名應當符合《藥品通用名稱命名原則》的規定，不可用作商標注冊。商品名——商品名是藥品生產廠商自己確定，經藥品監督管理部門核準的產品名稱，具有專有性質，不得仿用。在一個通用名下，由于生產廠家的不同，可有多個商品名稱。

注冊商標——藥品的商標取得大多是通過商標注冊或申請專利來達到的批準文號——生產新藥或者已有國家標準的藥品的，須經國務院藥品監督管理部門批準，并在批準文件上規定該藥品的專有編號，此編號稱為藥品批準文號。藥品生產企業在取得藥品批準文號后，方可生產該藥品。藥品批準文號格式——國藥準字+1位字母+8位數字，國藥試字＋1位字母＋8位數字。（1））“準準”字字代表表國家家批準準正式式生產產的藥藥品，，“試試”字字代表表國家家批準準試生生產的的藥品品。（2））國藥藥準（（試））字后后的1位漢漢語拼拼音字字母代代表藥藥品類類別，，分別別是H代表表化學學藥品品，S代表表生物物制品品，J代表表進口口分裝裝藥品品，T代表表體外外化學學診斷斷試劑劑，F代表表藥用用輔料料，B代表表保健健藥品品，Z代表表中藥藥。（3））漢語語拼音音字母母后的的8位位阿拉拉伯數數字中中的第第1、、2位位代表表批準準文號號的來來源，，其中中10代表表原衛衛生部部批準準的藥藥品，，19、20代代表國國家食食品藥藥品監監督管管理局局批準準的藥藥品各省、、自治治區、直轄市市的數數字代代碼分分別是是11－北北京市市，12－－天津津市，，13－河河北省省，14－－山西西省，，15－內內蒙古古自治治區，，21－遼遼寧省省，22－－吉林林省，，23－黑黑龍江江省，，31－上上海市市，32－－江蘇蘇省，，33－浙浙江省省，34－－安徽徽省，，35－福福建省省，36－－江西西省，，37－山山東省省，41－－河南南省，，42－湖湖北省省，43－－湖南南省，，44－廣廣東省省，45－－廣西西壯族族自治治區，，46－海海南省省，50－－重慶慶市，，51－四四川省省，52－－貴州州省，，53－云云南省省，54－－西藏藏自治治區，，61－陜陜西省省，62－－甘肅肅省，，63－青青海省省，64－－寧夏夏回族族自治治區，，65－新新疆維維吾爾爾自治治區。。批號——生生產單單位在在藥品品生產產過程程中，，將同一次次投料料、同一一次生生產工工藝所所生產產的藥藥品用用一個個批號號來表表示。。批號號表示示生產日日期和和批次次,可由由批號號推算算出藥藥品的的有效效期和和存放放時間間的長長短，，同時時便于于藥品品的抽抽樣檢檢驗,還代代表該該批藥藥品的的質量量。批生產產記錄錄——記錄一一個批批號的的產品品制造過過程中中使用用原輔輔材料料與所所進行行操作作的文文件，，包括括制造造過程程中控控制的的細節節。。毒性中中藥———毒性劇劇烈、、致人人中毒毒或死死亡麻醉中中藥———依依賴性性、成成癮性性貴細藥藥———用量小小，療療效高高/作作用特特異/價格格較高高標準操操作規規程———企業單單位對對每一一項獨獨立的的生產產作業業所制制訂的的書面標標準程程序。。生產工工藝規規程———原原料、、輔料料、制劑、、包裝裝工藝藝、注注意事事項等等文件件物料平平衡藥物制制劑發發展的的階段段三效高效、、速效效、長長效三小劑量小小、毒毒性小小、副副作用用小三定--定定量量、定定時、、定位位五方便便--服服用、、攜帶帶、生生產、、運輸輸、貯貯藏普通制制劑緩釋\長效效制劑劑控釋制制劑靶向制制劑智能給給藥中藥藥藥劑研研究進進展中藥制制劑新新技術術；超細粉粉碎技技術提取分分離純純化技技術濃縮、、干燥燥技術術制粒技技術包衣技技術固體分分散技技術包合技技術其他新劑型型的研研究；；新輔料料的研研究；；中藥制制劑質質量標標準的的研究究；指紋圖圖譜生物藥藥劑學學和藥藥物動動力學學；中藥制制劑基基礎理理論的的研究究；第二節節藥藥物劑劑型一、劑劑型的的重要要性劑型可可以適適應不不同的的臨床床要求求劑型可可適應應藥物物性質質要求求劑型可可以改改變藥藥物的的生物物利用用度或或改變變作用用性質質藥物制制成不不同劑劑型可可以降降低或或消除除藥物物的毒毒副作作用某些藥藥物劑劑型具具有靶靶向作作用二、藥藥物物劑型型的分分類按物態態液體劑劑型———湯湯劑、、酒劑劑、露露劑、、注射射劑半固體體劑型型———軟膏膏劑、、糊劑劑固體劑劑型———顆顆粒劑劑、片片劑、、栓劑劑、膜膜劑氣體劑劑型———氣氣霧劑劑、吸吸入劑劑例如固固體制制劑制制備時時多需需粉碎碎、混混合；；半固固體制制劑制制備時時多需需熔化化或研研勻；；液體體制劑劑制備備時多多需溶溶解、、攪拌拌。這種分分類方方法在在制備備、貯貯藏和和運輸輸上較較為有有用，，但這這種分分類方方法不不能反反映給給藥途途徑對對劑型型的要要求。。按制備備方法法采用同同樣方方法制制備的的劑型型列為為一類類。浸出制制劑———用用浸出出方法法制備備（湯湯劑、、合劑劑、酊酊劑、、酒劑劑、流流浸膏膏劑與與浸膏膏劑等等）滅菌制制劑———采采用滅滅菌方方法或或無菌菌操作作法制制備（（注射射劑、、滴眼眼劑））此分類類方法法因帶帶有歸歸納不不全等等局限限性，，故較較少應應用。。按分散散系統統按劑型型的分分散特特性將將劑型型分為為真溶液液類———芳芳香水水劑、、溶液液劑、、甘油油劑等等膠體溶溶液類類———膠漿漿劑、、涂膜膜劑等等乳濁液液類劑劑型———乳乳劑等等混懸液液類劑劑型———合合劑、、洗劑劑、混混懸劑劑等氣體分分散———氣氣霧劑劑固體分分散———散散劑、、丸劑劑、片片劑等等該分類類方法法便于于應用用物理理化學學的原原理說說明各各類劑劑型的的特點點，但但不能反反映給給藥途途徑與與用藥藥方法法對劑劑型的的要求求。按給藥藥途徑徑與方方法胃腸給給藥———合合劑、、糖漿漿劑、、顆粒粒劑、、丸劑劑、片片劑等等直腸給給藥———灌灌腸劑劑、栓栓劑等等非胃腸腸給藥藥注射———靜靜脈、、肌內內、皮皮下、、皮內內及穴穴位注注射劑劑皮膚———洗洗劑、、搽劑劑、軟軟膏劑劑、糊糊劑、、涂膜膜劑、、透皮皮貼膏膏等黏膜———滴滴眼劑劑、滴滴鼻劑劑、口口腔膜膜劑、、舌下下片劑劑、含含漱劑劑等呼吸道道———氣霧霧劑、、吸入入劑等等這種分分類方方法與與臨床床用藥藥聯系系較好好，能能反映映給藥藥途徑徑與方方法對對劑型型制備備的工工藝要要求，，但同一劑劑型往往往有有多種種給藥藥途徑徑，可能多多次出出現于于不同同分類類的給給藥劑劑型中中。上上述分分類方方法各各有特特點與與不足足，實實際工工作中中常采采用綜綜合分分類法法。三、、藥藥物物劑劑型型選選擇擇原原則則劑型型是是藥藥物物使使用用的的必備備形形式式。。藥物物療療效效主主要要決決定定于于藥藥物物本本身身，，但但在在一一定定條條件件下下，，劑型型對對藥藥物物療療效效的的發發揮揮也也起起到到關關鍵鍵作作用用，，同一一藥藥物物，，由由于于劑劑型型不不同同，，即即使使其其含含量量相相同同，，給給藥藥途途徑徑不不變變，，療療效效和和不不良良反反應應仍仍會會有有差差異異。。藥物物劑劑型型的的選選擇擇，，在在制制劑劑的的開開發發研研究究、、工工業業生生產產以以及及臨臨床床應應用用中中均均有有重要要意意義義，，在在創創制制、、改改進進劑劑型型時時，，一一般般應應依依據據下下述述原原則則綜綜合合考考慮慮。。藥物物制制劑劑設設計計的的目目的的：：1.根根據據臨床床用用藥藥需需要要2.藥藥物物理理化化性性質質確定定合合適適的的給給藥藥途途徑徑和和藥藥物物劑劑型型。。藥物物制制劑劑設設計計的的內內容容：：①處處方方前前工工作作：：理理化化性性質質、、藥藥理理學學、、藥藥動動學學。。②確確定定最最佳佳給給藥藥途途徑徑選選擇擇合合適適劑劑型型。。③選選擇擇輔輔料料、、處處方方和和工藝藝優優選選、質量量指指標標。。（一一））臨臨床床用用藥藥目目的的及及給藥藥途途徑徑和和劑劑型型的的確確定定1.口服服給給藥藥：：經經口口攝攝入入全全身身作作用用。。最最常常用用。。適于于慢慢性性病病長長期期用用藥藥。。（片片、、散散、、丸丸、、膠膠囊囊、、液液體體））設設計計要要求求：：①胃胃腸腸道道吸吸收收好好（（崩崩解解、、溶溶出出））②對對胃胃腸腸道道無無刺刺激激③首首過過作作用用小小④口感好好便于吞吞咽⑤適于特特殊用藥藥人群（（吞咽困困難小體體積）制劑的劑劑型與藥藥物吸收收速度靜脈注射射>吸入入給藥>舌下給給藥>肌肌內注射射>皮下下注射>直腸或或口服給給藥>皮皮膚給藥藥2.注射給藥藥：皮下、肌肌肉、血血管內、、脊髓腔腔等。起效快多多起全身身作用。。用于急急救或需需快速起起效。設計要求求：①根據需要要和藥物物性質制制成溶液液劑、混混懸劑、、乳劑、、無菌粉粉末、凍凍干制劑劑、緩釋釋。②無菌、無無熱原、、無刺激激3.皮膚或粘粘膜給藥藥：局部或全全身作用用。設計要求求：①與皮膚膚有親和和性、鋪鋪展性、、粘著性性，無刺刺激性不不影響正正常功能能。②用于粘粘膜腔道道要容量量小、劑劑量小、、刺激性性小（二）藥藥物理化化性質及及給藥途途徑和劑劑型確定定1.溶解解度：易易溶于水水，適于于各種給給藥途徑徑，可制制成各種種固體或或液體劑劑型。難難溶于水水溶出是是吸收的的限速過過程。不不適于制制成溶液液劑，更更不適于于制成注注射劑。。如必須須制要增增溶。2.穩定定性：遇遇水不穩穩定要制制成固體體劑型。。光線不不穩定避避光、包包衣。遇遇熱不穩穩定，低低溫、冷冷凍。3.安全全性：胃胃腸道刺刺激性大大或首過過作用大大不宜制成成口服制制劑，可可制成栓栓劑。治療指數數低，要要制成緩緩控釋制制劑，減減少峰谷谷現象，，維持穩穩定血濃濃，減少少副作用用。4.有效效性：與與給藥途途徑、劑劑型、劑劑量有關關。硝酸甘油油舌下（（最快））、透皮皮（長效效）、普普通片吸吸收慢，，首過作作用強，，不宜急急救。5.可控控性：制制劑質量量的可預預知性和和重現性性。6.順應應性：指指病人及及醫護人人員的接接受程度度。第三節藥藥物制制劑處方方前工作作一、處方方前工作作主要內內容原料藥的理化性質、生物學性質、相容性、相關輔料性質的研究劑型和給藥途徑的確定臨床治療需要、順應性文獻調研、實驗處方前工作二、藥物物理化性性質溶解度（（Solubility）和pKa分配系數數（PartitionCoefficient）多晶型（（polymorphism）吸濕性（（hygroscopicity）粉體學性性質穩定性研研究藥物的配配伍研究究藥物的生生物藥劑劑學特征征三、給藥藥途徑和和劑型的的選擇藥物的理理化性質質和生物物學性質質臨床治療療的需要要臨床用藥藥的順應應性四、處方方組成考考察（一）原原料藥（二）輔輔料1.理理化性質質2.生生物學特特征3.相相容性研研究：藥藥物-輔輔料、藥藥物-藥藥物1.輔輔料選擇擇的一般般原則2.相相容性研研究：輔輔料-輔輔料，輔輔料-藥藥物3.理理化性質質研究4.合合理用量量范圍滿足制劑劑成型、、有效、、穩定、、方便所要求的最最低用量量無不良影影響五、處方方設計列出幾個個基本合合理處方方（預實實驗）→初步確定定六、處方方篩選和和優化1.篩選選優化的的指標制劑的基基本性能能（不同同制劑考考察項目目不同））制劑的穩穩定性臨床藥動動學、藥藥效學研研究2.優化的方方法優化參數數（限制制和非限限制性））正交設計計（多因因素、多多水平））均勻設計計（次數數少、數數據少））單純形優優化法（（多因素素優化法法）……………七、處方方的確定定八、質量量研究和和穩定性性研究九、藥品品注冊依照法定定程序，，對擬上上市銷售售的藥品品的安全全性、有有效性、、質量可可控性等等進行系系統評價價，并作作出是否否同意進進行藥物物臨床研研究、生生產藥品品或者進進口藥品品而決定定的審批批過程，，包括對對變更藥藥品批準準證明文文件的申申請及其其附件中中聲明內內容的審審批。第四節藥藥品品注冊第三節藥藥劑工工作的依依據藥品標準準國家標準準：藥典Pharmacopoeia國家藥品品監督管管理局標標準衛生部標標準新藥轉正正標準藥品管理理法規中國藥典典Ch.P1930中華華藥典1985TLC正正式應用用1990TLC始始設對照照藥材HPLC,GC,TLCS用于含量量測定19952000首首次收入入生物技技術產品品：重組組人胰島島素各類制劑劑微生物物限度新增有機機氯類農農殘測定定法第一個注注射用中中藥粉針針：雙黃黃連凍干干粉針世界上的的其他藥藥典PharmacopoeiaoftheUnitedStates,U.S.PBritishPharmacopoeia,B.P.PharmacopoeiaofJapan,J.P.PharmacopoeiaInternationals,Ph.Int.EuropeanPharmacopoeia,E.P.藥品管理理法規中華人民民共和國國藥品管管理法規規1985.7.12002.9.15實實施條條例新藥審批批辦法2002.12.1藥藥品注注冊管理理辦法GMP：藥品生產產質量管管理規范范GLP：藥品非臨臨床試驗驗質量管管理規范范GCP：藥品臨床床試驗質質量管理理規范GSP：藥品經營營質量管管理規范范GAP：中藥材生生產質量量管理規規范我國的GMP1982參照照，試行行本1985修訂訂1988衛生生部頒布布1992修訂訂1993年2月月16日日正式實實施1995開展展GMP認證ChinaCertificationCommitteeforDrugs,CCCD成成立1998SDA，，認證管管理中心心GMP思思想與內內容藥品質量量形成是是設計和和生產出出來的，，不是檢檢驗出來來的預防為主主質量保證證體系GMP的三大要素素人員素質要要素：指對全體體人員（包包括各級人人員、工人人和廠長））的管理；；物質要素：指對全部部物質（包包括生產用用原輔料、、包裝材料料、機器、、廠房、器器械）的管管理；管理要素：指對全過過程（從原原輔料的購購買到生產產再到售后后服務）的的管理。湯劑酒劑酊劑流浸膏劑與與浸膏劑煎膏劑丸劑、散劑中藥傳統制制劑湯劑的制備備方法制備方法12345煎器的選擇擇：砂鍋、陶器器、搪瓷、、不銹鋼藥材的加水水量：藥材量的5～10倍倍飲片浸泡時時間和煎煮煮時間、煎煎煮次數藥材的加工工：切制成飲片片或粗顆粒粒藥物的加入入順序與特特別處理二、酒劑劑酒劑(medicinalliquor)：指藥材用用蒸餾酒浸浸取的澄清清的液體制制劑，又名名藥酒。藥藥酒多供內內服，為矯矯味著色可可加適量糖糖或蜂蜜。。制備方法：：（1）冷浸法（2）熱浸法（3）滲漉法（4）回流提取取法注意事項：：①澄清度②蒸餾酒濃濃度酊劑與酒劑劑的比較①酊劑的濃度有一定的規規定，而而酒劑多按驗方或或秘方制成成，沒有一一定的濃度規定；②酊劑：浸出、稀釋法、溶解法制備，而酒劑一般采用浸浸出方法；；③酊劑以不同濃度度的乙醇為溶劑，而酒劑則以蒸餾酒酒為溶劑。。內服酒劑中中有時添加加糖或蜂蜜蜜作矯味劑，而酊劑則則不加矯味味劑。四、流浸膏膏劑與浸膏膏劑流浸膏劑(fluidextracts)：系指藥材用用適宜的溶劑劑浸出有效效成分，蒸蒸去部分溶溶劑，調整整濃度至規規定標準而而制成的液液體制劑，，如甘草流浸膏膏。浸膏劑(extracts)：系指藥材用用適宜的溶溶劑浸出有有效成分，，蒸去全部部溶劑，調調整濃度至至規定標準準所制成的的膏狀或粉粉狀的固體體制劑，如刺五加浸浸膏。流浸膏劑、、浸膏劑流浸膏劑：：蒸去部分溶溶劑液體制劑1ml：1g原藥物溶劑為乙醇醇作其它制劑劑的原料浸膏劑：蒸去全部溶溶劑固體制劑（（膏狀、粉粉末狀）1g：2-5g原藥物作其它制劑劑的原料流浸膏劑、、浸膏劑流浸膏劑：：滲漉法：滲漉、濃縮縮、調整含含量三個步驟浸膏劑：煎煮法浸出、精制制、濃縮、、干燥、調調整濃度五個步驟。稠浸膏劑、、干浸膏劑劑穿心蓮浸膏膏甘草浸膏五、煎膏劑劑煎膏劑(electuary)：系指中藥材材用水煎煮煮，去渣濃濃縮后，加加糖或煉蜜蜜制成的稠稠厚半流體體狀制劑，，亦稱膏滋滋。特點：濃度高、體體積小、保保存性好，，便于服用；；藥性滋潤潤，適用于于慢性病的治療。制備方法：：煎煮法舉例：益母草膏、、二冬膏、、秋梨膏酊劑的制備備方法：①溶解法按處方稱取取藥物，加加入規定濃濃度的乙醇醇溶解至需需要量，即即得。適用用于制備化化學藥物及及少數的中中藥酊劑。。②稀釋法以藥物的流流浸膏或浸浸膏為原料料，加入規規定濃度的的乙